王強(qiáng) 陳儒德 李偉 代鑫 駱助林 汪濤

[摘要]?目的?采用Meta分析探討早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（early?enteral?nutrition，EEN）在胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）術(shù)后應(yīng)用的短期臨床療效。方法?檢索多個(gè)國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)公開發(fā)表的關(guān)于PD術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持的文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年9月，納入文獻(xiàn)類型定為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized?controlled?trial，RCT）。采用RevMan?5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果?納入8項(xiàng)RCT研究，共935例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與其他營(yíng)養(yǎng)組比較，EEN組總體并發(fā)癥發(fā)生率更低（OR=0.91，95%CI：0.54～1.52，P=0.71），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；病死率（OR=0.98，95%CI：0.41～2.32，P=0.96）、胰瘺發(fā)生率（OR=1.04，95%CI：0.49～2.21，P=0.92）、膽瘺發(fā)生率（OR=1.58，95%CI：0.43～5.77，P=0.49）、胃排空延遲（delayed?gastric?emptying，DGE）發(fā)生率（OR=0.95，95%CI：0.68～1.33，P=0.78）、術(shù)后出血發(fā)生率（OR=1.03，95%CI：0.55～1.92，P=0.93）、總體感染發(fā)生率（OR=0.75，95%CI：0.53～1.05，P=0.09）、腹腔感染發(fā)生率（OR=0.81，95%CI：0.56～1.16，P=0.25）、肺部感染（OR=0.54，95%CI：0.15～2.00，P=0.36）、住院時(shí)間（length?of?stay，LOS）（OR=?–1.32，95%CI：–2.74～0.10，P=0.07）組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。亞組分析結(jié)果提示，管飼方式可能是術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率（P=0.002）、病死率（P=0.003）、DGE（P=0.04）、LOS（P=0.01）的亞組間異質(zhì)性因素之一（P<0.05）。結(jié)論?EEN在PD術(shù)后短期療效方面是安全可靠的。受研究數(shù)量與質(zhì)量限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞]?胰十二指腸切除術(shù)；早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)；Meta分析

[中圖分類號(hào)]?R656??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.002

Meta-analysis?of?safety?and?feasibility?of?early?enteral?nutrition?after?pancreaticoduodenectomy

WANG?Qiang1，?CHEN?Rude1，?LI?Wei2，?DAI?Xin3，?LUO?Zhulin3，?WANG?Tao1，3

1.Department?of?Clinical?Medicine，?North?Sichuan?Medical?College，?Nanchong?637000，?Sichuan，?China;?2.Department?of?Clinical?Medicine，?Southwest?Medical?University，?Luzhou?646000，?Sichuan，?China;?3.Department?of?General?Surgery，?the?General?Hospital?of?Western?Theater?Command?of?the?Chinese?Peoples?Liberation?Army，?Chengdu?610083，?Sichuan，?China

[Abstract]?Objective?Meta-analysis?is?used?to?evaluate?the?short-term?clinical?effect?of?early?enteral?nutrition?（EEN）?after?pancreaticoduodenectomy?（PD）.?Methods?Literature?were?indexed?by?several?domestic?and?foreign?databases?for?published?research?on?nutritional?support?after?PD.?The?time?was?from?the?establishment?of?the?database?to?September?2022，?and?the?included?literature?was?randomized?controlled?trial?（RCT）.?The?data?were?analyzed?following?Meta-analysis?method?using?RevMan?5.3.?Results?Totally?8?RCTs?were?included，?with?a?total?of?935?patients.?Meta-analysis?showed?that?the?overall?complication?rate?of?EEN?was?lower?than?that?of?other?nutritional?methods?（OR=0.91，?95%CI：?0.54～1.52，?P=0.71），?but?there?was?no?statistical?significance?（P>0.05）.?The?analysis?showed?no?significant?differences?between?the?EEN?and?other?nutrition?group?in?mortality?（OR=0.98，?95%CI：?0.41～2.32，?P=0.96），?pancreatic?fistula?（OR=1.04，?95%CI：?0.49～2.21，?P=0.92），?biliary?fistula?（OR=1.58，?95%CI：?0.43～5.77，?P=0.49），?delayed?gastric?emptying?（DGE）?（OR=0.95，?95%CI：?0.68～1.33，?P=0.78），?postoperative?bleeding?（OR=1.03，?95%CI：?0.55～1.92，?P=0.93），?systemic?infection?（OR=0.75，?95%CI：?0.53～1.05，?P=0.09），?abdominal?infection?（OR=0.81，?95%CI：?0.56～1.16，?P=0.25），?pulmonary?infection?（OR=0.54，?95%CI：?0.15～2.00，?P=0.36），?and?length?of?stay?（LOS）?（OR=–1.32，?95%CI：?–2.74～0.10，?P=0.07）.?Subgroup?analysis?showed?that?tube?feeding?mode?might?be?one?of?the?sources?of?heterogeneity?among?subgroups?（P<0.05）?in?overall?postoperative?complication?rate?（P=0.002），?mortality?rate?（P=0.003），?DGE?（P=0.04），?LOS?（P=0.01）.?Conclusion?The?short-term?effect?of?EEN?after?PD?may?be?safe?and?feasible.?Limited?by?the?number?and?quality?of?studies，?the?above?conclusions?need?to?be?verified?by?more?high-quality?studies.

[Key?words]?Pancreaticoduodenectomy;?Early?enteral?nutrition;?Meta-analysis

胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）是壺腹周圍癌和胰頭癌的首選標(biāo)準(zhǔn)治療方法，該術(shù)式具有手術(shù)過程復(fù)雜、難度高、創(chuàng)傷大等特點(diǎn)。雖然PD患者的病死率逐年下降，但術(shù)后仍易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，包括胃排空延遲（delayed?gastric?emptying，DGE）、胰瘺、出血、感染、膽瘺及內(nèi)外分泌功能障礙等[1-5]。營(yíng)養(yǎng)不良可增加PD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，圍手術(shù)期予以營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，包括早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（early?enteral?nutrition，EEN）和全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（total?parenteral?nutrition，TPN），有利于減少術(shù)后并發(fā)癥和促進(jìn)疾病快速康復(fù)[6-9]。由于PD患者圍手術(shù)期的營(yíng)養(yǎng)狀況復(fù)雜，術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持的最佳途徑仍存在爭(zhēng)議。有研究指出，PD術(shù)后予EEN優(yōu)于其他營(yíng)養(yǎng)支持方式[11-12]，但Buscemi等[13]認(rèn)為EEN在胰瘺、感染和住院時(shí)間方面沒有明顯優(yōu)勢(shì)[14-15]。本研究旨在通過分析EEN在PD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，為EEN的臨床應(yīng)用提供更多證據(jù)。

1??資料與方法

1.1??文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、the?Cochrane?Library、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于EEN對(duì)PD術(shù)后患者短期療效影響的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年9月。遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)檢索策略，其他檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。英文檢索詞為“pancreaticoduodenectomy”“Whipple?procedure”?or?“Whipple?operation”“enteral?nutrition”or“early?enteral?nutrition”；中文檢索詞為“胰十二指腸切除術(shù)”“Whipple手術(shù)”“腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)”或“早期腸道營(yíng)養(yǎng)”。

1.2??納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①PD術(shù)后患者；②EEN干預(yù)；③采用其他營(yíng)養(yǎng)方式；④結(jié)果：包括總體并發(fā)癥、病死率、胰瘺、膽瘺、DGE、出血、總體感染、腹腔感染、肺部感染、術(shù)后住院時(shí)間（length?of?stay，LOS）；⑤研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized?controlled?trial，RCT）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表；②非對(duì)比研究；③動(dòng)物試驗(yàn)、非相關(guān)研究、綜述和病例報(bào)告。

1.3??數(shù)據(jù)提取

由2名研究者從每項(xiàng)研究中獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，并進(jìn)行交叉檢查。不一致處通過討論確定，直至達(dá)成共識(shí)，否則第3名研究者參與討論。提取的數(shù)據(jù)主要包括研究對(duì)象基本資料（作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、研究類型等）和主要結(jié)果（相關(guān)并發(fā)癥）。

1.4??質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究者應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。量表共包含7個(gè)條目：隨機(jī)序列產(chǎn)生，分配隱藏，受試者、研究人員施盲，評(píng)價(jià)者施盲，不完全結(jié)局資料，選擇性結(jié)局報(bào)告，其他偏倚。每個(gè)條目可評(píng)為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)或未知風(fēng)險(xiǎn)。

1.5??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan?5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，連續(xù)型數(shù)據(jù)選取以均數(shù)差（mean?difference，MD）表示，有序型計(jì)量數(shù)據(jù)選取以比值比（odds?ratio，OR）表示，并計(jì)算95%置信區(qū)間（confidence?interval，CI）。通過計(jì)算I2和P判斷納入數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，若I2<50%且P>0.05，表示各研究間存在異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。最后根據(jù)漏斗圖的對(duì)稱性判斷發(fā)表偏移。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??納入文獻(xiàn)基本特征

初步檢索共獲得1118篇相關(guān)文獻(xiàn)，排除不相關(guān)、綜述、重復(fù)文獻(xiàn)等，最終納入8篇文獻(xiàn)[11-12，15-20]，均為RCT研究，共納入935例患者。其中3篇文獻(xiàn)來自中國(guó)，其余5篇文獻(xiàn)分別來自意大利、加拿大、立陶宛、法國(guó)、韓國(guó)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，所納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2??文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的文獻(xiàn)均遵循隨機(jī)分組原則。兩項(xiàng)研究描述分配隱藏，其余研究未描述分配隱藏。兩項(xiàng)研究未對(duì)患者及實(shí)施者施盲。納入研究的總體偏移主要來自分配隱藏、實(shí)施偏移及其他偏移方面，見圖2。

2.3??Meta分析結(jié)果

2.3.1??總體并發(fā)癥??有7篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組間總體并發(fā)癥的關(guān)系，各研究間異質(zhì)性較大（I2=52%，P=0.05），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：EEN組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率更低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.91，95%CI：0.54～1.52，P=0.71），見圖3。

2.3.2??病死率???有7篇文獻(xiàn)報(bào)道組間病死率分布情況，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=44%，P=0.14），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：組間病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.98，95%CI：0.41～2.32，P=0.96），見圖4。

2.3.3??胰瘺情況??有6篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組間胰瘺情況，各研究間異質(zhì)性較大（I2=59%，P=0.03），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：組間胰瘺情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.04，95%CI：0.49～2.21，P=0.92），見圖5。

2.3.4??膽瘺情況??有2篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組間膽瘺情況，各研究間異質(zhì)性較大（I2=0，P=0.63），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：組間膽瘺情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.58，95%CI：0.43～5.77，P=0.49），見圖6。

2.3.5??DGE發(fā)生率情況??有8篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組間DGE發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=49%，P=0.06），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示：組間DGE情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.95，95%CI：0.68～1.33，P=0.78），見圖7。

2.3.6??術(shù)后出血情況??有2篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組間腹腔出血情況，各研究間異質(zhì)性較小（I2=0，P=0.98），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示：組間腹腔術(shù)后出血情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.03，95%CI：0.55～1.92，P=0.93），見圖8。

2.3.7??總體感染情況??有6篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組間總體感染情況，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=5%，P=0.39），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：組間總體感染情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.75，95%CI：0.53～1.05，P=0.09），見圖9。

2.3.8??腹腔感染情況??有6篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組間腹腔感染情況，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=0，P=0.59），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示：組間腹腔感染比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.81，95%CI：0.56～1.16，P=0.25），見圖10。

2.3.9??肺部感染情況??有2篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組間肺部感染情況，各研究間異質(zhì)性較?。↖2=0，P=0.96），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：組間肺部感染比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.54，95%CI：0.15～2.00，P=0.36），見圖11。

2.3.10??LOS情況???有6篇文獻(xiàn)報(bào)道兩組間LOS關(guān)系，各研究間異質(zhì)性較大（I2=53%，P=0.06），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：組間LOS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=?–1.32，95%CI：–2.74～0.10，P=0.07），見圖12。

2.4??亞組分析

本研究根據(jù)管飼方式不同，對(duì)納入的8篇文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：不同管飼方式可能是術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率（P=0.002）、病死率（P=0.003）、DGE（P=0.04）、LOS（P=0.01）的亞組間異質(zhì)性因素之一（P<0.05），見表2。

2.5??發(fā)表偏移

采用漏斗圖檢測(cè)總體并發(fā)癥發(fā)生率是否存在潛在的發(fā)表偏倚。漏斗圖顯示：未存在不對(duì)稱現(xiàn)象，表明研究不存在發(fā)表偏倚，見圖12。

3??討論

本次分析最終納入8項(xiàng)RCT研究，確保系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析的可靠性。并發(fā)癥是評(píng)估PD術(shù)后短期療效的重要指標(biāo)，本研究納入10項(xiàng)指標(biāo)評(píng)價(jià)不同營(yíng)養(yǎng)支持方式的效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：兩組在總體并發(fā)癥、病死率、胰瘺、膽瘺、DGE、出血、總體感染、腹腔感染、肺部感染等發(fā)生率方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示PD術(shù)后EEN具有一定的安全性和可靠性，但營(yíng)養(yǎng)支持的最佳方式有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

近年來，隨著加速康復(fù)外科理念的應(yīng)用與進(jìn)展，EEN在消化道手術(shù)后的應(yīng)用得到越來越多的支持[21-22]。但由于PD術(shù)式的復(fù)雜性和高難度性，外科醫(yī)生對(duì)PD術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持的選擇仍非常謹(jǐn)慎，最佳營(yíng)養(yǎng)途徑也頗具爭(zhēng)議。既往觀點(diǎn)認(rèn)為，EEN可刺激胰腺分泌胰液并對(duì)吻合口造成機(jī)械損傷，進(jìn)而增加胰瘺、出血和感染等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)有研究表明，PD術(shù)后進(jìn)行EEN可能是安全的[23]。該術(shù)式切除刺激胰液分泌膽囊收縮素所在的十二指腸組織，且在結(jié)扎胃十二指腸動(dòng)脈時(shí)分離破壞刺激胰液分泌的大部分自主神經(jīng)[24-27]。Shen等[28]和Cai等[9]發(fā)現(xiàn)，EEN是安全和可耐受的，但在感染和LOS方面并沒有明顯優(yōu)勢(shì)。Buscemi等[13]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EEN在經(jīng)濟(jì)和康復(fù)周期方面更有優(yōu)勢(shì)。除單一的EEN或TPN外，Lu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，EEN與TPN相結(jié)合較TPN有更高的DGE和肺部感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究分析表明，EEN與其他營(yíng)養(yǎng)方式在PD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明EEN值得臨床醫(yī)生選擇使用。EEN在PD術(shù)后的短期并發(fā)癥發(fā)生率方面并沒有劣勢(shì)，且EEN對(duì)營(yíng)養(yǎng)質(zhì)量要求較低，產(chǎn)生費(fèi)用少，同時(shí)，營(yíng)養(yǎng)吸收方式更符合生理特性，從這些方面來看，EEN似乎更有優(yōu)勢(shì)。但考慮到不同患者術(shù)后出現(xiàn)的DGE、胰瘺及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受等情況，TPN也可能成為重要的替補(bǔ)營(yíng)養(yǎng)支持方式。因此，對(duì)PD術(shù)后康復(fù)和治療的最佳營(yíng)養(yǎng)支持方式需要更進(jìn)一步研究并加以證實(shí)。PD術(shù)后最佳營(yíng)養(yǎng)支持方式不能一概而論，應(yīng)根據(jù)患者圍手術(shù)期的營(yíng)養(yǎng)狀況，考慮患者的個(gè)體差異，制訂符合患者個(gè)體的最佳營(yíng)養(yǎng)治療方案。

綜上所述，對(duì)PD術(shù)后患者而言，EEN可能是安全和可耐受的，且更符合人體正常營(yíng)養(yǎng)吸收的生理特性。未來仍需要大規(guī)模、高質(zhì)量、多中心的試驗(yàn)來探討PD術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療效果，并對(duì)早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和腸屏障功能的作用機(jī)制進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)][1] S?NCHEZ-VEL?ZQUEZ?P，?MULLER?X，?MALLEO?G，?et?al.?Benchmarks?in?pancreatic?surgery：?A?novel?tool?for?unbiased?outcome?comparisons[J].?Ann?Surg，?2019，?270（2）：?211–218.

[8] MAZAKI?T，?EBISAWA?K.?Enteral?versus?parenteral?nutrition?after?gastrointestinal?surgery：?A?systematic?review?and?Meta-analysis?of?randomized?controlled?trials?in?the?English?literature[J].?J?Gastrointest?Surg，?2008，?12（4）：?739–755.

[15] PERINEL?J，?MARIETTE?C，?DOUSSET?B，?et?al.?Early?enteral?versus?total?parenteral?nutrition?in?patients?undergoing?pancreaticoduodenectomy：?A?randomized?multicenter?controlled?trial?（Nutri-DPC）[J].?Ann?Surg，?2016，?264（5）：?731–737.

[22] HAN?H，?PAN?M，?TAO?Y，?et?al.?Early?enteral?nutrition?is?associated?with?faster?post-esophagectomy?recovery?in?chinese?esophageal?cancer?patients：?A?retrospective?cohort?study[J].?Nutr?Cancer，?2018，?70（2）：?221–228.