覃百靈，李通，胡敏婷，韋春燕,侯宇婷，蘇達京

癲癇是一種反復發(fā)作的疾病，常見于卒中后患者，主要是由于卒中后腦部急性血液循環(huán)障礙導致腦組織缺血、缺氧，損傷腦神經(jīng)細胞，導致紅細胞代謝產(chǎn)物沉積，引起腦細胞異常放電，從而誘發(fā)癲癇[1]。癲癇發(fā)作會引發(fā)不同程度的感覺、神經(jīng)、肢體等障礙，嚴重者可能出現(xiàn)身體抽搐、痙攣等問題，甚至出現(xiàn)昏迷[2]。目前，卒中后癲癇患者常采用藥物治療，雖然藥物治療能夠在一定程度上減少神經(jīng)損傷，減少癲癇發(fā)作次數(shù)，但單純藥物治療并不能達到理想效果[3]。重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）屬于一種電刺激治療方法，主要借助時變磁場作用促進一定量感應電流產(chǎn)生，并在大腦皮質(zhì)上發(fā)揮作用，對皮質(zhì)神經(jīng)細胞的動作電位產(chǎn)生影響，促進神經(jīng)電活動改變，以達到治療疾病的目的[4]。但目前對于卒中后癲癇患者rTMS 的治療頻率尚存在爭議，因此本研究對96 例卒中后癲癇患者進行分析，旨在探討常規(guī)用藥基礎上不同頻率rTMS 對療效、神經(jīng)功能、認知功能、生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年7 月至2022 年6 月南寧市第二人民醫(yī)院收治的卒中后癲癇患者96例。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中的腦卒中診斷標準；②符合《國際抗癲癇聯(lián)盟2001 年癲癇發(fā)作和癲癇診斷方案的建議》[6]中的癲癇診斷標準；③生命體征穩(wěn)定；④首次治療；⑤患者知情同意。排除標準：①癲癇發(fā)作控制不佳者；②存在rTMS 禁忌證者；③患有帕金森等其他神經(jīng)精神疾病者；④失語者；⑤存在嚴重軀體障礙者；⑥存在頭部外傷者。將96例患者根據(jù)給予rTMS刺激的不同分成3 組：0.5 Hz 組（n=32）、0.3 Hz 組（n=32）及假刺激組（n=32）。其中，0.5 Hz組男17例，女15例；年齡55～75歲，平均（65.23±5.31）歲；腦出血20例，腦梗死12例；癲癇月發(fā)作次數(shù)3～9 次，平均（6.21±1.34）次；癲癇發(fā)作類型：全身強直痙攣發(fā)作15 例，復雜性發(fā)作10例，單純發(fā)作7例。0.3 Hz組男18例，女14例；年齡55～76 歲，平均（65.31±5.35）歲；腦出血21 例、腦梗死11 例；癲癇月發(fā)作次數(shù)3～8 次，平均（6.18±1.25）次；癲癇發(fā)作類型：全身強直痙攣發(fā)作17 例，復雜性發(fā)作9例，單純發(fā)作6例。假刺激組男16例，女16 例；年齡55～76 歲，平均（65.31±5.35）歲；腦出血19例，腦梗死13例；癲癇月發(fā)作次數(shù)4～9次，平均（6.18±1.25）次；癲癇發(fā)作類型：全身強直痙攣發(fā)作13例，復雜性發(fā)作11例，單純發(fā)作8例。3組患者上述基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

3 組均給予常規(guī)抗癲癇藥物治療，指導患者口服左乙拉西坦片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20203042，規(guī)格：250 mg），每次1 g，每日2次。0.3 Hz 組給予0.3 Hz rTMS 治療，0.5 Hz 組給予0.5 Hz rTMS 治療。rTMS 治療方法：使用TMS 儀（俄羅斯Neurosoft 公司，型號：YD-MT500 型），使用MF-125 圓形磁頭，通過“8”字線圈進行固定。于清晨指導患者取平臥位，確定患者致癇灶，對此部位皮質(zhì)進行重復刺激，刺激強度為90%靜息運動閾值，總脈沖數(shù)1200/天，每周6 次。治療過程中若患者出現(xiàn)頭暈頭痛、抽搐等不良反應，則及時停止治療。假刺激組給予0.5 Hz rTMS 假刺激治療，即將TMS 儀線圈放置于患者頭皮表面，使其平面與患者身體呈90°，使假刺激形成，囑患者放松，聽取固定頻率的“啪嗒”聲，刺激強度為90%靜息運動閾值，總脈沖數(shù)1200/天，每周6 次。3組均治療1個月。

1.3 觀察指標

①臨床療效：根據(jù)《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[7]評定，顯效為癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少、發(fā)作時間明顯縮短、癲癇樣放電減少50%以上，有效為癲癇發(fā)作次數(shù)有所減少、發(fā)作時間有所縮短、癲癇樣放電減少25%以上，無效為癲癇發(fā)作次數(shù)未減少、發(fā)作時間未縮短、癲癇樣放電減少在25%以下甚至病情加重。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②神經(jīng)功能：治療前、治療1 個月后使用改良Rankin 量表(modified Rankin scale，mRS）[8]進行評定，采用0～6 分評分，0 分為完全無癥狀，1 分為有癥狀但沒有明顯功能障礙，2 分為輕度殘疾，3 分為中度殘疾，4 分為重度殘疾，5 分為嚴重殘疾，6 分為死亡。③認知功能：治療前、治療1 個月后使用簡易精神狀態(tài)評價量表（mini-mental state examination，MMSE）[9]進行評定，包括即刻記憶、近期記憶、注意力、時間與地點的定向力、語言理解力、計算力、圖像描述、語言復述力、閱讀理解、語句書寫、物體命名等11個項目，總分0～30分，MMSE評分越高說明患者認知功能越好。④生活質(zhì)量：治療前、治療1 個月后采用生活質(zhì)量綜合評定問卷-74（成人用）（generic quality of life inventery 74，GQOL-74）[10]進行評定，Cronbach's α=0.915，包括社會功能、軀體功能、心理功能、物質(zhì)功能4 個維度，每個維度滿分為100 分，GQOL-74 評分越高說明患者生活質(zhì)量越高。⑤不良事件：統(tǒng)計治療期間患者出現(xiàn)的不良事件。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS25.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料（臨床療效）以[例(%)]描述，行χ2檢驗；計量資料（神經(jīng)功能、認知功能、生活質(zhì)量）以（±s）描述，行t檢驗；多組間比較采用方差分析。P＜0.05說明差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效比較

0.5 Hz 組治療總有效率（96.88%）與0.3 Hz 組（78.13%）、假刺激組（56.25%）比較更高（P＜0.05），0.3 Hz組治療總有效率與假刺激組比較更高（P＜0.05），見表1。

表1 3 組患者臨床療效比較

2.2 3組患者治療前后mRS評分比較

3 組患者治療前mRS 評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；3 組患者治療后mRS 評分均較治療前降低（P＜0.05），且0.5 Hz組mRS評分較0.3 Hz組、假刺激組更低（P＜0.05），0.3 Hz組mRS評分較假刺激組更低（P＜0.05），見表2。

表2 3 組患者治療前后mRS 評分比較（分，±s）

表2 3 組患者治療前后mRS 評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，①P＜0.05

組別0.5 Hz組0.3 Hz組假刺激組F值P例數(shù)32 32 32治療前4.15±0.42 4.21±0.39 4.28±0.45 0.765 0.468治療后1.38±0.25①1.96±0.78①2.42±0.86①18.485＜0.001

2.3 3組患者治療前后MMSE評分比較

3 組患者治療前MMSE 評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；3 組患者治療后MMSE 評分均較治療前提高（P＜0.05），且0.5 Hz 組MMSE 評分較0.3 Hz 組、假刺激組更高（P＜0.05），0.3 Hz組MMSE評分較假刺激組更高（P＜0.05），見表3。

表3 3 組患者治療前后MMSE 評分比較（分，±s）

表3 3 組患者治療前后MMSE 評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，①P＜0.05

組別0.5 Hz組0.3 Hz組假刺激組F值P例數(shù)32 32 32治療前18.45±3.12 18.31±3.28 18.38±3.25 0.015 0.985治療后26.44±3.55①23.95±3.23①20.41±3.36①25.681＜0.001

2.4 3組患者治療前后GQOL-74評分比較

3 組患者治療前GQOL-74 評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；3組患者治療后GQOL-74評分均較治療前提高（P＜0.05），且0.5 Hz 組GQOL-74 評分較0.3 Hz 組、假刺激組更高（P＜0.05），0.3 Hz組GQOL-74評分較假刺激組更高（P＜0.05），見表4。

表4 3 組患者治療前后GQOL-74 評分比較（分，±s）

表4 3 組患者治療前后GQOL-74 評分比較（分，±s）

組別0.5 Hz組0.3 Hz組假刺激組F值P例數(shù)32 32 32社會功能治療前64.37±9.52 64.42±9.31 64.18±9.45 0.006 0.994治療后85.41±9.28①77.41±9.15①69.86±8.94①23.241＜0.001

表4 3 組患者治療前后GQOL-74 評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，①P＜0.05

組別0.5 Hz組0.3 Hz組假刺激組F值P軀體功能治療前65.17±9.62 65.23±9.58 65.05±9.60 0.003 0.997治療后84.82±9.26①75.44±8.18①69.44±7.63①27.355＜0.001心理功能治療前66.36±9.18 66.28±9.31 66.09±9.25 0.007 0.993治療后86.26±9.14①77.43±8.53①71.23±7.14①26.423＜0.001物質(zhì)功能治療前65.44±9.54 65.32±9.62 65.10±9.56 0.010 0.990治療后86.86±9.28①78.13±8.15①70.63±7.66①29.988＜0.001

2.5 3組患者治療過程中發(fā)生不良事件比較

3組患者治療過程中均無嚴重不良事件發(fā)生，0.5 Hz組中7例清醒患者在初次治療時存在輕微頭痛，停止30 min后繼續(xù)治療，頭痛癥狀消失，后期治療無再訴此類不適癥狀。

3 討論

腦卒中是一種發(fā)病率較高的腦功能障礙性疾病，發(fā)病后腦組織長時間處在缺氧、缺血狀態(tài)，不僅會導致神經(jīng)遞質(zhì)及細胞內(nèi)離子外流，還會使神經(jīng)細胞膜穩(wěn)定性降低，引起細胞膜功能缺失，出現(xiàn)過度除極化問題，導致癇樣放電發(fā)生[11]。此外，血腫的產(chǎn)生會影響大腦皮質(zhì)運動區(qū)，逐漸出現(xiàn)腦脊液循環(huán)障礙，導致顱內(nèi)壓不斷升高，引起腦組織代謝紊亂，不斷刺激神經(jīng)元，導致過度放電現(xiàn)象加重，最終誘發(fā)癲癇[12]。癲癇的發(fā)生會對神經(jīng)元造成不可逆損傷，使腦組織代謝率不斷降低，導致神經(jīng)功能及認知功能障礙，嚴重影響患者生活質(zhì)量。

目前，藥物治療是改善卒中后癲癇患者病情的常用方法。左乙拉西坦是臨床常用抗癲癇藥物，能夠與SV2A 亞基發(fā)生反應，抑制神經(jīng)元異常放電，還可有效激活鈣離子通道，從而發(fā)揮較強的抗癲癇作用[13]。但單純藥物治療周期較長，長時間用藥容易導致患者出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈乏力等不良反應，影響患者病情恢復。rTMS屬于神經(jīng)治療的常用方法，具有高效性、無創(chuàng)的特點，刺激過程中不會產(chǎn)生疼痛感，具有較高的安全性，能夠迅速穿過顱骨刺激腦神經(jīng)、腦細胞、腦血管等中樞神經(jīng)系統(tǒng)且刺激作用具有持續(xù)性優(yōu)勢、不會出現(xiàn)衰減問題，能夠有效修復受損的神經(jīng)細胞，促進腦組織血液循環(huán)，抑制異常腦電的發(fā)作與傳達，加快腦神經(jīng)細胞功能改善[14]。

不同頻率rTMS 對患者的治療效果存在一定差異，但目前對頻率的設定尚存在一定爭議。王世雁等[15]研究發(fā)現(xiàn)，高頻率rTMS 會使刺激間歇時間縮短，容易增加患者癲癇發(fā)作風險。因此本研究分別使用0.5 Hz、0.3 Hz、假刺激進行rTMS治療，結(jié)果顯示，0.5 Hz組治療總有效率（96.88%）較0.3 Hz組（78.13%）、假刺激組（56.25%）更高，0.3 Hz 組治療總有效率較假刺激組更高。究其原因可能是，在常規(guī)用藥基礎上采用0.5 Hz頻率治療能夠有效影響皮質(zhì)神經(jīng)組織膜電位，使腦部神經(jīng)元產(chǎn)生電流感應現(xiàn)象，促進大腦抑制與興奮狀態(tài)保持平衡，減弱腦內(nèi)代謝及神經(jīng)電活動度，從而有效控制癲癇發(fā)作頻率，提高臨床療效[16]。本研究結(jié)果中，0.5 Hz組治療后mRS評分較0.3 Hz組、假刺激組更低，0.3 Hz 組mRS 評分較假刺激組更低。其原因可能是，在常規(guī)用藥基礎上采用0.5 Hz rTMS 治療能夠促進腦血流量增加，加快腦細胞代謝，有效抑制腦細胞程序性死亡，減弱神經(jīng)元損害，有效抑制神經(jīng)元興奮性，減輕神經(jīng)繼發(fā)性損害，有效調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，促進神經(jīng)功能恢復[17]。

腦卒中會損傷神經(jīng)網(wǎng)絡組織結(jié)構，導致大量神經(jīng)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元等死亡，使神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生改變，導致認知功能障礙[18]。本研究中，0.5 Hz組治療后MMSE評分較0.3 Hz組、假刺激組更高，0.3 Hz組MMSE評分較假刺激組更高。究其原因可能是，不同頻率的rTMS調(diào)節(jié)皮質(zhì)的效果不同，0.5 Hz頻率能夠興奮大腦皮質(zhì)，0.3 Hz頻率能夠降低大腦皮質(zhì)興奮性，二者均可改善患者記憶功能[19]。0.3 Hz rTMS 會導致癲癇放電率下降，但由于頻率過低，對大腦雙側(cè)額葉的刺激能力較弱，導致無法有效糾正患者神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，影響患者認知功能改善。而0.5 Hz rTMS則可起到較強的抗癲癇作用，減少癲癇樣放電次數(shù)，有效糾正患者神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，加快患者認知功能改善[20]。本研究結(jié)果中，0.5 Hz 組治療后GQOL-74 評分較0.3 Hz 組、假刺激組更高，0.3 Hz組GQOL-74評分較假刺激組更高。推測其原因可能是，在常規(guī)用藥基礎上采用0.5 Hz rTMS 治療能夠改變神經(jīng)細胞興奮狀態(tài)，抑制神經(jīng)元活動，加快神經(jīng)細胞功能改善與代謝，對遠隔及局部皮質(zhì)的生理及功能產(chǎn)生影響，促進相應生物學效應產(chǎn)生，并持續(xù)至刺激停止后的一段時間，從而重新塑造神經(jīng)網(wǎng)絡功能與結(jié)構，能夠在緩解癲癇癥狀的同時，促進神經(jīng)功能及認知功能恢復，最終提高患者生活質(zhì)量[21]。此外，3組患者治療過程中均無嚴重不良事件發(fā)生。究其原因可能是，常規(guī)用藥基礎上分別采用0.5 Hz及0.3 Hz rTMS治療均可對區(qū)域神經(jīng)元相關基因表達、神經(jīng)遞質(zhì)及受體產(chǎn)生刺激，有效調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路，降低卒中后腦組織炎癥反應，改善大腦皮質(zhì)興奮性，緩解患者認知功能障礙，而且rTMS治療具有較高的安全性，不會對患者其他臟器功能產(chǎn)生影響[22]。綜上所述，卒中后癲癇患者在常規(guī)用藥基礎上采用0.5 Hz rTMS 治療，與0.3 Hz rTMS 治療和無rTMS 治療比較，能夠更有效提高臨床療效、改善神經(jīng)功能和認知功能、提高生活質(zhì)量，值得臨床推廣。但本研究還存在樣本量較小、研究時間較短等不足，應在今后的研究中擴大樣本量、延長隨訪時間、采用隨機雙盲試驗進行深入分析，以提高結(jié)果的準確性。