翟子萌 張洪 吳鈺清 龔嵐 徐建江 周行濤 周峰 洪佳旭

1復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科,上海 200031;2復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院,上海 200032

瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction,MGD)是一種以瞼板腺終末導(dǎo)管阻塞和/或瞼板腺分泌物異常為主要特征的慢性彌漫性瞼板腺病變,可導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定和眼表炎癥反應(yīng),引起一系列眼部刺激癥狀[1]。MGD患者的瞼脂由于量少或質(zhì)地異常而無法均勻覆蓋眼表,導(dǎo)致淚膜缺乏最外層油脂覆蓋,可引起淚膜蒸發(fā)過快、淚膜破裂時(shí)間(tear breakup time,BUT)變短等。在60歲以上的亞裔人群中,MGD患病率為46.2%～69.3%,是導(dǎo)致蒸發(fā)型干眼的主要原因[2-3]。長(zhǎng)期瞼板腺病變還可引起角結(jié)膜異物感、燒灼感、畏光、流淚、疼痛、視物模糊和瞼緣皮膚改變等慢性炎癥表現(xiàn),嚴(yán)重者可出現(xiàn)視力下降[4]。目前,針對(duì)MGD的治療均圍繞瞼板腺脂質(zhì)分泌的改善,以期增加淚膜穩(wěn)定性。眼瞼熱敷、瞼板腺按摩和強(qiáng)脈沖光(intense pulsed light,IPL)是臨床治療MGD的常用方法[5-6]。其中傳統(tǒng)熱敷只能加熱眼瞼外側(cè)皮膚,熱量穿透有限;瞼板腺按摩與操作人員技術(shù)水平關(guān)系密切,往往只能部分緩解腺體堵塞,且按摩后患者常伴有劇烈疼痛;近來興起的IPL療法1個(gè)療程需3～4次治療,價(jià)格昂貴,且需與瞼板腺按摩配合使用[7]。最近,一種新型全自動(dòng)治療MGD的前沿療法——熱脈動(dòng)治療儀LipiFlow(美國(guó)TearScience公司)獲得了美國(guó)食品藥品管理局、歐盟CE及中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局三重認(rèn)證,成為目前國(guó)內(nèi)外MGD治療研究的熱點(diǎn)[8-13]。其原理是利用按摩眼杯和眼瞼加熱器之間的脈沖式壓力,間歇作用于瞼板腺,同時(shí)配合以眼瞼加熱器的電磁加熱系統(tǒng)從瞼結(jié)膜面直接熱敷瞼板腺,共同完成“加熱+按摩”模式以排出變質(zhì)的瞼脂[8]。然而,該儀器一次性治療頭中內(nèi)置發(fā)熱電阻片元件受專利保護(hù),成本昂貴;且其產(chǎn)生的大量電磁波對(duì)晶狀體、眼底等組織造成的不良反應(yīng)尚不確切[14-16]。本研究設(shè)計(jì)并報(bào)道一種使用非電磁無源加熱模式的國(guó)產(chǎn)液脈動(dòng)系統(tǒng),其不但可消除電磁波加熱對(duì)人體可能造成的潛在危害,還可大大降低患者使用成本。通過對(duì)比分析MGD患者使用瞼板腺液脈動(dòng)系統(tǒng)和IPL治療方案后的效果差異,驗(yàn)證國(guó)產(chǎn)液脈動(dòng)系統(tǒng)治療MGD的安全性與有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用非隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì),納入2022年2—8月在復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院確診的MGD患者25例,其中3例因瞼板腺缺失面積比例>2/3或失訪而被剔除,剩余22例患者均完成治療后隨訪,其中男11例22眼,女11例22眼。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～75歲,自愿參加研究并簽署知情同意書;(2)有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一;(3)瞼緣形態(tài)改變(增厚、過度角化、有新生血管、瞼板腺開口消失等)或瞼板腺分泌/排出能力異常(瞼板腺終末開口堵塞、形成隆起的脂栓結(jié)構(gòu),或擠壓瞼板腺后瞼脂分泌不暢、有混濁改變)者;(4)入組前6個(gè)月內(nèi)未使用瞼板腺熱脈動(dòng)系統(tǒng)或IPL治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近期有眼部受傷史或眼瞼功能異常者;(2)瞼板腺缺失面積比例>2/3者;(3)對(duì)研究中使用的藥物或檢測(cè)劑(如熒光素鈉)有過敏史者;(4)入組前3個(gè)月內(nèi)或研究期間需聯(lián)合眼部或全身非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、眼部手術(shù)或正在使用淚點(diǎn)栓塞治療者;(5)患有其他活動(dòng)性眼部疾病或未被控制的全身疾病,研究者判斷認(rèn)為不適合進(jìn)入本研究的患者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,研究方案經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn){批文號(hào):[2021]倫審字第(2021069)號(hào)}。研究人員向患者及其家屬詳細(xì)描述診治和隨訪過程,患者家屬同意并簽署知情同意書。

表1 2個(gè)組間基線特征比較Table 1 Comparison of demographics between two groups組別例數(shù)/眼數(shù)年齡?(x±s,歲)SANDE問卷評(píng)分?(x±s,分)瞼脂評(píng)分#[M(Q1,Q3),分]BUT(s)首次?平均?CFS評(píng)分?(x±s,分)TMH?(x±s,mm)脂質(zhì)層顏色#分布均勻患者占比(%)瞼板腺缺失面積評(píng)分#[M(Q1,Q3),分]IPL治療組12/2437.2±11.629.75±9.731.5(1,2)6.56±3.758.73±3.732.75±1.390.200±0.0511.5(1,2)20.81(0,1.5)液脈動(dòng)治療組10/2036.8±14.627.20±9.731.5(1,2)6.91±3.639.30±3.733.33±1.860.181±0.0651(1,3)20.01(0,1)t/Z/χ2值-0.09-0.87-0.030.310.510.67-1.11-0.170.08-0.72P值0.9270.3910.9800.7580.6150.5130.2750.8640.7750.470 注:(?:獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);#:Wilcoxon秩和檢驗(yàn)) IPL:強(qiáng)脈沖光;BUT:淚膜破裂時(shí)間;CFS:角膜熒光素鈉染色;TMH:淚河高度 Note:(?:Independent samples t-test;#:Wilcoxon rank sum test) IPL:intense pulsed light;BUT:tear breakup time;CFS:corneal fluorescence staining;TMH:tear meniscus height

1.2 方法

1.2.1分組及隨訪 依據(jù)患者主觀選擇接受的治療方法將其分為液脈動(dòng)治療組10例20眼,其中男5例10眼,女5例10眼;IPL治療組12例24眼,其中男6例12眼,女6例12眼。液脈動(dòng)治療組接受單次瞼板腺液脈動(dòng)治療,于治療后1、3個(gè)月各隨訪1次;IPL治療組接受1個(gè)療程4次IPL治療,配合傳統(tǒng)的霧化熏蒸和瞼板腺按摩,治療間隔3周;分別于治療前、首次治療后1個(gè)月和末次治療(治療開始后3個(gè)月)時(shí)進(jìn)行隨訪。2個(gè)組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

1.2.2液脈動(dòng)系統(tǒng)設(shè)計(jì) 瞼板腺液脈動(dòng)系統(tǒng)包括2大部分,即一次性液脈動(dòng)治療頭和溫度壓力控制系統(tǒng)(上海臻復(fù)醫(yī)療科技有限公司)。其中,一次性液脈動(dòng)治療頭由眼瞼加熱器和氣壓按摩眼杯2個(gè)組件構(gòu)成。眼瞼加熱器放至眼球和眼瞼之間貼合上下眼瞼內(nèi)表面,包含一個(gè)進(jìn)水口和一個(gè)出水口,精確控溫的生理鹽水從入水口進(jìn)入提供治療溫度;與瞼板腺內(nèi)側(cè)的貼合面可同時(shí)快速地使所有瞼板腺組織達(dá)到目標(biāo)溫度,軟化瞼脂,并降低其黏滯程度,促進(jìn)其排出;同時(shí),眼瞼加熱器與角膜之間留存空隙,避免直接接觸,有效防止熱量傳導(dǎo)到眼表組織。氣壓按摩眼杯從外側(cè)直接作用于眼瞼皮膚表面,向瞼板腺開口方向擠壓瞼板腺,促進(jìn)瞼脂的分泌(圖1)。溫度壓力控制系統(tǒng)可精確控制一次性液脈動(dòng)治療頭的加熱溫度和壓力模式,可根據(jù)患者的病情個(gè)性化定制治療溫度與壓力模式。

圖1 液脈動(dòng)系統(tǒng)治療示意圖

1.2.3瞼板腺液脈動(dòng)治療方法 各受試者治療前1 d停戴角膜接觸鏡及停用任何滴眼液,治療當(dāng)天停用眼部化妝品。囑受試者平躺于治療床,受試眼點(diǎn)利多卡因滴眼液2次行表面麻醉,每次間隔5 min。同時(shí)將一次性液脈動(dòng)治療頭與溫度壓力控制系統(tǒng)連接,開啟電源進(jìn)行自檢。將一次性治療頭輕柔放入受試者上下結(jié)膜囊,使眼瞼加熱器與眼瞼的結(jié)膜面貼合且眼杯置于眼瞼皮膚面。確認(rèn)上下眼瞼均位于眼瞼加熱器和眼杯之間后,使用醫(yī)用膠帶固定治療頭位置。設(shè)置治療溫度為(42.0±0.5)℃,氣壓壓力范圍為0～300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的三段式(不變、緩慢增加和脈沖式)治療模式(圖2)。確定受試者雙眼呈閉合狀態(tài)且無明顯異物感后,按下溫度壓力控制系統(tǒng)“開始治療”按鈕,治療隨即開始。治療全程12 min,過程中密切觀察受試者的舒適度及一次性治療頭的位置。若受試者感到不適,立即按下暫停治療按鈕,調(diào)整后繼續(xù)治療。以上步驟由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師實(shí)施。眼瞼過小的眼球可能無法適配一次性治療頭,本研究未涉及此類患者。

圖2 液脈動(dòng)系統(tǒng)治療模式設(shè)置 1 mmHg=0.133 kPa

1.2.4霧化熏蒸和瞼板腺按摩 IPL治療組患者在每次IPL治療前進(jìn)行霧化熏蒸和瞼板腺按摩聯(lián)合治療。首先受試者佩戴干眼熏蒸眼罩,連接預(yù)先加入蒸餾水和0.3%玻璃酸鈉滴眼液的干眼治療儀(中國(guó)魚躍醫(yī)療儀器有限公司),溫度設(shè)置為37 ℃左右,超聲霧化熏蒸20 min。隨后,采用瞼板腺鑷對(duì)受試眼上下瞼的每個(gè)瞼板腺分別進(jìn)行擠壓按摩,評(píng)估并記錄所擠出瞼脂的顏色及質(zhì)地。

1.2.5IPL治療方法 根據(jù)參與者的年齡和皮膚類型,使用能量為12～14 J/cm2、濾波為570 nm、三脈沖模式的IPL(SOLARI,韓國(guó)Lutronic公司)進(jìn)行治療。囑受試者佩戴遮光眼罩,在其眼下面頰和鼻側(cè)涂抹醫(yī)用凝膠后,圍繞受試者下眼瞼下方的面頰和鼻部施加互不重疊的15個(gè)脈沖治療點(diǎn)。IPL治療均由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。

1.2.6檢測(cè)指標(biāo) 分別于治療前、治療后1個(gè)月和治療后3個(gè)月檢測(cè)指標(biāo),各項(xiàng)檢查間隔5 min。檢測(cè)均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。

1.2.6.1主要結(jié)局指標(biāo) (1)瞼板腺排出能力及瞼脂質(zhì)量 滴加利多卡因滴眼液行表面麻醉后5 min,使用瞼板腺鑷擠壓受試者有明顯開口堵塞、隆起的異常瞼板腺或上下眼瞼正中各5個(gè)瞼板腺,評(píng)估擠出瞼脂的難易程度及瞼脂質(zhì)量;以瞼脂易擠出、透亮為0分,瞼脂輕度混濁、云霧狀為1分,瞼脂不易擠出且黏稠、可見顆粒物質(zhì)為2分,瞼脂難擠出、白色牙膏狀或無瞼脂排出為3分;每眼取上下瞼中分?jǐn)?shù)較高者作為該眼瞼脂評(píng)分。(2)淚膜脂質(zhì)層分析 采用OCULUS眼表綜合分析儀(Keratograph 5M,德國(guó)Optikger?te GmbH公司)進(jìn)行測(cè)量,囑受試者瞬目數(shù)次,根據(jù)錄制的影像學(xué)證據(jù)對(duì)淚膜脂質(zhì)的顏色及分布情況評(píng)分;根據(jù)淚膜脂質(zhì)層顏色分為正常(0分)、紅綠色(1分)、藍(lán)灰色(2分)、灰白色(3分)和無色(4分)共5個(gè)等級(jí);脂質(zhì)在眼表的分布記為均勻與不均勻2類。

1.2.6.2次要結(jié)局指標(biāo) (1)SANDE問卷 基于視覺模擬量表的簡(jiǎn)短干眼問卷,以滿分100分來量化干眼癥狀的頻率和嚴(yán)重程度[17],得分越高提示癥狀越嚴(yán)重。(2)角膜熒光素鈉染色(corneal fluorescein staining,CFS)評(píng)分 將熒光素鈉試紙濕潤(rùn)后輕輕點(diǎn)進(jìn)受檢者下瞼結(jié)膜囊,囑受檢者瞬目數(shù)次,待其在眼表均勻分布后用裂隙燈顯微鏡鈷藍(lán)光觀察角膜染色情況,黃綠色點(diǎn)染即為角膜上皮缺損區(qū)域。將角膜劃分為上、下、鼻、顳和光學(xué)區(qū)5個(gè)區(qū)域,根據(jù)染色情況由輕到重(0～3分/每個(gè)區(qū)域)進(jìn)行評(píng)分,共計(jì)0～15分。(3)BUT測(cè)量 采用OCULUS眼表綜合分析儀測(cè)量,囑受檢者瞬目2次,然后盡可能長(zhǎng)時(shí)間地保持睜眼,在此期間,儀器自動(dòng)記錄淚膜破裂的位置和對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn);其中,首次出現(xiàn)淚膜破裂斑的時(shí)間被記為首次BUT,眼表記錄范圍內(nèi)的淚膜破裂平均時(shí)間則記為平均BUT。重復(fù)測(cè)3次取平均值。(4)淚河高度(tear meniscus height,TMH)測(cè)量 采用OCULUS眼表綜合分析儀測(cè)量,直接通過所拍攝的眼前節(jié)紅外照片計(jì)算垂直于下眼瞼邊緣方向上的淚液平面高度,重復(fù)測(cè)3次取平均值。(5)瞼板腺缺失面積評(píng)分 手動(dòng)翻開受試者上下眼瞼,通過OCULUS眼表綜合分析儀拍攝上下眼瞼內(nèi)側(cè)結(jié)膜面的紅外圖像,記錄條索狀瞼板腺缺失部分的面積占比;以瞼板腺無缺失記為0分,缺失面積占比<1/3記為1分,缺失面積占比為1/3～2/3記為2分,缺失面積占比>2/3記為3分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

表2 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)瞼脂評(píng)分比較[M(Q1,Q3),分]Table 2 Comparison of meibum grading at different time points between two groups[M(Q1,Q3),score]組別眼數(shù)治療前后不同時(shí)間點(diǎn)瞼脂評(píng)分治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月液脈動(dòng)治療組201.5(1,2)1(0.5,1)a1(0,1)aIPL治療組241.5(1,2)1(0.5,2)1(1,1.5) 注:H組別=1.70,P=0.192;H時(shí)間=9.27,P=0.009;H交互作用=0.99,P=0.610.與各組內(nèi)治療前比較,aP<0.05(Wilcoxon秩和檢驗(yàn),Friedman檢驗(yàn),Bonferroni校正法) IPL:強(qiáng)脈沖光 Note:Hgroup=1.70,P=0.192;Htime=9.27,P=0.009;Hinteraction=0.99,P=0.610.Compared with pre-treatment within the group,aP<0.05 (Wilcoxon rank sum test,Friedman test,Bonferroni correction) IPL:intense pulsed light

表3 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)淚膜脂質(zhì)顏色評(píng)分和脂質(zhì)分布占比比較Table 3 Comparison of color grading and distribution of tear film lipid at different time points between two groups組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)淚膜脂質(zhì)顏色評(píng)分[M(Q1,Q3),分]#不同時(shí)間點(diǎn)淚膜脂質(zhì)分布均勻患者占比(%)?治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月液脈動(dòng)治療組201(1,3)1(0,1)0.5(0,1)a20.030.050.0abIPL治療組241.5(1,2)1(1,2)1(0,2)20.837.537.5 注:淚膜脂質(zhì)顏色評(píng)分:H組別=4.39,P=0.036;H時(shí)間=6.30,P=0.043;H交互作用=1.35,P=0.508;淚膜脂質(zhì)分布:B組別=1.10,P=0.004;B時(shí)間=-0.51,P=0.226;B交互作用=0.288,P=0.812.與各組內(nèi)治療前比較,aP<0.05,與各組內(nèi)治療后1個(gè)月比較,bP<0.05(#:Wilcoxon秩和檢驗(yàn),Friedman檢驗(yàn),Bonferroni校正法;?:廣義估計(jì)方程,Cochran Q檢驗(yàn),Bonferroni校正法) IPL:強(qiáng)脈沖光 Note:Color grading of tear film lipid:Hgroup=4.39,P=0.036;Htime=6.30,P=0.043;Hinteraction=1.35,P=0.508;Distribution of tear film lipid:Bgroup=1.10,P=0.004;Btime=-0.51,P=0.226;Binteraction=0.288,P=0.812.Compared with pre-treatment within the group,aP<0.05;compared with 1-month post-treatment within the group,bP<0.05 (#:Wilcoxon rank sum test,Friedman test,Bonferroni correction;?:Generalized estimating equation,Cochran Q test,Bonferroni correction) IPL:intense pulsed light

2 結(jié)果

2.1 2個(gè)組治療前后主要結(jié)局指標(biāo)比較

2.1.1瞼脂評(píng)分比較

瞼脂評(píng)分時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H時(shí)間=9.27,P=0.009);與治療前相比,液脈動(dòng)治療組治療后1個(gè)月和3個(gè)月的瞼脂評(píng)分均明顯下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019、0.018)。而組別效應(yīng)、交互作用均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H組別=1.70,P=0.192;H交互作用=0.99,P=0.610)(表2)。

2.1.2淚膜脂質(zhì)顏色評(píng)分和分布占比比較 脂質(zhì)顏色評(píng)分中組別主效應(yīng)和時(shí)間主效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H組別=4.39,P=0.036;H時(shí)間=6.30,P=0.043),其中液脈動(dòng)治療組治療后3個(gè)月脂質(zhì)顏色評(píng)分較治療前有顯著改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017),IPL治療組的脂質(zhì)顏色評(píng)分在隨訪中均無顯著改善,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);而組別和時(shí)間的交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H交互作用=1.35,P>0.05)。淚膜脂質(zhì)分布中時(shí)間主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(B時(shí)間=1.10,P=0.004),組別主效應(yīng)、組別和時(shí)間的交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(B組別=-0.51,P=0.226;B交互作用=0.288,P=0.812)。液脈動(dòng)治療組治療后3個(gè)月的脂質(zhì)分布占比明顯優(yōu)于治療前和治療后1個(gè)月,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003、0.046),而IPL治療組的脂質(zhì)分布占比在隨訪中均無顯著改善,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表3)。

2.2 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)次要結(jié)局指標(biāo)比較

2.2.1SANDE得分比較 各組不同時(shí)間點(diǎn)間SANDE得分比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=15.64,P<0.001),2個(gè)組治療后1個(gè)月和3個(gè)月的SANDE得分明顯低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);2個(gè)組間SANDE得分總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組別=1.74,P>0.05)(表4)。

2.2.2CFS評(píng)分比較 CFS評(píng)分的時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=57.19,P<0.001);各組內(nèi)治療后1個(gè)月和3個(gè)月CFS評(píng)分均明顯低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。CFS評(píng)分的組別效應(yīng)與時(shí)間交互作用均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組別=0.33,P>0.05;F交互作用=0.05,P>0.05)(表5)。

表4 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)SANDE得分比較(x±s,分)Table 4 Comparison of SANDE score at different time points between two groups (x±s,score)組別眼數(shù)治療前后不同時(shí)間SANDE得分治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月液脈動(dòng)治療組2027.20±9.7319.20±8.37a18.70±8.73aIPL治療組2429.75±9.7321.88±8.80a19.75±7.54a 注:F組別=1.74,P=0.190;F時(shí)間=15.64,P<0.001;F交互作用=0.16,P=0.696.與各組內(nèi)治療前比較,aP<0.05(混合效應(yīng)模型) IPL:強(qiáng)脈沖光 Note:Fgroup=1.74,P=0.190;Ftime=15.64,P<0.001;Finteraction=0.16,P=0.696.Compared with pre-treatment within the group,aP<0.05 (Mixed effects model) IPL:intense pulsed light

表5 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)CFS評(píng)分比較(x±s,分)Table 5 Comparison of CFS score at different time points between two groups(x±s,score)組別眼數(shù)治療前后不同時(shí)間CFS評(píng)分治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月液脈動(dòng)治療組203.33±1.861.50±1.76a1.00±1.27aIPL治療組242.75±1.391.38±1.51a1.38±1.30a 注:F組別=0.33,P=0.575;F時(shí)間=57.49,P<0.001;F交互作用=0.05,P=0.819.與各組內(nèi)治療前比較,aP<0.05(混合效應(yīng)模型) CFS:角膜熒光素鈉染色;IPL:強(qiáng)脈沖光 Note:Fgroup=0.33,P=0.575;Ftime=57.49,P<0.001;Finteraction=0.05,P=0.819 Compared with pre-treatment within the group,aP<0.05 (Mixed effects model) CFS:corneal fluorescein staining;IPL:intense pulsed light

2.2.3BUT比較 首次BUT時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=7.14,P=0.014);組別主效應(yīng)和交互作用均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組別=0.60,P>0.05;F交互作用=0.93,P>0.05)。液脈動(dòng)治療組治療后1個(gè)月和3個(gè)月的首次BUT均優(yōu)于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。平均BUT中時(shí)間效應(yīng)和組別效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=4.08,P=0.049;F組別=4.41,P=0.038),交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F交互作用=0.02,P>0.05)。液脈動(dòng)治療組治療后1個(gè)月和3個(gè)月平均BUT均明顯高于治療前,IPL治療組治療后3個(gè)月平均BUT明顯高于治療前和治療后1個(gè)月,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)(表6)。

2.2.4TMH比較 TMH的組別效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組別=1.18,P>0.05);時(shí)間效應(yīng)和交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=46.68,P=0.013,F交互作用=6.00,P=0.018)。液脈動(dòng)治療組治療后1個(gè)月和3個(gè)月TMH均明顯優(yōu)于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),IPL治療組各時(shí)間點(diǎn)TMH差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表7)。

2.2.5瞼板腺缺失面積評(píng)分比較 瞼板腺缺失面積評(píng)分的時(shí)間主效應(yīng)、組別主效應(yīng)和交互作用均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H時(shí)間=0.64,P>0.05;H組別=0.89,P>0.05;H交互作用=0.07,P>0.05)。與治療前比較,各組治療后1個(gè)月、3個(gè)月瞼板腺面積均無明顯改變,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表8)。

2.3 安全性評(píng)估

隨訪期間,經(jīng)瞼板腺液脈動(dòng)系統(tǒng)治療的MGD患者未出現(xiàn)任何與儀器有關(guān)的不良事件,未報(bào)告新出現(xiàn)的不適主訴,如眼部疼痛、紅腫、流淚等刺激癥狀。治療前,液脈動(dòng)治療組中有6眼CFS陽性;IPL治療組中有8眼CFS陽性;治療后3個(gè)月,液脈動(dòng)治療組有3眼CFS陽性,IPL治療組有6眼CFS陽性。各組均無新發(fā)CFS染色陽性患者。

表6 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)首次和平均BUT比較(x±s,s)Table 6 Comparison of first and average BUT at different time points between two groups (x±s,s)組別眼數(shù)首次BUT平均BUT治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月液脈動(dòng)治療組206.91±3.639.71±4.19a9.68±4.24a9.30±3.7311.86±3.20a11.33±3.79aIPL治療組246.56±3.757.41±4.217.77±3.178.73±3.738.50±3.7610.44±3.26ab 注:首次BUT:F組別=0.60,P=0.446;F時(shí)間=7.14,P=0.014;F交互作用=0.93,P=0.345.平均BUT:F組別=4.41,P=0.038;F時(shí)間=4.08,P=0.049;F交互作用=0.02,P=0.884.與各組內(nèi)治療前比較,aP<0.05;與各組內(nèi)治療后1個(gè)月比較,bP<0.05(混合效應(yīng)模型) BUT:淚膜破裂時(shí)間;IPL:強(qiáng)脈沖光 Note:First BUT:Fgroup=0.60,P=0.446;Ftime=7.14,P=0.014;Finteraction=0.93,P=0.345.Average BUT:Fgroup=4.41,P=0.038;Ftime=4.08,P=0.049;Finteraction=0.02,P=0.884.Compared with pre-treatment within the group,aP<0.05;compared with 1-month post-treatment within the group,bP<0.05 (Mixed effects model) BUT:tear breakup time;IPL:intense pulsed light

表7 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)TMH比較(x±s,mm)Table 7 Comparison of TMH at different time points between two groups (x±s,mm)組別眼數(shù)治療前后不同時(shí)間點(diǎn)TMH治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月液脈動(dòng)治療組200.181±0.0650.226±0.056a0.250±0.035aIPL治療組240.200±0.0510.209±0.0500.204±0.059 注:F組別=1.18,P=0.280;F時(shí)間=6.68,P=0.013;F交互作用=6.00,P=0.018.與各組內(nèi)治療前比較,aP<0.05(混合效應(yīng)模型) TMH:淚河高度;IPL:強(qiáng)脈沖光 Note:Fgroup=1.18,P=0.280;Ftime=6.68,P=0.013;Finteraction=6.00,P=0.018.Compared with pre-treatment within the group,aP<0.05 (Mixed effects model) TMH:tear meniscus height;IPL:intense pulsed light

表8 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)瞼板腺缺失面積評(píng)分比較[M(Q1,Q3),分]Table 8 Comparison of meibomian gland area grading at different time points between two groups (M[Q1,Q3],score)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)瞼板腺缺失面積評(píng)分治療前治療后1個(gè)月治療后3個(gè)月IPL治療組241(0,1.5)1(0,1.5)1(0,1.5)液脈動(dòng)治療組201(0,1)1(0,1)1(0,1) 注:H組別=0.64,P=0.783;H時(shí)間=0.89,P=0.641;H交互作用=0.07,P=0.892(Wilcoxon秩和檢驗(yàn),Friedman檢驗(yàn),Bonferroni校正法) IPL:強(qiáng)脈沖光 Note:Hgroup=0.64,P=0.783;Htime=0.89,P=0.641;Hinteraction=0.07,P=0.892 (Wilcoxon rank sum test,Friedman test,Bonferroni correction) IPL:intense pulsed light

3 討論

瞼板腺是位于眼瞼內(nèi)表面結(jié)膜下的一種特殊皮脂腺,正常情況下可分泌清亮的液態(tài)瞼脂組成淚膜脂質(zhì)層,防止淚液過度蒸發(fā),參與維持淚膜的穩(wěn)定。MGD患者的瞼脂分泌出現(xiàn)異常,可表現(xiàn)為分泌量減少,或瞼脂由清亮變得混濁,甚至呈牙膏狀[19]。不同于正常液態(tài)瞼脂,MGD患者瞼板腺分泌的瞼脂熔點(diǎn)明顯偏高,導(dǎo)致瞼脂黏稠固化[20]。黏稠的瞼脂淤積、滯留引起瞼板腺腺孔堵塞,長(zhǎng)期可導(dǎo)致腺體萎縮[21]。因此,對(duì)于阻塞性MGD的治療,需對(duì)瞼板腺進(jìn)行加熱,以利于阻塞腺體的擴(kuò)張、瞼板腺口的開放以及異常瞼脂的融化,促進(jìn)淤積的脂質(zhì)排出。傳統(tǒng)的熱敷方式均從眼瞼皮膚外側(cè)進(jìn)行加熱,為達(dá)到40 ℃的異常瞼脂熔點(diǎn)溫度,熱敷物須加熱至45 ℃左右,且緊密接觸眼瞼皮膚至少4 min[22]。干眼門診常用的眼部熏蒸眼罩不能很好地貼合眼瞼進(jìn)行加熱,難以達(dá)到此條件;摘掉眼罩后,需立即通過瞼板腺按摩幫助瞼脂排出,但眼瞼的溫度較難長(zhǎng)時(shí)間維持,導(dǎo)致脂質(zhì)再次固化,瞼板腺按摩時(shí)需加大力度才能排出變性瞼脂,患者疼痛感強(qiáng)烈、依從性差。而新型液脈動(dòng)治療可以使瞼板溫度恒定于42.0 ℃,加熱同時(shí)輔以一定的壓力使脂質(zhì)完全融化并排出,有效緩解MGD。精準(zhǔn)加熱、脈沖式按摩是瞼板腺液脈動(dòng)系統(tǒng)的特點(diǎn)。近幾年來,LipiFlow在中國(guó)的市場(chǎng)正逐漸擴(kuò)大。然而,高額治療費(fèi)用極大地限制了其在國(guó)內(nèi)的全面普及。本研究報(bào)道的國(guó)產(chǎn)液脈動(dòng)治療系統(tǒng)治療機(jī)制與LipiFlow類似,具有專利性的溫度與壓力控制系統(tǒng),可穩(wěn)定治療頭的加熱溫度、精準(zhǔn)控制瞼板腺的施加壓力,但摒棄了其高成本的一次性治療頭專利電磁加熱元件、配套溫度控制保護(hù)系統(tǒng)以及電磁波屏蔽裝置,代之以使用液體進(jìn)行加熱和控溫的無源治療頭,在保證治療效果的同時(shí)大大降低了臨床治療費(fèi)用。同時(shí),由于一次性治療頭不包含任何電子元件,可從根本上避免潛在的電磁輻射傷害和漏電風(fēng)險(xiǎn),為廣大患者提供安全有效的治療方法。

本研究對(duì)比了IPL聯(lián)合熏蒸按摩治療與瞼板腺液脈動(dòng)系統(tǒng)治療MGD的效果,結(jié)果顯示經(jīng)瞼板腺液脈動(dòng)系統(tǒng)和IPL治療后1～3個(gè)月,2個(gè)組患者的主觀癥狀和CFS評(píng)分均有明顯改善。同時(shí),經(jīng)單次瞼板腺液脈動(dòng)治療患者的瞼脂評(píng)分、淚膜脂質(zhì)顏色評(píng)分與脂質(zhì)均勻分布占比、首次和平均BUT、TMH與治療前相比均得到了顯著改善;而除平均BUT外,IPL治療組的上述其他指標(biāo)與治療前相比則未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改善。另外,單次液脈動(dòng)治療后患者的淚膜脂質(zhì)顏色評(píng)分和平均BUT明顯優(yōu)于接受1個(gè)療程IPL聯(lián)合熏蒸按摩治療的患者。液脈動(dòng)治療組中首次與平均BUT的明顯延長(zhǎng)可能與淚膜的均一性提高有關(guān)。因液脈動(dòng)系統(tǒng)的眼瞼加熱器與瞼板腺內(nèi)側(cè)面直接貼合,精確控溫的生理鹽水可同時(shí)使所有瞼板腺組織達(dá)到目標(biāo)溫度,快速軟化瞼脂并降低淤滯瞼脂的黏滯度;同時(shí),氣壓按摩眼杯從外側(cè)直接作用于眼瞼皮膚面,通過向瞼板腺開口方向不斷擠壓瞼板腺,進(jìn)一步促進(jìn)軟化瞼脂的分泌。長(zhǎng)期堵塞于瞼板腺內(nèi)部的變性瞼脂被高效排出后,正常瞼脂才得以分泌至眼表發(fā)揮功能,包括覆蓋淚膜水液層外表面、防止淚液過度蒸發(fā)等。液脈動(dòng)治療組患者淚膜中油脂的顏色、分布與首次、平均BUT的同時(shí)改善也側(cè)面印證了淚膜穩(wěn)定性的維持離不開正常瞼板腺脂質(zhì)分泌的參與。2個(gè)組患者CFS的改善可能是由于穩(wěn)定后的淚膜起到了保護(hù)眼表微環(huán)境并加速角膜上皮恢復(fù)的作用。此外,液脈動(dòng)治療組患者TMH明顯增加,提示液脈動(dòng)系統(tǒng)可能對(duì)MGD患者的淚液分泌也有影響。相比之下,IPL主要通過光熱效應(yīng)和抗炎作用來改善瞼板腺微觀結(jié)構(gòu)和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[23]。因此,IPL可能更適用于眼瞼炎癥明顯或合并蠕形螨感染的MGD患者。

另外,本研究中液脈動(dòng)治療組的10例患者均未出現(xiàn)新增不適癥狀,且隨著治療后時(shí)間的延長(zhǎng),CFS陽性患者逐漸減少,無新發(fā)CFS陽性患者。

綜上所述,本研究首次報(bào)道一種新型國(guó)產(chǎn)液脈動(dòng)系統(tǒng)用于MGD的治療。與現(xiàn)有的含電磁加熱元件相比,液脈動(dòng)系統(tǒng)采用通過控溫的液體對(duì)眼瞼進(jìn)行加熱的無源一次性治療頭,避免了復(fù)雜的電磁加熱、溫度控制保護(hù)系統(tǒng)以及電磁波屏蔽裝置的使用,在保證臨床治療MGD效果的同時(shí),不但可消除電磁波加熱對(duì)人體可能造成的潛在危害,同時(shí)可大大降低一次性治療頭的生產(chǎn)成本和患者使用成本。與目前臨床廣泛使用的IPL聯(lián)合熏蒸按摩治療相比,本研究提供的3個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)表明瞼板腺液脈動(dòng)系統(tǒng)是一種有效且安全的MGD治療方法,有巨大潛力成為未來臨床廣泛使用的治療MGD候選方案。然而,本研究存在病例數(shù)偏少、隨訪時(shí)間較短等局限,且本研究為非隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì),可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏倚。此外,由于客觀環(huán)境的限制,本研究缺少與同類型LipiFlow產(chǎn)品的臨床對(duì)照,而選擇目前廣泛使用的物理治療作為參照。未來我們將進(jìn)一步開展隨機(jī)雙盲、多中心、大樣本、長(zhǎng)時(shí)間隨訪(>6個(gè)月)的臨床對(duì)照研究,以進(jìn)一步驗(yàn)證國(guó)產(chǎn)液脈動(dòng)系統(tǒng)的有效性與安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明翟子萌:實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章;張洪:實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù);吳鈺清:采集數(shù)據(jù);龔嵐:指導(dǎo)文章撰寫;徐建江:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱;周行濤:指導(dǎo)研究;周峰:醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、獲取研究技術(shù)或材料支持;洪佳旭:醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、分析/解釋數(shù)據(jù)、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱