趙曉芬 高國生 嚴(yán)旺

[摘要]?目的?觀察血清膽紅素水平與急性缺血性腦卒中（acute?ischemic?stroke，AIS）靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic?transformation，HT）的關(guān)系，并探討其診斷價(jià)值。方法?回顧性分析2020年1月至2021年12月寧波市第二醫(yī)院接受靜脈溶栓治療的AIS患者107例，根據(jù)溶栓后24h內(nèi)隨訪的頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed?tomography，CT）或磁共振成像（magnetic?resonance?imaging，MRI）檢查結(jié)果是否發(fā)生HT，將入選患者分為HT組（n=32）和非HT組（n=75），對(duì)可能的HT危險(xiǎn)因素行單因素和多因素Logistic回歸分析，采用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）評(píng)估其對(duì)AIS患者靜脈溶栓后HT預(yù)測的效能。結(jié)果?單因素分析顯示，HT組與非HT組AIS患者的血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、吸煙史、入院時(shí)美國國家衛(wèi)生研究院卒中量表（National?Institutes?of?Health?stroke?scale，NIHSS）評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素分析顯示，血清總膽紅素、吸煙史、入院時(shí)NIHSS評(píng)分均為AIS患者靜脈溶栓后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR=1.097（1.028～1.171）、4.238（1.002～17.928）、1.061（1.009～1.114），P<0.05]。ROC曲線顯示，總膽紅素、入院時(shí)NIHSS評(píng)分及聯(lián)合預(yù)測模型預(yù)測HT的曲線下面積分別為0.643、0.698、0.769。結(jié)論?血清膽紅素水平與AIS患者靜脈溶栓后HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可作為HT的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子，聯(lián)合吸煙、入院時(shí)NIHSS評(píng)分可提高預(yù)測效能。

[關(guān)鍵詞]?膽紅素；美國國家衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分；急性缺血性腦卒中；靜脈溶栓；出血轉(zhuǎn)化

[中圖分類號(hào)]?R743??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.007

Diagnostic?value?of?serum?bilirubin?in?hemorrhagic?transformation?patients?after?treatment?of?intravenous?thrombolysis?for?acute?ischemic?stroke

ZHAO?Xiaofen1，?GAO?Guosheng2，?YAN?Wang3

1.Department?of?Intensive?Care?Unit，?NBU?Health?Science?Center，?Ningbo?No.2?Hospital，?Ningbo?315000，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Clinical?Laboratory，?Ningbo?No.2?Hospital，?Ningbo?315000，?Zhejiang，?China;?3.?Department?of?Neurology，?Ningbo?No.2?Hospital，?Ningbo?315000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?observe?the?relationship?between?serum?bilirubin?and?hemorrhagic?transformation?（HT）?after?intravenous?thrombolysis?in?acute?ischemic?stroke?（AIS）?patients，?and?explore?the?diagnostic?value.?Methods?A?total?of?107?AIS?patients?treated?with?thrombolysis?from?January?2020?to?December?2021?were?selected.?According?to?the?image?of?HT?in?the?follow-up?brain?computed?tomography?（CT）?or?magnetic?resonance?imaging?（MRI）?scan?within?24?hours?after?thrombolysis，?was?separated?patients?into?HT?group?（n=32）?and?the?non-HT?group?（n=75）.?The?univariate?analysis?and?multivariate?Logistic?regression?was?performed?to?analyze?the?risk?factors?of?HT.?Receiver?operator?characteristic?（ROC）?curve?was?plotted?to?evaluate?the?HT?predicting?efficacy?in?AIS?patients?after?intravenous?thrombolysis.?Results?Univariate?analysis?showed?that?the?difference?in?serum?total?bilirubin，?direct?bilirubin，?indirect?bilirubin?level，?smoking?history?and?National?Institutes?of?Health?stroke?scale?（NIHSS）?score?at?admission?between?HT?group?and?non-HT?group?were?statistally?significant（P<0.05）.?Multivariate?Logistic?regression?analysis?showed?that?serum?total?bilirubin?level，?smoking?and?the?baseline?NIHSS?score?were?independent?risk?factors?for?HT?（OR=1.097，?95%CI：1.028～1.171;?4.238，?95%CI：?1.002～17.928;?1.061，?95%CI：?1.009～1.114，?P<0.05）.?The?area?under?ROC?curve?of?serum?total?bilirubin，?baseline?NIHSS?score?and?the?combined?model?were?0.643，?0.698，?0.769?respectively.?Conclusion?Serum?total?bilirubin?is?associated?with?the?risk?of?HT?after?intravenous?thrombolysis?in?AIS?patients，?and?can?be?used?as?a?risk?predictor?for?HT.?Combined?with?smoking?and?baseline?NIHSS?score，?serum?total?bilirubin?can?improve?the?predictive?accuracy?for?HT.

[Key?words]?Total?bilirubin;?NIHSS?score;?Acute?ischemic?stroke;?Intravenous?thrombolysis;?Hemorrhagic?transformation

急性缺血性腦卒中（acute?ischemic?stroke，AIS）系腦內(nèi)供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞引起腦內(nèi)血液急性供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局限性腦組織缺血缺氧性壞死或軟化的一類腦血管疾病[1]。早期應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療是改善甚至恢復(fù)梗阻腦血管血流的有效手段之一。出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic?transformation，HT）是靜脈溶栓的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生可導(dǎo)致患者神經(jīng)功能惡化，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。探尋AIS患者HT發(fā)生的關(guān)鍵生物標(biāo)志物可能有助于識(shí)別高危人群，更好地指導(dǎo)臨床治療工作，改善患者預(yù)后[3]。膽紅素作為血紅素的生理代謝產(chǎn)物，低濃度時(shí)有抗氧化作用，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)作用，而高濃度時(shí)有神經(jīng)毒性。已有較多的文獻(xiàn)報(bào)道血清膽紅素與AIS患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)[4-6]。但目前關(guān)于血清膽紅素與靜脈溶栓后HT的關(guān)系尚未明確。本研究回顧性分析接受阿替普酶靜脈溶栓治療的AIS患者的血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平，并分析血清膽紅素水平與溶栓后HT的關(guān)系，評(píng)估血清膽紅素對(duì)AIS患者溶栓治療后HT的預(yù)測效能，現(xiàn)報(bào)道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選擇2020年1月至2021年12月寧波市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的行靜脈溶栓治療的107例AIS患者為研究對(duì)象，根據(jù)靜脈溶栓后是否發(fā)生HT將患者分為HT組（n=32）和非HT組（n=75）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②局灶性神經(jīng)功能缺損，且影像學(xué)有對(duì)應(yīng)的責(zé)任病灶；③發(fā)病4.5h內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓治療；④靜脈溶栓后均復(fù)查頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed?tomography，CT）或磁共振成像（magnetic?resonance?imaging，MRI）；⑤符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院即合并出血性腦血管??；②合并嚴(yán)重心、肝、腎器官功能障礙的患者；③因顱腦外傷、感染、腦血管畸形、惡性腫瘤、免疫性疾病等其他原因所致的腦卒中。HT診斷標(biāo)準(zhǔn)：溶栓后24h內(nèi)隨訪CT發(fā)現(xiàn)但初始頭部CT或MRI未發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)出血，不論有無神經(jīng)功能的惡化。本研究中的顱內(nèi)出血包括出血性梗死（hemorrhagic?infarction，HI）、實(shí)質(zhì)出血（parenchymal?hemorrhage，PH）兩大類，HI為沿梗死灶邊緣小點(diǎn)狀出血和梗死區(qū)內(nèi)片狀無占位效應(yīng)出血或多個(gè)融合的點(diǎn)狀出血，PH包括血腫<梗死面積的30%并有輕微占位效應(yīng)的出血和血腫>梗死面積的30%并有明顯占位效應(yīng)的出血或遠(yuǎn)離梗死灶的出血，但不包括梗死區(qū)遠(yuǎn)隔部位出血和發(fā)生在蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜下和腦室出血等情況[8]。本研究經(jīng)寧波市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：YJ-NBEY-KY-?2022-026-01）。

1.2??研究方法

1.2.1??一般資料收集??收集患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、冠心病、腦梗死既往史、吸煙史、飲酒史、入院時(shí)美國國家衛(wèi)生研究院卒中量表（National?Institutes?of?Health?stroke?scale，NIHSS）評(píng)分。

1.2.2??實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測??患者溶栓前采集空腹靜脈血，檢測纖維蛋白原、鐵蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白、肌酐、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平。生化指標(biāo)檢測采用ADVIA2400全自動(dòng)生化分析儀，膽紅素試劑盒購自寧波普瑞柏生物技術(shù)有限公司。

1.2.3??靜脈溶栓治療??所有患者入院后給予吸氧、控制性降壓、改善腦循環(huán)等基礎(chǔ)治療，盡量避免動(dòng)脈血壓檢測、留置導(dǎo)尿管等侵入性操作，在此基礎(chǔ)上給予阿替普酶（注冊(cè)證號(hào)：S20020034，生產(chǎn)單位：Boehringer?Ingelheim?Pharma?GmbH?&?Co.KG，規(guī)格50mg/支）靜脈溶栓治療，使用劑量0.9mg/kg，前10min靜脈緩慢推注總量的10%，余量以輸液泵在1h內(nèi)輸注完畢。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理及分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（?）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Student's?t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。溶栓后發(fā)生HT情況作為因變量，應(yīng)用多因素Logistic回歸分析探討影響AIS患者溶栓后發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素。繪制受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線），計(jì)算其曲線下面積（area?under?the?curve，AUC），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??兩組患者的基線資料比較

兩組患者的吸煙、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心房顫動(dòng)、腦梗死既往史、飲酒史、纖維蛋白原、鐵蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白、肌酐、血糖、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2??AIS患者靜脈溶栓后HT的多因素Logistic回歸分析

以AIS患者靜脈溶栓后是否發(fā)生HT為因變量，以吸煙史、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素為自變量，多因素Logistic回歸分析顯示，吸煙史（OR=4.238，95%CI：1.002～17.928）、入院時(shí)NIHSS評(píng)分（OR=1.061，95%CI：1.009～1.114）、總膽紅素（OR=1.097，95%CI：1.028～1.171）與AIS患者靜脈溶栓后HT的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)（P≤0.05），見表2。

2.3??總膽紅素對(duì)AIS患者靜脈溶栓后HT的預(yù)測價(jià)值

單變量ROC曲線分析結(jié)果顯示，總膽紅素、入院時(shí)NIHSS評(píng)分預(yù)測AIS患者靜脈溶栓后HT的AUC分別為0.643（95%CI：0.518～0.768，P<0.05）、0.698（95%CI：0.592～0.803，P<0.05）。多變量ROC曲線分析結(jié)果顯示，基于吸煙、入院時(shí)NIHSS評(píng)分和總膽紅素的聯(lián)合預(yù)測模型預(yù)測AIS患者靜脈溶栓后HT的AUC為0.796（95%CI：0.677～0.860，P<0.05），見圖1。

3??討論

靜脈溶栓后HT發(fā)生的病理生理機(jī)制較復(fù)雜，尚不完全明確，目前認(rèn)為主要與梗死后缺血性損傷、再灌注損傷、血–腦脊液屏障破壞和凝血功能紊亂相關(guān)[9-11]，而尋找基于病理生理機(jī)制的HT相關(guān)生物標(biāo)志物一直受到臨床極大的關(guān)注。

膽紅素是血紅素的生理分解代謝產(chǎn)物，可根據(jù)是否與葡萄糖醛酸結(jié)合分為結(jié)合膽紅素（直接膽紅素）和未結(jié)合膽紅素（間接膽紅素）。Wang等[4]報(bào)道血清膽紅素水平是早期診斷AIS預(yù)后不良的一種良好的生物標(biāo)志物，且血清總膽紅素水平升高與腦卒中的嚴(yán)重程度相關(guān)[5]。Jian等[12]報(bào)道總膽紅素是AIS患者接受機(jī)械取栓治療后發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是一項(xiàng)全新的HT預(yù)測因子。本研究結(jié)果顯示，AIS靜脈溶栓后HT與血清總膽紅素水平升高相關(guān)，納入總膽紅素指標(biāo)后的聯(lián)合預(yù)測模型可明顯改善傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素對(duì)HT的識(shí)別能力[13]。

缺血性腦卒中后會(huì)伴隨一系列復(fù)雜的病理生理反應(yīng)，包括氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、血–腦脊液屏障的破壞、谷氨酸興奮性毒性和鈣超載等，這一系列事件最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡與壞死、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、基底膜降解，神經(jīng)血管功能和結(jié)構(gòu)受到破壞，血管的通透性增加、血–腦脊液屏障完整性受到破壞，血液滲出進(jìn)入組織間隙從而導(dǎo)致HT[14-15]。膽紅素的神經(jīng)毒性可加重腦梗死后所致的神經(jīng)元缺血性損傷。膽紅素是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，可較好地反映AIS后氧化應(yīng)激反應(yīng)的強(qiáng)度，但過度的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致缺血性神經(jīng)元壞死[16-18]；高膽紅素血癥引起線粒體功能紊亂，引起神經(jīng)元能量代謝異常，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[19]；膽紅素還可顯著誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible?nitric?oxide?synthase，iNOS）等促炎因子，抑制膠質(zhì)細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等抗炎因子，從而導(dǎo)致神經(jīng)毒性[20]。

膽紅素作為脂溶性小分子，可富集并穿透神經(jīng)元細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜，通過影響細(xì)胞膜的脂質(zhì)極性和流動(dòng)性造成膜通透性提高，損害血–腦脊液屏障的完整性[21]。血–腦脊液屏障是維持腦組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，是位于腦血管與腦組織間的一個(gè)復(fù)雜結(jié)構(gòu)，是腦組織與周圍環(huán)境進(jìn)行物質(zhì)交換的通道，可選擇性通過某些物質(zhì)進(jìn)入腦組織，升高的膽紅素增加血管通透性，引起血–腦脊液屏障功能障礙。

總之，AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT與血清總膽紅素相關(guān)，其機(jī)制可能與過度的氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、膠質(zhì)細(xì)胞增生產(chǎn)生的神經(jīng)毒性加劇神經(jīng)元缺血性損傷、血–腦脊液屏障的通透性增加相關(guān)。

[參考文獻(xiàn)][1] SAINI?V，?GUADA?L，?YAVAGAL?D?R.?Global?epidemiology?of?stroke?and?access?to?acute?ischemic?stroke?interventions[J].?Neurology，?2021，?97（20?Suppl?2）：?S6-S16.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，?中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.?中國急性腦梗死后HT診治共識(shí)2019[J].?中華神經(jīng)科雜志，?2019，?52（4）：?252–265.