周崢宇，趙幸娟

臭氧（ozone，O3）是三個氧原子組成的氣體。臨床治療中使用的O3，即醫(yī)用O3，是O3/氧氣的混合氣體。眾多科學(xué)研究證明O3治療的作用是劑量依賴性的，高劑量會誘導(dǎo)嚴(yán)重的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷，而低劑量的O3會誘導(dǎo)適度的氧化應(yīng)激，從而激活抗氧化途徑[1]。因其調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、改善組織氧供、抗炎鎮(zhèn)痛等作用，O3成為一種有用的醫(yī)療工具，可用于各種慢性缺氧、炎癥和氧化還原失衡的疾病，近年來已逐漸應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本文就醫(yī)用O3在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 O3治療的作用機(jī)制

O3治療的主要方式有局部和全身治療。全身O3治療有兩種治療方式：O3自血回輸治療和O3直腸灌注。O3并不遵循藥理學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)原則，它相當(dāng)于前體藥物，與分子反應(yīng)后引起級聯(lián)反應(yīng)，通過誘導(dǎo)次級信使，增強(qiáng)隨后的適應(yīng)性反應(yīng)。Mehraban 等[2]的實驗也證明O3自血回輸?shù)寞熜Э赡芘cO3與幾種生物成分的反應(yīng)有關(guān)。O3能非常迅速地溶解在生物體液中，并與一系列生物分子發(fā)生反應(yīng)，在這個短暫的過程中，主要產(chǎn)生兩種化合物：活性氧（reactive oxygen species，ROS）和脂質(zhì)臭氧化產(chǎn)物（lipid ozonation products，LOPs），它們代表“O3信使”。ROS 在初始階段立即產(chǎn)生，主要是過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）；而同時產(chǎn)生的LOPs，主要是4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE），具有較長的半衰期，可隨血液系統(tǒng)運(yùn)送到全身，從而引發(fā)遲發(fā)效應(yīng)。H2O2和4-HNE 分別代表最相關(guān)的次級信使，在O3的生物活性中發(fā)揮重要作用，見圖1。

圖1 O3的作用機(jī)制

1.1 對血液的調(diào)節(jié)

O3進(jìn)入血液后，主要會產(chǎn)生以下幾種變化[3]：①在受到影響的紅細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的產(chǎn)生會隨著糖酵解速率的增加而短暫增加，從而影響2,3-二磷酸甘油酸，改變氧解離曲線，使得組織中的氧氣釋放增多；②在單核細(xì)胞中，它可誘導(dǎo)活化T 細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）的激活，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-8、腫 瘤 壞 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ），參與免疫應(yīng)答，也可通過調(diào)節(jié)核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）來刺激免疫反應(yīng)；③在血小板中，O3會刺激部分釋放生長因子。

1.2 抗氧化作用

O3的抗氧化作用主要與激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor2，Nrf2）相關(guān)。LOPs可通過激活Nrf2來調(diào)節(jié)抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response elements，ARE）的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，例如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等。HO-1 可通過催化血紅素降解出膽綠素及一氧化碳（carbon monoxide，CO），其中，CO是另一個重要途徑NF-κB的抑制劑，可降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)；膽綠素可轉(zhuǎn)化為膽紅素，是重要的抗氧化劑。O3還可調(diào)節(jié)酪蛋白激酶2（casein kinase 2，CK2）從而磷酸化調(diào)控Nrf2的活性[4]，調(diào)節(jié)抗氧化劑而減少氧化應(yīng)激。同時，研究發(fā)現(xiàn)O3可通過抑制絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶（mitogen-activated protein kinase phosphatase，MAPK）信號通路來抑制氧化應(yīng)激[5]。

1.3 抗炎作用

O3的作用可能與NF-κB和Nrf2信號的平衡相關(guān)，而NF-κB和Nrf2 之間的串?dāng)_作用已有眾多的研究。NF-κB 是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，NF-κB 被激活時產(chǎn)生細(xì)胞因子，促炎細(xì)胞因子TNF-α也是NF-κB的激活劑，O3可以阻斷NF-κB的作用，并降低TNF-α濃度，從而減少炎癥。LOPs亦可通過激活Nrf2協(xié)調(diào)炎性細(xì)胞的募集；HO-1可直接激活抗炎細(xì)胞因子、抑制促炎細(xì)胞因子，平衡炎癥過程。不同的研究表明了O3的抗炎作用，O3可降低促炎性細(xì)胞因子IL-2/6/8、TNF-α等的水平，增加抗炎性細(xì)胞因子IL-4/10/13等的水平[6]。

1.4 抗凋亡作用

多項研究表明，O3給藥可降低半胱氨酸蛋白酶（Caspase）1/3/9、B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）相關(guān)X 蛋白（Bcl-2-associated X，Bax）和p53基因的表達(dá)發(fā)揮抗凋亡作用，也可通過MAPK信號通路來抑制凋亡[5,7]。

一項關(guān)于O3對體外神經(jīng)干細(xì)胞的研究，不僅證實O3對細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用，還發(fā)現(xiàn)了對神經(jīng)細(xì)胞遷移速度的顯著提高[8]。但仍需更多的研究來證明O3給藥對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。

2 O3在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

2.1 缺血性腦卒中

缺血性腦卒中是腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血缺氧性壞死。研究證實，O3增加紅細(xì)胞糖酵解速率，增加O2向組織的輸送，改善血液循環(huán)。此外，O3可改善紅細(xì)胞膜的柔韌性和血液的流變特性，從而降低血液粘度和血小板聚集。O3給藥后可增加前列環(huán)素的釋放，并刺激一氧化氮（Nitric Oxide，NO）的產(chǎn)生。這有利于血管舒張，也是改善缺血性血管病的重要因素。近年來，O3治療因其改善組織氧供、抗炎、降低血脂、改變血液流變性等作用及其容易獲取、經(jīng)濟(jì)有效的特點，已逐漸在臨床中應(yīng)用。Wu 等[9]通過閉塞大鼠大腦中動脈建立急性腦梗死大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，臭氧治療可以改善缺血大鼠的神經(jīng)功能評分，增加SOD水平、降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2/Bax的表達(dá)抑制大鼠缺血性腦細(xì)胞凋亡，改善臨床神經(jīng)功能。該研究為O3治療的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。Zhu等[10]在之后的研究中也得到同樣的結(jié)論。他們除觀察到O3治療后降低了缺血大鼠的神經(jīng)功能評分，減少了缺血大鼠腦缺血誘導(dǎo)的梗死，降低了大鼠海馬中MDA 水平，增加了SOD、CAT和GSH的水平，還發(fā)現(xiàn)臭氧可抑制自噬，及使NF-κB信號通路失活。這些基礎(chǔ)研究表明O3在缺血性腦卒中的應(yīng)用中有抗炎、抗氧化、抗凋亡及改善神經(jīng)功能的作用。在諸多臨床研究中，除觀察到O3治療顯著改善腦梗死患者的神經(jīng)功能外，還發(fā)現(xiàn)患者血中缺氧誘導(dǎo)因子1α（Hypoxia-Inducible Factor 1-α，HIF-1α）的水平明顯下降[11]。李京文等[12]通過納入25 個隨機(jī)對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，O3治療是一種有益的腦梗死治療方式，接受更多治療次數(shù)的患者治療總有效率更高。

2.2 多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種自身免疫疾病，主要的病理生理過程有：炎癥、脫髓鞘、氧化應(yīng)激、軸突損傷和修復(fù)機(jī)制。在已發(fā)表的文章中，筆者注意到MS 患者的氧化應(yīng)激水平增加，在MS活動期患者的血液和腦脊液中，有高水平的脂質(zhì)過氧化和抗氧化劑的減少。因此，O3的抗氧化和抗炎作用，可能使O3治療是MS輔助治療的一種有效方法。既往的研究表明O3治療提高了全身組織的氧合水平。這與Molinari等[13]的臨床研究一致，在他們的研究中觀察到，對照組的氧合增加比MS患者更明顯，MS患者在接受O3自血回輸治療結(jié)束后的1.5 h，才達(dá)到實際的氧濃度增加；他們認(rèn)為這可能是由于O3誘導(dǎo)了代謝增強(qiáng)。他們還觀察到MS患者在接受O3自血治療后細(xì)胞色素c氧化酶水平增加，同時MS病例典型的慢性氧化應(yīng)激水平降低，線粒體活動水平改善。Delgado-Roche等[4]對復(fù)發(fā)緩解型MS患者以直腸吹氣的方式進(jìn)行O3治療，在這些患者中觀察到脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的氧化損傷顯著減少，O3處理后TNF-α和IL-1β的水平較低，IL-10 升高，抗氧化酶SOD、GSH-Px 和CAT 的活性顯著改善。同時，MS 患者單核細(xì)胞中CK2 的表達(dá)和Nrf2 的磷酸化增加。這都表明O3治療可調(diào)節(jié)MS 患者的抗氧化劑/促氧化劑平衡，增強(qiáng)抗氧化機(jī)制，減少脂質(zhì)和蛋白質(zhì)氧化損傷。免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）1、Th17水平升高、促炎細(xì)胞因子水平升高、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）功能障礙和自身反應(yīng)性B 細(xì)胞的存在是與MS 進(jìn)展相關(guān)的重要原因。Izadi 等[14]觀察到接受臭氧治療后的患者Th17 細(xì)胞的頻率、IL-17的表達(dá)水平顯著減少，并且IL-17細(xì)胞因子的分泌水平顯著降低，這表明O3自血治療可降低MS患者外周血中Th17的反應(yīng)。Tahmasebi 等[15]通過對20 例復(fù)發(fā)緩解型MS 患者的研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，治療后患者的Treg 細(xì)胞數(shù)量、IL-10 和轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的表達(dá)水平顯著增加。Salem等[16]通過對溴化乙錠誘導(dǎo)的脫髓鞘大鼠模型的研究，觀察到與模型組相比，O3治療后的大鼠谷胱甘肽水平和對氧磷酶-1 活性增高，MDA、p53、TNF-α、IL-1β和IFN-γ水平下降，并發(fā)現(xiàn)O3和半劑量甲基強(qiáng)的松龍的組合可以實現(xiàn)最佳改善效果。這都表明O3治療可通過降低促炎因子水平，升高抗炎因子水平，提高抗氧化酶活性，充分發(fā)揮抗炎作用，可能是MS 的一種有效方法。

2.3 神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病（neurodegenerative diseases，NDs）是由于神經(jīng)元和（或）其髓鞘的喪失，進(jìn)行性發(fā)展，逐漸出現(xiàn)功能障礙的疾病，包括肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、帕金森病等。這些疾病的一個共同特征是都有線粒體功能受損、炎癥和ATP 消耗，這導(dǎo)致ROS 產(chǎn)生增加，當(dāng)ROS 積累超過抗氧化防御系統(tǒng)，會影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)并使它們更容易形成細(xì)胞內(nèi)聚集體。而這些疾病的另一個共有特征是其本質(zhì)為蛋白質(zhì)病。氧化應(yīng)激在NDs的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中具有重要意義。氧化應(yīng)激是蛋白質(zhì)錯誤折疊的主要驅(qū)動因素之一，錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累引起神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。O3可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激；也可以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，不僅通過激活Nrf2 發(fā)揮自噬清除受損蛋白質(zhì)，還可直接激活A(yù)MPK/mTOR 信號傳導(dǎo)通路來誘導(dǎo)自噬[17]。衰老是一個與神經(jīng)退行性改變相關(guān)的正常過程，ROS 和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）是細(xì)胞衰老的主要因素，衰老過程中體內(nèi)平衡喪失，出現(xiàn)認(rèn)知和運(yùn)動功能下降。El-Sawalhi等[18]對大鼠進(jìn)行長期預(yù)防性O(shè)3給藥，觀察到O3治療緩解了大鼠海馬中與年齡相關(guān)的氧化還原失衡和能量衰竭。這些數(shù)據(jù)為預(yù)防性O(shè)3治療的抗衰老潛力提供了新的證據(jù)，之后的研究也證明O3治療可改善與年齡相關(guān)的變化。El-Mehi 等[19]對不同年齡組的大鼠進(jìn)行連續(xù)8周，每周3次的O3腹腔注射，首次發(fā)現(xiàn)O3治療可調(diào)節(jié)老年大鼠額葉皮質(zhì)的神經(jīng)退行性改變，O3治療的老年大鼠額葉皮質(zhì)內(nèi)谷胱甘肽、SOD和CAT顯著上調(diào)，MDA、Caspase3和乙酰膽堿酯酶活性顯著降低，這證明O3治療可改善老化誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，改善與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性改變，也可能通過降低膽堿酶活性而改善與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙。這與Elkholy等[20]的研究一致。Elkholy 等首次闡明O3治療在減輕大鼠小腦年齡相關(guān)變化中的作用，醫(yī)用O3通過減少氧化應(yīng)激、凋亡、星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和改善神經(jīng)發(fā)生來發(fā)揮保護(hù)作用，從而改善大鼠小腦年齡相關(guān)的變化。

2.3.1 肌萎縮側(cè)索硬化 肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種無法治愈的神經(jīng)退行性疾病，其中進(jìn)行性運(yùn)動神經(jīng)元丟失和相關(guān)炎癥是主要的病理特征。銅（鋅）超氧化物歧化酶-1（superoxide dismutase 1，SOD1）的突變是家族性ALS發(fā)病最常見的致病基因，但近年來的研究也發(fā)現(xiàn)其他新的相關(guān)基因，如TAR DNA 結(jié)合蛋白（TAR DNA binding protein，TDP-43）等。Frakes 等[21]的研究通過分析家族性和散發(fā)性ALS星形膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，強(qiáng)調(diào)NF-κB是炎癥的最高調(diào)節(jié)因子。同樣地，Nrf2 激活可防止SOD1 突變促進(jìn)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡。相關(guān)研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中Nrf2過表達(dá)提高了脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的存活率并延長了它們的存活壽命。在轉(zhuǎn)染人SOD1 G93A基因的NSC-34細(xì)胞中，觀察到Nrf2/ARE 信號受損和細(xì)胞對氧化應(yīng)激反應(yīng)的能力降低，還發(fā)現(xiàn)Nrf2 及HO-1 的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)水平均顯著降低[22]。在TDP-43突變的NSC-34細(xì)胞中也觀察到氧化應(yīng)激增加和HO-1 水平降低，這些影響可被蛋白酶抑制劑MG132逆轉(zhuǎn)，但不能被Nrf2激活劑蘿卜硫素逆轉(zhuǎn)。這可能是因為MG132 對HO-1 的誘導(dǎo)與Nrf2 無關(guān)；然而，突變TDP-43 如何降低HO-1 水平并阻止蘿卜硫素激活Nrf2 信號仍不清楚。Bette[23]等通過選用SOD1 G93A 小鼠建立ALS 模型，在臨床癥狀開始時，給予醫(yī)用O3進(jìn)行連續(xù)5 d的腹腔注射，應(yīng)用O3治療的三叉神經(jīng)運(yùn)動核中與SOD1 相關(guān)的空泡化減少，神經(jīng)變性減慢。O3治療后小膠質(zhì)細(xì)胞增生減少，而星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生基本不受影響。同時，出生后第60 天的小鼠血液、脾臟和腸系膜淋巴結(jié)中的單核細(xì)胞數(shù)量減少。這項動物研究揭示了醫(yī)用O3作為治療劑時具有選擇性的神經(jīng)保護(hù)作用和可能的抗炎能力。

2.3.2 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是發(fā)生于老年和老年前期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其病理學(xué)特征是神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。有關(guān)AD 的發(fā)病機(jī)制，有β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）瀑布假說、氧化應(yīng)激、炎性機(jī)制等多種假說。關(guān)于AD患者腦組織的研究表明，參與神經(jīng)退行性過程的細(xì)胞中NF-κB 活性增加[24]。而由Aβ誘導(dǎo)的NF-κB活性上調(diào)，不僅促進(jìn)促炎因子的表達(dá)，還促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生和參與AD 的進(jìn)展。在具有聯(lián)合淀粉樣蛋白病變和tau 蛋白病變的AD 小鼠模型中敲除Nrf2，觀察到促進(jìn)了炎癥和氧化應(yīng)激。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)Nrf2的APP/PS1小鼠中，可觀察到Aβ沉積和磷酸化tau 蛋白積累減少，并改善了神經(jīng)變性和行為/認(rèn)知缺陷[25]。Branca等[26]觀察到缺乏Nrf2會加劇認(rèn)知障礙，但不會改變斑塊數(shù)量，會增加可溶性Aβ40和Aβ42，因此突出了淀粉樣蛋白負(fù)荷與AD 患者認(rèn)知缺陷的嚴(yán)重程度并不相關(guān)。Lin等[27]選用APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠建立AD模型，連續(xù)24 d給予O3行腹腔注射，結(jié)果表明，長期給予O3治療可不同程度地影響腦組織中Aβ斑塊的數(shù)量，并改善AD 模型小鼠的認(rèn)知能力，降低前額葉皮質(zhì)和海馬中淀粉樣蛋白-β前體蛋白的水平。目前有相關(guān)O3治療在認(rèn)知障礙中應(yīng)用的論述，但亟需更多的基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)一步驗證。

2.3.3 帕金森病 帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是常見于中老年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，其中，氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥學(xué)說得到廣泛認(rèn)可。PD的病理特征之一是路易小體，α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）是路易小體的主要成分。Nrf2 和NF-κB 被認(rèn)為是可能的治療靶點。一項關(guān)于小鼠的實驗證實了化學(xué)誘導(dǎo)Nrf2可改善由α-Syn引起的損傷[28]；在表達(dá)α-Syn的Nrf2缺陷小鼠中，則觀察到會加劇多巴胺能神經(jīng)元的丟失和蛋白質(zhì)的聚集；而突變α-Syn 轉(zhuǎn)基因小鼠模型中Nrf2 的表達(dá)水平增加，可觀察到明顯的神經(jīng)保護(hù)作用[29]。諸多研究表明NF-κB也參與PD，且NF-κB通路參與誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)在PD 的發(fā)生和進(jìn)展中都有影響。在PD 患者的研究中，也觀察到NF-κB在多巴胺能神經(jīng)變性中的重要作用。已發(fā)表的文章研究了O3在PD 大鼠模型中的作用，Re 等[30]觀察到臭氧預(yù)處理顯著減少PD大鼠皮質(zhì)和紋狀體中GSH的降低及多巴胺和去甲腎上腺素的下降，降低了NO、MDA、氧化型谷胱甘肽和蛋白質(zhì)羰基的水平，改善了PD大鼠大腦皮質(zhì)以炎癥、出血和神經(jīng)退行性改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的組織病理學(xué)損傷和以神經(jīng)細(xì)胞核核溶解和血管周圍水腫為主要表現(xiàn)的組織病理學(xué)特征。鄧兵梅等[31]觀察到O3治療增強(qiáng)了PD 大鼠的抗氧化能力，但未觀察到對黑質(zhì)相關(guān)凋亡蛋白的影響。Nrf2 和NF-κB 可能是O3應(yīng)用于PD治療的潛在靶點，仍需進(jìn)一步的研究。

2.4 神經(jīng)痛

神經(jīng)痛可按病因或部位進(jìn)行分類，分類眾多，在神經(jīng)內(nèi)科較常見，炎癥、缺血、壓迫等均可刺激產(chǎn)生疼痛。O3具有良好的組織擴(kuò)散能力，故而在神經(jīng)痛的治療中，O3的局部治療較全身治療更為常見。O3給藥后可通過調(diào)節(jié)NF-κB 而降低促炎因子的表達(dá)以發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。亦有研究[32]通過建立大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷（chronic constriction injury of the sciatic nerve，CCI）模型，發(fā)現(xiàn)O3可減輕CCI 導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛，并表明O3可能是通過抑制谷氨酸受體6（Glutamate receptor 6，GluR6）-NF-κB/p65信號通路而發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。Wu等[33]研究表明O3治療可顯著減少自噬體的形成，抑制神經(jīng)根細(xì)胞的自噬，并顯著降低Caspase 3 的表達(dá)，減輕神經(jīng)根細(xì)胞的凋亡。當(dāng)O3應(yīng)用于椎間盤突出癥時，除上述的抗炎鎮(zhèn)痛、抗凋亡、改善局部循環(huán)外，還可作用于髓核，與髓核內(nèi)的蛋白多糖和膠原蛋白發(fā)生反應(yīng)，從而使椎間盤縮小，降低椎間盤內(nèi)的壓力。

2.4.1 三叉神經(jīng)痛 三叉神經(jīng)痛常為劇烈的疼痛，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。近年來有關(guān)于計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）引導(dǎo)下經(jīng)皮臭氧注射治療三叉神經(jīng)痛的研究，比較治療了原發(fā)性三叉神經(jīng)痛及帶狀皰疹導(dǎo)致的三叉神經(jīng)痛，均得到了明顯的長期改善[34]。對比藥物治療可能對部分患者無效且容易產(chǎn)生副作用，手術(shù)治療可能僅部分緩解疼痛且復(fù)發(fā)率較高，臭氧注射可能是相對安全、損傷小的有效治療方法。

2.4.2 帶狀皰疹后神經(jīng)痛 帶狀皰疹后神經(jīng)痛是一種臨床上常見的疼痛性疾病，目前尚無簡便有效的治療方法。O3逐漸用于治療急性帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經(jīng)痛。O3水、O3油外用于皮損處，O3自血回輸治療帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經(jīng)痛，O3局部皮內(nèi)注射、椎旁注射和/或聯(lián)合神經(jīng)阻滯治療狀皰疹后神經(jīng)痛，有諸多文章對各種不同方式的O3治療帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經(jīng)痛的安全性和有效性進(jìn)行了研究。最近的一項關(guān)于不同干預(yù)措施治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的療效的Meta 分析結(jié)果表明，O3+皮下注射或局部浸潤+神經(jīng)阻滯的聯(lián)合治療是次要有效選擇[35]。

2.4.3 化療誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變 化療誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變是癌癥治療常見的并發(fā)癥之一，對患者的生活質(zhì)量有很大影響。Clavo等[36]對O3治療預(yù)防或治療幾種化療藥物引起的副作用進(jìn)行了總結(jié)，也報道了正在進(jìn)行的一項隨機(jī)對照試驗，評估在奧沙利鉑治療的結(jié)直腸癌患者繼發(fā)的周圍神經(jīng)病變的治療中應(yīng)用O3療法的有效性和成本效益。

2.4.4 痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變 痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，高血糖、缺血、缺氧、周圍神經(jīng)病變及外周氧化應(yīng)激可能在其發(fā)病中有重要作用。一項針對大鼠的研究評估了O3在藥物性糖尿病神經(jīng)病變中的作用，這項研究表明，O3治療可部分預(yù)防藥物引起的神經(jīng)病變，并且這種作用是通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激來介導(dǎo)的[37]。在臨床上也觀察到聯(lián)合O3治療可獲得更好的療效。

2.4.5 椎間盤突出癥 椎間盤突出癥主要是導(dǎo)致脊神經(jīng)根和脊髓等受到刺激或壓迫，而產(chǎn)生頸、肩、腰腿痛等一系列癥狀。使用O3治療椎間盤突出癥（包括頸椎和腰椎）是目前發(fā)表文章數(shù)量最多，研究較清楚的一類疾病。目前常見的治療方式主要是椎間盤內(nèi)注射、椎旁注射和硬膜外注射。一項Meta分析得出結(jié)論：椎間盤內(nèi)注射治療腰椎間盤突出癥的推薦等級為1C，椎旁治療的推薦等級為1B[38]。這是強(qiáng)有力的建議。局部注射O3，主要是注射針頭的創(chuàng)傷，較小的創(chuàng)傷提供了更好的重復(fù)治療的可能，而O3的殺菌特性，理論上也可以降低感染的風(fēng)險，這也使得O3治療具有明顯的優(yōu)勢。通常，頸椎間盤突出的治療比腰椎更為保守，O3治療的有效性和安全性也提供了除手術(shù)外更好的選擇。但是，尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)定O3注射的劑量、濃度與頻率，仍需進(jìn)一步研究。

2.5 感染性疾病

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病可根據(jù)病原微生物及感染部位分為不同的類型，盧展宏等[39]對急性病毒性腦炎患者輔助應(yīng)用O3治療，明顯提高了療效。目前尚無關(guān)于O3治療其他類型中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的報道。O3在慢性乙肝、慢性丙肝、帶狀皰疹等多種感染性疾病中的應(yīng)用已被證實有效，在最近的新冠肺炎中，應(yīng)用O3輔助治療是有益的。研究發(fā)現(xiàn)O3治療后CD8+細(xì)胞數(shù)降低、CD4+細(xì)胞及CD4+/CD8+比值升高，這也提示O3可調(diào)節(jié)免疫[40]。這提示O3治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病有潛在的可能性。

3 小結(jié)與展望

O3治療是一種在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用廣泛的治療方法，目前已應(yīng)用于口腔科、疼痛、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、外周血管、糖尿病、皮膚病、新冠肺炎、癌癥治療等的輔助治療等。O3治療的多功能性是由于O3衍生物能作用于多個靶點，從而誘導(dǎo)調(diào)節(jié)多種改變。臭氧與生物體液接觸后，可快速引起反應(yīng)，誘導(dǎo)適度的氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激目前被認(rèn)為在炎癥性疾病、缺血性疾病、帕金森病、阿爾茨海默病、代謝綜合征等許多其他疾病的發(fā)展中起重要作用，基礎(chǔ)或臨床實驗也逐步證實O3治療的有效性。

醫(yī)用O3容易獲取，O3治療操作簡單、經(jīng)濟(jì)有效、安全性好，值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。醫(yī)用O3在缺血性腦卒中及帶狀皰疹的治療上取得了確切的療效，然而，對于其余的潛在適應(yīng)證，尚無明確的證據(jù)，仍需進(jìn)行更深入的研究。此外，目前的臨床應(yīng)用中，O3治療方案缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，這可能與良好的安全性有關(guān)，不同劑量和治療時間之間的療效也有待進(jìn)一步探究。我們需要更多的基礎(chǔ)及臨床研究來增加對醫(yī)用O3適應(yīng)證的了解，并確定最佳給藥方案，以提高療效。