孫欽峰，劉瑩，錢菊，賈丹丹，趙婷婷，王勛，張艷

1 病例資料

患者，男，71歲，因“雙側(cè)肢體無(wú)力3 d”于2022年3月20日18∶16入院。患者于入院前3 d余無(wú)誘因出現(xiàn)雙側(cè)肢體無(wú)力，伴有吞咽困難、飲水嗆咳，上述癥狀逐漸加重，至入院當(dāng)日患者上肢不可持物，下肢行走困難，需攙扶，急診以“腦梗死”收入神經(jīng)內(nèi)科。既往史：2022 年1 月7 日出現(xiàn)發(fā)作性視物模糊、言語(yǔ)笨拙、吞咽困難、左下肢無(wú)力等癥狀，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，患者述當(dāng)?shù)蒯t(yī)院篩查常見(jiàn)卒中原因后診斷為“基底動(dòng)脈尖綜合征、基底動(dòng)脈狹窄”（圖1A～E），給予規(guī)范卒中治療，包括阿司匹林100 mg 每天一次口服，及阿托伐他汀鈣片20 mg 每天一次口服。2022 年2月5 日因發(fā)作性左側(cè)口角歪斜再次入院，頭部DWI檢查未見(jiàn)新發(fā)腦梗死（圖1F），診斷為短暫性腦缺血發(fā)作，治療方案同前。高血壓病史30年，現(xiàn)每天規(guī)律口服厄貝沙坦片150 mg；左下肢骨折術(shù)后50 年；否認(rèn)糖尿病、心臟病和傳染病病史。否認(rèn)藥物過(guò)敏史。個(gè)人史：吸煙史50年，每日10支，近2月戒煙；飲酒史30年，每日白酒1兩。

圖1 患者頭顱磁共振檢查

入院查體：一般狀態(tài)可，體溫36.0 ℃，脈搏68次/分，血壓159/101 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸17 次/分。內(nèi)科體格檢查未見(jiàn)異常，左下肢手術(shù)瘢痕。神經(jīng)系統(tǒng)查體：嗜睡，構(gòu)音障礙，眼球運(yùn)動(dòng)自如，無(wú)眼震，雙側(cè)瞳孔等大同圓，光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌不配合，咽反射消失，懸雍垂居中，右上肢肌力4級(jí)，右下肢肌力3+級(jí)，左上肢肌力3+級(jí)，左下肢肌力4級(jí)，四肢肌張力正常，四肢腱反射對(duì)稱存在，左下肢Babinski征陽(yáng)性，感覺(jué)及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)查體無(wú)法配合，腦膜刺激征陰性；改良Rankin 評(píng)分（modified Rankin scale，mRS）5 分，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分12分。輔助檢查：2022年3月20日急診頭CT顯示多發(fā)腦梗死。入院診斷：急性腦梗死，高血壓病。

入院后完善相關(guān)檢查，心電圖未見(jiàn)異常，實(shí)驗(yàn)室檢查：纖維蛋白原定量：4.82 g/L，血同型半胱氨酸：18.9 μmmol/L；其余生化系列、甲功、尿常規(guī)、葉酸B12、心肌酶均未見(jiàn)明確異常。影像學(xué)檢查：心臟超聲檢查顯示：左室射血分?jǐn)?shù)60%，各房、室未見(jiàn)明顯異常；頸部血管超聲檢查顯示：雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚伴多發(fā)斑塊形成，左側(cè)椎動(dòng)脈頻譜阻力增高（考慮遠(yuǎn)端血管病變），雙側(cè)頸內(nèi)靜脈未見(jiàn)異常；頭部MRI顯示：腦橋、胼胝體、雙額頂顳、左枕、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)腦室旁周圍多發(fā)腔隙性腦梗死，部分陳舊軟化。頭部MRA顯示基底動(dòng)脈纖細(xì)，左側(cè)椎動(dòng)脈與基底動(dòng)脈匯合部位狹窄，右側(cè)椎動(dòng)脈顯影不清；頭部DWI/ADC 顯示：雙側(cè)大腦腳DWI 高信號(hào)，對(duì)應(yīng)部位ADC低信號(hào)，考慮急性期腦梗死，見(jiàn)圖2。

圖2 患者2022年3月22日頭部磁共振檢查

綜合患者病情特點(diǎn)及頸部血管超聲檢查結(jié)果，于3月23日完善以基底動(dòng)脈為掃描中心的血管壁磁共振成像（vessel wall magnetic resonance imaging，VW-MRI），結(jié)果顯示：基底動(dòng)脈纖細(xì)，右側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段與基底動(dòng)脈匯合處斑塊形成伴斑塊內(nèi)出血（intraplaque hemorrhage，IPH），對(duì)應(yīng)位置管腔重度狹窄；右椎動(dòng)脈顱內(nèi)段與基底動(dòng)脈匯合部管壁強(qiáng)化，考慮不穩(wěn)定斑塊，左椎動(dòng)脈管腔未見(jiàn)著征，見(jiàn)圖3。臨床確定診斷：急性雙側(cè)大腦腳梗死，CISS 分型：大動(dòng)脈粥樣硬化型（動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞），右側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段、椎基底動(dòng)脈匯合部重度狹窄伴不穩(wěn)定斑塊形成；高血壓2級(jí)很高危組；高同型半胱氨酸血癥。除急性缺血性腦卒中的規(guī)范治療外，給予強(qiáng)化他汀類藥物治療，阿托伐他汀鈣片40 mg 每天一次口服，降血脂穩(wěn)定斑塊。至入院7 d后患者病情緩解，?？撇轶w：神清，構(gòu)音障礙稍好轉(zhuǎn)，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌不配合，咽反射消失，懸雍垂居中，右上肢肌力4+級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，左上肢肌力4－級(jí)，左下肢肌力4+級(jí)，左下肢Babinski征陽(yáng)性，粗測(cè)感覺(jué)無(wú)異常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)查體無(wú)法配合，腦膜刺激征陰性；mRS 3 分，NIHSS 8 分。2022 年3 月28 日患者出院，出院后建議患者合理飲食、定期檢測(cè)血壓，阿司匹林100 mg每天一次口服，阿托伐他汀鈣片40 mg每天一次口服，厄貝沙坦片150 mg 每天一次口服，另口服葉酸片及B族維生素降低同型半胱氨酸，2月后電話隨訪，患者家屬代述患者病情進(jìn)一步恢復(fù)，mRS 2 分，NIHSS 3 分，腦缺血事件未再發(fā)。

圖3 2022年3月23日以基底動(dòng)脈為掃描中心完善患者的VW-MRI

2 討論

本例患者接受了以基底動(dòng)脈為中心的VW-MRI檢查，結(jié)果顯示右椎動(dòng)脈與基底動(dòng)脈匯合部重度狹窄，伴斑塊內(nèi)出血的特征如斑塊表面不規(guī)則及纖維帽破損、IPH、斑塊強(qiáng)化（plaque enhancement，PE）和脂質(zhì)核心的存在。

1995 年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（The American Heart Association，AHA）將動(dòng)脈粥樣硬化分為6個(gè)組織學(xué)類型[1]，其中Ⅰ型斑塊特征為巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞沉積；Ⅱ型斑塊特征為脂紋；Ⅲ型斑塊特征為斑塊內(nèi)細(xì)胞外脂質(zhì)沉積；Ⅳ型病變的特征是脂質(zhì)核心形成，是晚期動(dòng)脈硬化性疾病的第一個(gè)表現(xiàn)，Ⅳ型斑塊表面缺乏纖維覆蓋，脂質(zhì)核心邊緣有較多的炎癥細(xì)胞聚集和新生毛細(xì)血管，斑塊容易破裂并迅速發(fā)展為Ⅵ型病變；Ⅴ型斑塊的特征是大量平滑肌細(xì)胞和新生的纖維結(jié)締組織在脂質(zhì)核心表面形成纖維帽；若斑塊表面纖維帽破裂、出血和血栓形成則形成Ⅵ型斑塊，是動(dòng)脈粥樣硬化癥引起臨床事件的主要原因。IPH是Ⅵ型病變的特征之一，炎癥和血流動(dòng)力學(xué)因素導(dǎo)致斑塊破裂和潰瘍，脂質(zhì)核心暴露；斑塊內(nèi)新生血管的增生中斷導(dǎo)致IPH。這些裂縫和潰瘍斑塊可被周圍的血栓重新密封，導(dǎo)致斑塊內(nèi)血腫和血栓。隨著這一過(guò)程的反復(fù)發(fā)生，斑塊迅速擴(kuò)張，動(dòng)脈狹窄快速進(jìn)展，遠(yuǎn)端血栓栓塞事件的發(fā)生率增加。

文獻(xiàn)表明[2,3]，IPH在前、后循環(huán)急性缺血性卒中患者中廣泛存在且與其發(fā)作明顯相關(guān)，識(shí)別IPH 對(duì)精準(zhǔn)治療及長(zhǎng)期預(yù)防至關(guān)重要。Chu 等[4]將IPH 患者的動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫手術(shù)標(biāo)本與VW-MRI 結(jié)果對(duì)照分析后，按時(shí)間順序分為新發(fā)IPH（＜1 周）、近期IPH（1～6 周）、晚期IPH（＞6 周）。本例患者IPH 病灶在TOF MRA 水平斷面圖像及VW-MRI 的T1序列、T2序列圖像上均為高信號(hào)（圖3A～F、J～L），為近期IPH，即出血時(shí)間約在1～6 周內(nèi)。薈萃分析結(jié)果表明，在平均19.6 月的隨訪期內(nèi)，VW-MRI檢測(cè)出IPH陽(yáng)性的患者隨訪期間發(fā)生卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)比陰性患者明顯增加（30.6%v.s.4.1%），這似乎表明即使不是新發(fā)（＜1 周）IPH，仍與卒中事件的發(fā)生相關(guān)[5]。有研究比較了動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞和載體動(dòng)脈疾病之間斑塊特征的區(qū)別，雖然最終兩者IPH 的發(fā)生率之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是相比載體動(dòng)脈疾病，動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞IPH發(fā)生率更高（31%v.s.13.6%）[6]。由此可見(jiàn)，該患者第二次及第三次卒中事件發(fā)生與IPH 所致的動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞具有高度相關(guān)性，但對(duì)于第一次卒中事件的病因仍需進(jìn)一步探討。

從圖像上看（圖3D～F），VW-MRI 的T2序列還可觀察到明顯的斑塊表面纖維帽缺損及脂質(zhì)核心的存在，二者均為不穩(wěn)定斑塊的特征[7]。Ⅳ型病變的出現(xiàn)使動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，但動(dòng)脈管腔也相應(yīng)擴(kuò)張，并不表現(xiàn)為狹窄，人們將這種動(dòng)脈適應(yīng)性擴(kuò)張的現(xiàn)象稱為正性重構(gòu)，正性重構(gòu)是一種與斑塊易損相關(guān)的危險(xiǎn)的重構(gòu)方式，就斑塊本身而言，脂質(zhì)核心越大則斑塊負(fù)荷越大，在外力作用下斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[1,8,9]。當(dāng)纖維帽缺損時(shí)Ⅴ型斑塊會(huì)變得不穩(wěn)定，研究認(rèn)為在椎基底動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中，斑塊內(nèi)增強(qiáng)與動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞相關(guān)[6]。此外該患者T1增強(qiáng)序列提示明顯的PE（圖3G～I(xiàn)），這與廣泛的新血管形成和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)[10]；當(dāng)急性卒中事件發(fā)生時(shí)PE最顯著，隨著時(shí)間推移PE逐漸消退[11]。

另外，該患者基底動(dòng)脈纖細(xì)所致的血管結(jié)構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)改變，可能并非一個(gè)能完全排除的病因，但近幾年的相關(guān)研究更多關(guān)注椎基底動(dòng)脈幾何形狀變異與斑塊形成和缺血性卒中之間的關(guān)系[12,13]，我們并未查閱到與先天性基底動(dòng)脈纖細(xì)相關(guān)的文獻(xiàn)，這可能是未來(lái)一個(gè)不錯(cuò)的探索方向。

本例患者無(wú)其他卒中危險(xiǎn)因素，VW-MRI 示患者椎動(dòng)脈PE、斑塊表面不規(guī)則、脂質(zhì)核心伴近期IPH，結(jié)合該患者近期反復(fù)發(fā)作卒中事件與影像學(xué)所示右椎動(dòng)脈與基底動(dòng)脈匯合部斑塊的高度強(qiáng)化，筆者推測(cè)該患者反復(fù)發(fā)作的后循環(huán)卒中事件與動(dòng)斑塊的近期快速發(fā)展相關(guān)。第一次缺血事件的發(fā)生有兩種可能：一是斑塊發(fā)展到Ⅳ型，脂質(zhì)核心周圍聚集大量炎癥細(xì)胞使得斑塊快速發(fā)展并破裂；二是該斑塊系Ⅴ型病變，脂質(zhì)核心周圍毛細(xì)血管增生伴炎癥和微出血。由于斑塊破裂和潰瘍，斑塊表面血栓形成并脫落導(dǎo)致患者第一次卒中事件發(fā)生。未脫落的血栓重新封堵了斑塊表面，IPH的出現(xiàn)導(dǎo)致了斑塊迅速擴(kuò)張，此過(guò)程反復(fù)發(fā)生，血管迅速狹窄，導(dǎo)致第二次及三次缺血事件的發(fā)生。

在本例患者的病程中，動(dòng)脈粥樣斑塊由僅存在脂質(zhì)核心的Ⅳ型或存在脂質(zhì)核心及纖維帽的Ⅴ型病變迅速發(fā)展為以斑塊表面破裂、血栓形成和IPH為特征的Ⅵ型病變，而患者卒中事件反復(fù)發(fā)生，與第一次卒中事件相比，第三次發(fā)病時(shí)癥狀明顯加重，這與患者右椎動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)展過(guò)程一致。除常規(guī)治療外，本例患者給予負(fù)荷劑量阿托伐他汀鈣片穩(wěn)定斑塊。

研究表明，他汀類藥物對(duì)于提高斑塊的穩(wěn)定性有積極效果，且高劑量給藥后患者耐受好、效果更確切[14]。病理研究證實(shí)，使用他汀類藥物后頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后標(biāo)本IPH 減少[15]；Massaro 等[16]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix Metalloproteinases 9，MMP-9）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)來(lái)降低內(nèi)皮細(xì)胞的促血管生成激活；一項(xiàng)動(dòng)物研究認(rèn)為阿托伐他汀通過(guò)抑制血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）釋放和磷酸化調(diào)節(jié)VE-鈣黏蛋白內(nèi)化從而介導(dǎo)血管成熟，減少IPH的發(fā)生[17]；這些研究給強(qiáng)化使用他汀類藥物以減少IPH，預(yù)防急性缺血性腦卒中提供了理論依據(jù)。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）的特異性抗體可顯著減少IPH 發(fā)生[18]，但目前尚未應(yīng)用于臨床。

綜上，本例患者診療過(guò)程中，VW-MRI 表現(xiàn)出其不可替代性。其不僅能精準(zhǔn)識(shí)別斑塊內(nèi)出血，從血管壁層面尋找卒中事件的病因；還可以結(jié)合病理學(xué)分期，追蹤動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)展過(guò)程，對(duì)斑塊危險(xiǎn)性進(jìn)行分級(jí)，早期識(shí)別高危斑塊，達(dá)到個(gè)體化治療和精準(zhǔn)預(yù)防的目的。