劉韜，冉文靜，張秀娟，羅倫

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，危重癥患者的搶救成功率越來(lái)越高，但部分重癥患者急性期后出現(xiàn)意識(shí)障礙，對(duì)后續(xù)治療造成困難，給家庭和社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。意識(shí)障礙是指各種因素導(dǎo)致大腦功能被抑制，致使個(gè)體對(duì)外界環(huán)境及自身狀態(tài)的感知能力和反應(yīng)性下降，如昏迷、植物狀態(tài)（vegetative state，VS）、最小意識(shí)狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）等[1]。目前，臨床常用藥物、高壓氧、物理因子療法、神經(jīng)調(diào)控等多種方法改善意識(shí)障礙，但尚無(wú)臨床循證醫(yī)學(xué)指南[2]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)電刺激可縮短昏迷患者的促醒進(jìn)程。目前應(yīng)用于昏迷促醒的神經(jīng)電刺激主要有正中神經(jīng)電刺激（median nerve electrical stimulation，MNES）、脊髓電刺激、經(jīng)顱直流電刺激、迷走神經(jīng)電刺激和深部腦電刺激等[3]。MNES因其操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、有效等特點(diǎn)，獲得多位專(zhuān)家的認(rèn)可[4]。隨著MNES 療效研究的深入，石艷紅等[5]發(fā)現(xiàn)MNES刺激頻率為50 Hz時(shí)，促醒效果明顯優(yōu)于30 Hz和100 Hz。方龍君等[6]分別使用脈寬為50 μs、200 μs和300 μs的MNES對(duì)意識(shí)障礙患者進(jìn)行促醒治療，發(fā)現(xiàn)300 μs脈寬效果更佳。但目前臨床應(yīng)用MNES 的刺激時(shí)間存在較大差異，楊虎銀等[7]對(duì)患者進(jìn)行15 min/次，3次/d的MNES 治療；也有研究者對(duì)患者進(jìn)行每天8 h 的電刺激[8,9]，這種巨大差異給MNES的臨床應(yīng)用造成了困擾。本研究分別對(duì)昏迷患者進(jìn)行每日2 h、4 h和6 h的MNES，以觀察三者的療效是否有差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年11月至2022年6月在成都市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科和重癥醫(yī)學(xué)科住院的昏迷患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病后48 h內(nèi)，生命體征平穩(wěn)；格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分≤8分；獲得患者家屬知情同意，并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；嚴(yán)重器官衰竭；既往有腦外傷、癲癇病史及起搏器植入等相關(guān)禁忌證；孕婦。采用SPSS25.0軟件生成隨機(jī)序列，將所有患者隨機(jī)分為2 h 組、4 h 組和6 h 組3 組，并對(duì)評(píng)估者及統(tǒng)計(jì)分析者采用盲法。本研究已經(jīng)過(guò)我院倫理審查委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法

在進(jìn)行常規(guī)治療，包括降低顱內(nèi)壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療，四肢被動(dòng)活動(dòng)、體位適應(yīng)訓(xùn)練、針刺等康復(fù)治療的基礎(chǔ)上，于患者右側(cè)腕橫紋上2 cm正中神經(jīng)區(qū)域進(jìn)行電刺激。治療參數(shù)設(shè)置為頻率50 Hz、脈寬300 μs，電流強(qiáng)度以觀察到患者肌肉有明顯收縮為準(zhǔn)，一般不超過(guò)20 mA，刺激時(shí)間分別為2 h/d、4 h/d、6 h/d，連續(xù)治療4 周。分別在治療前、治療2周、治療4周時(shí)進(jìn)行療效評(píng)定。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

改良昏迷恢復(fù)量表（the Coma Recovery Scale-Revised，CRS-R）是本試驗(yàn)主要結(jié)局指標(biāo)，是目前國(guó)際公認(rèn)最有效的意識(shí)評(píng)估量表，主要用于評(píng)估昏迷患者的意識(shí)水平，可比較精確地判斷患者的意識(shí)狀態(tài)恢復(fù)情況。該量表靈敏度較高，能區(qū)分昏迷、植物狀態(tài)、最小意識(shí)狀態(tài)。該量表通過(guò)聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)、交流和覺(jué)醒度六個(gè)方面對(duì)患者意識(shí)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，滿(mǎn)分23分[10]。CRS-R總分≥10分被視為意識(shí)恢復(fù)的標(biāo)志，用于診斷或預(yù)測(cè)MCS的出現(xiàn)[11]。

GCS是次要結(jié)局指標(biāo)，是一種廣泛應(yīng)用于臨床的意識(shí)水平評(píng)估工具，包括睜眼反應(yīng)、肢體運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)反應(yīng)三部分，評(píng)分結(jié)果為3～15分[12]。GCS能對(duì)患者結(jié)局進(jìn)行預(yù)測(cè)，量表評(píng)分越高，預(yù)后不良的概率越低，準(zhǔn)確率達(dá)91.3%[11,13]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正態(tài)性、方差齊性。若正態(tài)分布、方差齊，各組間差異比較使用方差分析，組內(nèi)不同時(shí)間差異比較使用重復(fù)測(cè)量方差分析，事后檢驗(yàn)多重比較采用Bonferroni；若偏態(tài)分布，組間差異比較則使用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

共納入患者124 例：①2 h 組42 例，男27 例，女15 例；年齡（70.12±13.43）歲；腦出血17 例，腦梗死11 例，腦外傷9 例，缺血缺氧性腦病3例，代謝性腦病2例；②4 h組41例，男28例，女13例；年齡（70.41±11.06）歲；腦出血20 例，腦梗死10 例，腦外傷6例，缺血缺氧性腦病3 例，代謝性腦病2 例；③6 h 組41 例，男25例，女16例；年齡（71.29±11.03）歲；腦出血20例，腦梗死8例，腦外傷8例，缺血缺氧性腦病3例，代謝性腦病2例。3組間一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 CRS-R、GCS評(píng)分結(jié)果

治療前各組CRS-R、GCS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周及治療4周后，各組CRS-R、GCS評(píng)分較治療前明顯改善（P＜0.05）；治療4周后，4 h組和6 h組CRS-R、GCS評(píng)分高于2 h 組（P＜0.05）；4 h 組和6 h 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 各組治療前后CRS-R評(píng)分比較（分，±s）

表1 各組治療前后CRS-R評(píng)分比較（分，±s）

注：與2 h組相比，①P<0.05

組別2 h組4 h組6 h組F值P值例數(shù)42 41 41治療前4.55±1.59 5.24±1.54 5.10±1.42 2.411 0.094治療2周8.79±3.83 9.59±3.44 9.73±3.21 0.876 0.419治療4周12.07±3.95 14.73±4.29①15.20±3.99①6.486 0.001治療前5.26±1.34 5.37±1.28 5.34±1.25 0.073 0.929治療2周6.95±2.27 7.51±2.22 7.34±2.28 0.701 0.498治療4周9.10±2.49 10.56±3.00①10.51±2.83①3.725 0.027

2.3 各組治療4周后意識(shí)水平恢復(fù)情況

治療前各組患者均處于昏迷狀態(tài)，CRS-R和GCS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療4 周后處于MCS 狀態(tài)（CRS-R≥10 分）的患者情況，2 h 組為66.7%（28/42），4 h 組為85.4%（35/41），6 h 組為90.2%（37/41）；治療4 周后清醒（GCS＞12 分）的患者比例，2 h 組為42.9%（18/42），4 h 組為63.4%（26/41），6 h組為68.3%（28/41）。治療4周后，4 h組和6 h組的意識(shí)恢復(fù)水平高于2 h 組（P＜0.05）；4 h 組和6 h 組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 各組治療4周后意識(shí)水平比例[例(%)]

3 討論

長(zhǎng)期處于昏迷狀態(tài)的患者，大腦功能處于嚴(yán)重抑制狀態(tài)，可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥，增加死亡率[14]。腦橋背側(cè)和中腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)（ascending reticular activating system，ARAS）。感覺(jué)信號(hào)通過(guò)丘腦向上傳導(dǎo)至大腦皮質(zhì)，皮質(zhì)中樞對(duì)感覺(jué)信息進(jìn)行加工和處理后形成意識(shí)。該神經(jīng)傳導(dǎo)通路中的覺(jué)醒中樞、意識(shí)中樞、連接神經(jīng)元等任一部分或多個(gè)部分損傷都可能導(dǎo)致昏迷[15]。

促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)的治療一直是國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家的關(guān)注重點(diǎn)。既往臨床常用的治療手段主要包括降低顱內(nèi)壓，維持內(nèi)環(huán)境和生命體征穩(wěn)定，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物治療；以及病情穩(wěn)定后的高壓氧、針灸、神經(jīng)電刺激等治療[16]。自20 世紀(jì)90 年代Yokoyama 等首次將MNES 應(yīng)用治療意識(shí)障礙后，相關(guān)報(bào)道逐年增多。MNES低頻電刺激作用于手腕部正中神經(jīng)區(qū)域，可將神經(jīng)沖動(dòng)經(jīng)脊神經(jīng)-頸髓-腦干-丘腦-皮質(zhì)通路傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，從而起到促醒作用。Nekkanti 等[17]對(duì)昏迷患者進(jìn)行為期1月的MNES治療后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組GCS評(píng)分與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Huo 等[18]使用功能性近紅外光譜觀察發(fā)現(xiàn)，患者接受MNES 時(shí)，其前額葉皮質(zhì)、運(yùn)動(dòng)中樞和枕葉之間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)，各區(qū)域間神經(jīng)耦合強(qiáng)度明顯提高；同時(shí)MNES還可改善同側(cè)前額葉區(qū)和運(yùn)動(dòng)中樞的神經(jīng)調(diào)控功能，促進(jìn)患肢感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。Meta分析發(fā)現(xiàn)MNES可提高患者GCS評(píng)分，改善腦血流量，促進(jìn)患者意識(shí)狀態(tài)恢復(fù)[19]。羅灼明等[20]研究發(fā)現(xiàn)MNES 可提高患者日常生活活動(dòng)能力，消除患者緊張焦慮、抑郁等負(fù)面情緒；增強(qiáng)患者對(duì)康復(fù)的信心，減輕其心理負(fù)擔(dān)，進(jìn)而從各方面提高患者的生存質(zhì)量，改善預(yù)后。

關(guān)于MNES促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)的原理目前尚不清楚，可能的機(jī)制包括以下幾點(diǎn)：①增加感覺(jué)沖動(dòng)傳導(dǎo)，激活A(yù)RAS、丘腦及下丘腦核團(tuán)，調(diào)整睡眠-覺(jué)醒周期，去除皮質(zhì)抑制，提高大腦皮質(zhì)興奮性。通過(guò)腦電圖觀察發(fā)現(xiàn)，覺(jué)醒水平提高與大腦電生理活動(dòng)頻率增加有關(guān)[21]。②調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)含量。有研究表明[22-24]MNES可以使ARAS中的乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和腦脊液中的多巴胺（dopamine，DA）分泌水平增加，從而提高中樞神經(jīng)興奮性。MNES 還可以增加神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）表達(dá)，促進(jìn)突觸再生，加快神經(jīng)重塑進(jìn)程[7]。③改善大腦、丘腦和腦干灌注情況，增加額葉、顳葉底部的血流灌注，改善重要腦功能區(qū)的血供[25]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究報(bào)道了不同參數(shù)的MNES療效的差異。Loerwald等[26]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)脈寬在100～1 000 μs之間變化時(shí)，腦血流量的響應(yīng)峰值與脈寬值呈正相關(guān)；當(dāng)脈寬達(dá)到500 μs，響應(yīng)峰值逐漸趨于平穩(wěn)。本研究通過(guò)控制MNES的治療時(shí)長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)昏迷早期，2 h以上的MNES對(duì)意識(shí)恢復(fù)有顯著效果，而每天4 h刺激可達(dá)到較好的促醒效果，有效提高意識(shí)恢復(fù)狀態(tài)的患者比例（CRS-R≥10 分），以及意識(shí)清醒的患者比例（GCS＞12分）。但意識(shí)障礙的短期恢復(fù)效果不會(huì)因刺激時(shí)間的延長(zhǎng)而無(wú)限增加。這可能是中樞神經(jīng)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的電刺激后產(chǎn)生了耐受性或閾值提升等，導(dǎo)致療效增長(zhǎng)不明顯。或許將治療改為每次2 h，每天多次又將產(chǎn)生不一樣的結(jié)果。此外，MNES 刺激強(qiáng)度也可能影響促醒效果。因患者處于昏迷狀態(tài)不能對(duì)外界刺激進(jìn)行有效反饋，部分學(xué)者選擇能觀察手指肌肉有輕微收縮的電流強(qiáng)度[5,6,27]；也有人建議將兒童電流設(shè)置為10～15 mA，成人為15～20 mA[22]，目前尚無(wú)有效結(jié)論。

本試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了MNES 治療對(duì)促進(jìn)意識(shí)障礙患者意識(shí)恢復(fù)的療效，并發(fā)現(xiàn)每天治療4 h的治療效果優(yōu)于2 h和6 h，這為MNES 應(yīng)用于昏迷患者早期促醒的參數(shù)設(shè)置提供了支持證據(jù)。由于時(shí)間設(shè)置范圍受限，此次試驗(yàn)未對(duì)治療超過(guò)6 h，或每天分段多次刺激的療效變化進(jìn)行深入研究。另外，大腦血流灌注、神經(jīng)興奮性等隨刺激時(shí)間的變化情況也有待進(jìn)一步研究。