朱世坤，張 舒，羅亞平

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 1核醫(yī)學(xué)科 2核醫(yī)學(xué)分子靶向診療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 3皮膚科，北京 100730

前哨淋巴結(jié)是指腫瘤細(xì)胞經(jīng)淋巴管最先到達(dá)的淋巴結(jié)，即該腫瘤淋巴引流區(qū)域內(nèi)最容易被腫瘤侵犯的淋巴結(jié)。通過(guò)前哨淋巴結(jié)活檢可準(zhǔn)確評(píng)估淋巴引流區(qū)域是否受到腫瘤侵犯，對(duì)皮膚腫瘤的臨床分期、手術(shù)方案制定及患者預(yù)后具有重要意義。用于檢測(cè)前哨淋巴結(jié)的方法通常包括活性藍(lán)色染料法和放射性藥物淋巴結(jié)顯像法。前者操作簡(jiǎn)單，無(wú)需特殊設(shè)備和條件，但因其在術(shù)前無(wú)法準(zhǔn)確定位深部前哨淋巴結(jié)的位置，且藍(lán)色染料在前哨淋巴結(jié)停留時(shí)間較短，很快出現(xiàn)次級(jí)淋巴結(jié)顯像，因此存在一定的失敗率和假陰性率。放射性藥物淋巴結(jié)顯像法采用放射性核素標(biāo)記的膠體顯像劑，可被淋巴管快速吸收，且可在前哨淋巴結(jié)內(nèi)停留較長(zhǎng)時(shí)間，術(shù)前即可通過(guò)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(single photo emission computed tomography，SPECT)進(jìn)行前哨淋巴結(jié)定位，術(shù)中易被γ探測(cè)儀檢測(cè)到，可較好地進(jìn)行術(shù)中導(dǎo)航，協(xié)助醫(yī)生準(zhǔn)確完成前哨淋巴結(jié)活檢。

放射性藥物前哨淋巴結(jié)顯像和活檢均是經(jīng)典技術(shù)，但既往由于多學(xué)科協(xié)作不夠深入、術(shù)中缺少用于導(dǎo)航的γ探測(cè)儀設(shè)備等原因，該技術(shù)在國(guó)內(nèi)開(kāi)展不多。北京協(xié)和醫(yī)院近年來(lái)建立了多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)并在輔助設(shè)備的支持下，規(guī)范開(kāi)展了放射性藥物前哨淋巴結(jié)顯像和活檢技術(shù)，旨在傳統(tǒng)顯像技術(shù)的基礎(chǔ)上，將SPECT/CT用于前哨淋巴結(jié)顯像中，探索SPECT/CT是否有助于提高皮膚腫瘤前哨淋巴結(jié)顯像定位診斷的準(zhǔn)確性。本文總結(jié)我院自開(kāi)展該項(xiàng)技術(shù)以來(lái)的應(yīng)用體會(huì)，以期為臨床提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性總結(jié)。研究對(duì)象為2019年4月—2023年2月于北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科就診的皮膚惡性腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理活檢明確診斷為皮膚惡性腫瘤；(2)治療前于本院核醫(yī)學(xué)科行前哨淋巴結(jié)顯像；(3)手術(shù)及隨訪資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)合并其他惡性腫瘤者。收集患者一般資料、前哨淋巴結(jié)顯像及18F-FDG PET/CT等影像學(xué)檢查結(jié)果、前哨淋巴結(jié)活檢和手術(shù)記錄、術(shù)后病理資料、其他治療情況、隨訪資料等。

本研究已通過(guò)北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審批(審批號(hào)：K23C2098)，并豁免患者知情同意。

1.2 前哨淋巴結(jié)顯像

1.2.1 藥物制備與質(zhì)控

使用99m锝-硫化銻(99mTC-ASC)作為前哨淋巴結(jié)顯像藥物。取1 mL99TC-ASC溶液加入10 mL 真空瓶中，加入1 N HCl 0.3 mL，調(diào)節(jié)pH至1.5；將真空瓶放入鉛罐中，然后加入2 mL99mTcO4-，活度0.74～1.11 GBq (20～30 mCi)。將鉛罐放入高壓鍋內(nèi)加熱，待蒸汽將高壓鍋閥頂起后再高壓加熱15 min，冷卻至室溫后取出；加入0.8 M磷酸緩沖PBS(pH=7.4)1 mL。藥物制備完畢后使用0.22 μm濾膜對(duì)制備藥物進(jìn)行過(guò)濾。產(chǎn)品應(yīng)為橙黃色透明液體，放化純度>95%。質(zhì)控方法為紙層析法，用90%丙酮展開(kāi)(Na99mTcO4Rf=1.0，標(biāo)記物Rf=0)。

1.2.2 示蹤劑注射

注射采用瘤周注射方式，在皮膚腫瘤病變周?chē)x取6個(gè)注射點(diǎn)，注射點(diǎn)對(duì)稱(chēng)分布，距離腫瘤邊緣1 cm。采用皮下注射方式，抽回血確認(rèn)無(wú)回血后再推注示蹤劑[3.7～7.4 MBq(0.1～0.2 mCi)/支，體積0.05～0.1 mL]。注射前后安撫患者使其配合，注射后用棉球按壓注射部位減少周?chē)廴?，并稍作按摩注射點(diǎn)使示蹤劑快速吸收。

1.2.3 圖像采集

注射示蹤劑后即刻進(jìn)行平面連續(xù)動(dòng)態(tài)顯像，掃描野包含注射部位和引流淋巴結(jié)區(qū)域，觀察到淋巴引流區(qū)出現(xiàn)點(diǎn)狀濃聚灶即停止平面顯像采集。之后立即進(jìn)行濃聚灶及淋巴引流區(qū)的SPECT/CT掃描(Philips Presedece 16)，掃描野盡量包含更多的淋巴結(jié)引流區(qū)，無(wú)需涵蓋腫瘤注射部位。若為足部皮膚腫瘤，掃描野則應(yīng)覆蓋腘窩及腹股溝區(qū)；若為手部皮膚腫瘤，掃描野應(yīng)覆蓋肘部和腋窩；若為軀干部皮膚腫瘤，掃描野應(yīng)覆蓋雙側(cè)淋巴結(jié)引流區(qū)。CT掃描參數(shù)為管電壓120 kV，管電流50 mAs，F(xiàn)OV 350 mm，SPECT掃描參數(shù)矩陣為128×128，zoom 1.0，雙探頭采集共32幀，6度/幀，每幀采集40 s，共采集640 s。采集后在后處理工作站常規(guī)重建和融合。

1.2.4 前哨淋巴結(jié)顯像閱片

由1名閱片經(jīng)驗(yàn)>10年的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)生獨(dú)立閱片，記錄前哨淋巴結(jié)顯像濃聚灶部位，并結(jié)合SPECT/CT定位前哨淋巴結(jié)部位，檢查和閱片完成后即刻報(bào)告臨床醫(yī)生。

1.3 前哨淋巴結(jié)活檢

在SPECT/CT顯像結(jié)束后約1～4 h根據(jù)顯像定位結(jié)果行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。術(shù)前由γ探測(cè)儀再次確認(rèn)顯像定位的前哨淋巴結(jié)區(qū)有過(guò)量的γ計(jì)數(shù)，術(shù)中由γ探測(cè)儀引導(dǎo)切除有高γ計(jì)數(shù)的淋巴結(jié)，切除后分別探測(cè)切除的淋巴結(jié)標(biāo)本和術(shù)區(qū)γ計(jì)數(shù)，保證切除的淋巴結(jié)為有高γ計(jì)數(shù)的前哨淋巴結(jié)，且完整切凈。切除標(biāo)本常規(guī)送病理檢測(cè)。

1.4 隨訪

患者均于皮膚科門(mén)診規(guī)律隨訪并記錄病理結(jié)果、輔助治療、腫瘤進(jìn)展、生存情況等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel軟件錄入患者信息，并對(duì)臨床資料進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示。對(duì)照活檢病理結(jié)果分析SPECT/CT定位診斷皮膚腫瘤前哨淋巴結(jié)的作用。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本研究共入組符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的皮膚惡性腫瘤患者37例，男女比例為1.2∶1，平均年齡(58.7±14.2)歲(范圍：30～83歲)，中位病程48(12，120)個(gè)月(范圍：1個(gè)月～58年)，部位分布、病理類(lèi)型/分期等信息見(jiàn)表1。其中31例患者在術(shù)前行18F-FDG PET/CT腫瘤評(píng)估與分期，均未發(fā)現(xiàn)明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，皮膚原發(fā)灶中位最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value，SUVmax)為5.2(1.2，4.4)(范圍：0.4～10.3)；其余患者行超聲、CT檢查亦未見(jiàn)明確轉(zhuǎn)移灶。

表1 37例皮膚腫瘤患者一般臨床資料

2.2 前哨淋巴結(jié)顯像及活檢結(jié)果

37例患者均行前哨淋巴結(jié)顯像，具體結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 37例皮膚腫瘤患者前哨淋巴結(jié)顯像結(jié)果

23例皮膚腫瘤位于足部及下肢的患者中，21例(91.3%，21/23)前哨淋巴結(jié)定位于同側(cè)腹股溝區(qū)，2例(8.7%，2/23)定位于同側(cè)腘窩，皮膚腫瘤類(lèi)型均為惡性黑色素瘤。經(jīng)同步γ探測(cè)儀引導(dǎo)行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，發(fā)現(xiàn)6例患者前哨淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，16例前哨淋巴結(jié)活檢病理為陰性，1例未行前哨淋巴結(jié)活檢。

8例皮膚腫瘤位于手部及上肢的患者中，6例(75.0%，6/8)前哨淋巴結(jié)定位于同側(cè)腋窩，2例(25.0%，2/8)定位于同側(cè)滑車(chē)。其中5例患者為惡性黑色素瘤，3例為皮膚鱗狀細(xì)胞癌。7例患者行同步γ探測(cè)儀引導(dǎo)下前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，前哨淋巴結(jié)均未見(jiàn)轉(zhuǎn)移，1例未行前哨淋巴結(jié)活檢。

2例皮膚腫瘤位于軀干部的患者中，1例左后背惡性黑色素瘤患者前哨淋巴結(jié)定位于左腋窩，經(jīng)同步γ探測(cè)儀引導(dǎo)下行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，前哨淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移；另1例基底細(xì)胞癌患者皮膚腫瘤位于前胸壁，前哨淋巴結(jié)定位于雙側(cè)腋窩，患者未再行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。

2例皮膚腫瘤位于頭頸部的患者中，1例右耳廓惡性黑色素瘤患者前哨淋巴結(jié)定位于右側(cè)腮腺，患者直接行腫瘤及部分右耳廓切除、右腮腺淺葉切除、右頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移；另1例額頂部頭皮基底細(xì)胞癌患者前哨淋巴結(jié)位于雙側(cè)耳前區(qū)，經(jīng)同步γ探測(cè)儀引導(dǎo)下切除雙側(cè)耳前前哨淋巴結(jié)，活檢病理未見(jiàn)轉(zhuǎn)移。

2例小陰唇惡性黑色素瘤患者的前哨淋巴結(jié)均定位于腹股溝，經(jīng)同步γ探測(cè)儀引導(dǎo)下前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，前哨淋巴結(jié)均未見(jiàn)轉(zhuǎn)移。

37例患者中，共34例在前哨淋巴結(jié)顯像后即行γ探測(cè)儀引導(dǎo)下前哨淋巴結(jié)活檢，術(shù)中γ探測(cè)儀引導(dǎo)下定位的前哨淋巴結(jié)部位與前哨淋巴結(jié)顯像結(jié)果均一致，平均前哨淋巴結(jié)直徑(14.5±4.0)mm，6例患者前哨淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且均為足部及下肢的惡性黑色素瘤。

2.3 前哨淋巴結(jié)顯像中SPECT/CT的作用

37例患者中，共36例行SPECT/CT顯像(1例患者僅行平面動(dòng)態(tài)顯像)。其中，16例(44.4%，16/36)患者于同側(cè)淋巴引流途徑見(jiàn)多處局灶性濃聚灶(14例為足部及下肢皮膚腫瘤，2例為手部皮膚腫瘤)，位于腘窩、大腿、腹股溝、前臂、滑車(chē)、腋窩等部位，平面動(dòng)態(tài)顯像或SPECT顯像難以明確何處為前哨淋巴結(jié)顯影；經(jīng)SPECT/CT輔助定位后，16例患者均明確定位了濃聚灶位于淋巴管(13例，為淋巴管內(nèi)示蹤劑一過(guò)性滯留)或淋巴結(jié)(3例，為前哨淋巴結(jié))(圖1、2)，從而明確定位了前哨淋巴結(jié)部位，具體情況見(jiàn)表3。2例患者SPECT/CT明確前哨淋巴結(jié)定位為雙側(cè)(1例腫瘤位于額頂部頭皮，1例腫瘤位于前胸壁)，其余18例患者僅見(jiàn)一處淋巴結(jié)區(qū)域有濃聚灶，SPECT/CT輔助明確定位前哨淋巴結(jié)。

圖1 1例右足底惡性黑色素瘤患者(男性，55歲，T1N0M0)前哨淋巴結(jié)SPECT/CT顯像圖(箭頭)

圖2 1例左手背高分化鱗狀細(xì)胞癌患者(男性，37歲)前哨淋巴結(jié)SPECT/CT顯像圖(箭頭)

表3 16例經(jīng)SPECT/CT明確定位的前哨淋巴結(jié)分布情況

2.4 治療及預(yù)后

37例患者均行根治性手術(shù)切除腫瘤病灶。在前

3 討論

常見(jiàn)的皮膚原發(fā)惡性腫瘤包括惡性黑色素瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌等。對(duì)于皮膚黑色素瘤而言，手術(shù)切除通常能夠控制原發(fā)病灶，但腫瘤常通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)；大多數(shù)皮膚鱗狀細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌局限于皮膚，通過(guò)切除、原發(fā)灶放療等局部治療方式可成功治愈，但約3%～7%的皮膚鱗狀細(xì)胞癌和極少數(shù)的基底細(xì)胞癌患者會(huì)發(fā)生局部區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)上升[1-3]。淋巴結(jié)是皮膚惡性腫瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，對(duì)于確診浸潤(rùn)性皮膚惡性腫瘤的患者，應(yīng)常規(guī)評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié)的情況。區(qū)域淋巴結(jié)的體格檢查通常不準(zhǔn)確，約20%的臨床淋巴結(jié)陰性患者存在轉(zhuǎn)移性病變，而20%存在區(qū)域淋巴結(jié)腫大的患者其病理檢查結(jié)果卻為陰性[4-5]，故臨床應(yīng)通過(guò)前哨淋巴結(jié)活檢等方法獲得準(zhǔn)確的區(qū)域淋巴結(jié)分期信息，以指導(dǎo)后續(xù)治療。

前哨淋巴結(jié)活檢最經(jīng)典的方法是放射性核素前哨淋巴結(jié)顯像+術(shù)中γ探測(cè)儀引導(dǎo)前哨淋巴結(jié)活檢。該技術(shù)在歐美國(guó)家已非常成熟，并常規(guī)開(kāi)展多年，但國(guó)內(nèi)開(kāi)展較少。此項(xiàng)技術(shù)涉及的放射性藥物、顯像方法在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是常規(guī)技術(shù)，但若單純進(jìn)行前哨淋巴結(jié)顯像而無(wú)術(shù)中輔助導(dǎo)航技術(shù)，則很難準(zhǔn)確將顯像的前哨淋巴結(jié)切除，從而使顯像技術(shù)失去了意義。因此開(kāi)展此項(xiàng)技術(shù)的關(guān)鍵是需要核醫(yī)學(xué)科、皮膚科、外科等多學(xué)科緊密協(xié)作[6]，另外還需要γ探測(cè)儀進(jìn)行術(shù)中導(dǎo)航，引導(dǎo)手術(shù)醫(yī)生成功取得前哨淋巴結(jié)活檢。

此外，選擇合適的患者行前哨淋巴結(jié)顯像及活檢非常重要，檢查指征通常由臨床醫(yī)生把握。若臨床或影像學(xué)檢查已發(fā)現(xiàn)非常明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則無(wú)需進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，應(yīng)直接行淋巴結(jié)清掃或輔助其他治療。對(duì)于臨床未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，應(yīng)行前哨淋巴結(jié)活檢予以明確，以免漏診而影響治療效果，亦可避免過(guò)度行淋巴結(jié)清掃而帶來(lái)手術(shù)相關(guān)副反應(yīng)[7]。本研究37例患者術(shù)前檢查均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移征象(其中31例行18F-FDG PET/CT)，6例患者在前哨淋巴結(jié)活檢后發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占所有患者的16.2%，且腫瘤均為足部及下肢惡性黑色素瘤。

前哨淋巴結(jié)顯像所采用的示蹤劑是放射性核素標(biāo)記的膠體顯像劑，膠體顆粒大小需在一定范圍內(nèi)(15～800 nm[7])，以保證示蹤劑經(jīng)皮下注射后進(jìn)入毛細(xì)淋巴管。膠體顆粒若過(guò)大，則示蹤劑引流緩慢，可能延長(zhǎng)顯像及手術(shù)時(shí)間；若顆粒過(guò)小，則容易進(jìn)入血液循環(huán)，影響檢查結(jié)果。注射示蹤劑時(shí)，應(yīng)在瘤周注射4～8針，距離腫瘤邊緣1 cm，注射點(diǎn)應(yīng)覆蓋病灶所有引流方向，以真實(shí)反映腫瘤的淋巴引流方位。若腫瘤已行切除活檢，則應(yīng)沿切除活檢邊緣注射，并適當(dāng)延遲顯像及手術(shù)時(shí)間，因切除術(shù)后可能會(huì)導(dǎo)致局部淋巴回流受阻。

經(jīng)典的前哨淋巴結(jié)顯像是用平面顯像的方法進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)采集，這種方法只能大致定位前哨淋巴結(jié)位于哪一淋巴結(jié)區(qū)域，而具體定位則依靠術(shù)中γ探測(cè)儀引導(dǎo)。通常在前哨淋巴結(jié)平面顯像中，首先出現(xiàn)的、距離原發(fā)灶最近的局灶性濃聚灶被認(rèn)為是前哨淋巴結(jié)[8]。本研究采用了SPECT/CT進(jìn)行前哨淋巴結(jié)顯像，此種方法的優(yōu)點(diǎn)是可借助同機(jī)CT使定位更準(zhǔn)確，但不能進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)采集。在本研究中，16例患者在淋巴引流途徑上出現(xiàn)多處局灶性濃聚灶，并有13例患者的局灶性濃聚灶定位于淋巴管，提示為示蹤劑在淋巴管內(nèi)的一過(guò)性滯留，而非前哨淋巴結(jié)顯影。若不輔助SPECT/CT進(jìn)行精確定位，則可能錯(cuò)誤判讀此類(lèi)患者的前哨淋巴結(jié)顯像結(jié)果，這一比例達(dá)到了35.1%(13/37)：12例足部及下肢腫瘤的前哨淋巴結(jié)定位于腹股溝，可能將腘窩淋巴管內(nèi)濃聚灶錯(cuò)誤判讀為前哨淋巴結(jié)；1例手部皮膚腫瘤的前哨淋巴結(jié)定位于腋窩，可能將肘部淋巴管內(nèi)濃聚灶錯(cuò)誤判讀為前哨淋巴結(jié)。本研究中所有經(jīng)SPECT/CT顯像定位的前哨淋巴結(jié)均與術(shù)中γ探測(cè)儀的定位一致。因此SPECT/CT有助于避免錯(cuò)誤判讀前哨淋巴結(jié)部位，使術(shù)前定位準(zhǔn)確性提高[9]。此外，SPECT/CT還可顯示前哨淋巴結(jié)的具體部位，手術(shù)醫(yī)生可根據(jù)淋巴結(jié)的表淺程度選擇合適的麻醉方式和手術(shù)間進(jìn)行操作，有助于更方便地進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢手術(shù)[8-12]。

前哨淋巴結(jié)顯像和活檢是皮膚惡性腫瘤診治中重要的一環(huán)，該技術(shù)的成功開(kāi)展依賴(lài)于成熟的、高度配合的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)。核醫(yī)學(xué)科作為該技術(shù)團(tuán)隊(duì)的核心，SPECT/CT技術(shù)的進(jìn)步有助于進(jìn)一步提高前哨淋巴結(jié)顯像定位準(zhǔn)確性，優(yōu)化該檢查技術(shù)。

作者貢獻(xiàn)：朱世坤負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集及論文初稿撰寫(xiě)；張舒負(fù)責(zé)臨床數(shù)據(jù)收集；羅亞平負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)指導(dǎo)與論文修訂。

利益沖突：所有作者均聲明無(wú)利益沖突