施倩茹,馮紅選

癲癇是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,是由多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致的臨床綜合征,臨床表現(xiàn)為伴/不伴有意識(shí)障礙的不自主的四肢抽搐、肢體麻木等運(yùn)動(dòng)癥狀。流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示,目前全世界約有6500萬(wàn)的癲癇患者,其中中國(guó)約占17%,以男性居多。癲癇的反復(fù)發(fā)作影響患者身體健康、社會(huì)行為、經(jīng)濟(jì)條件等不同方面[2],大多數(shù)患者癥狀經(jīng)抗癲癇藥物治療后可控制,亦有約三分之一的患者發(fā)展成難治性癲癇,需要外科手術(shù)治療[3]。目前難治性癲癇是癲癇領(lǐng)域研究的難點(diǎn)和重點(diǎn)。由于缺乏高敏感性和特異性的研究方法,對(duì)于難治性癲癇的早期診斷具有很大挑戰(zhàn)。因此早期預(yù)測(cè)和識(shí)別可能對(duì)手術(shù)治療和控制癲癇發(fā)作至關(guān)重要。

視網(wǎng)膜生物學(xué)標(biāo)志物作為一種新的診斷工具,可能有助于克服對(duì)侵入性檢查和組織病理學(xué)標(biāo)本的需求,并提供隨著時(shí)間的推移對(duì)個(gè)體進(jìn)行縱向監(jiān)測(cè)的機(jī)會(huì)。與病理以及腦影像相比,視網(wǎng)膜具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)。視網(wǎng)膜功能學(xué)檢查,主要是視網(wǎng)膜的電活動(dòng)以及評(píng)估視覺(jué)通路的完好性,但容易受多種因素的影響。形態(tài)學(xué)檢查主要是利用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)以及臨床常用的共焦激光掃描。OCT評(píng)估了視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)的厚度和體積,是目前應(yīng)用的一種簡(jiǎn)單、客觀、分辨率高的一種對(duì)RNFL量化的技術(shù)。一項(xiàng)研究[4]發(fā)現(xiàn),與藥物控制良好的患者相比,RNFL變薄更容易發(fā)生于耐藥性癲癇患者,這提示RNFL變薄可能是癲癇中耐藥性和腦容量的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。越來(lái)越多的研究[4-9]證實(shí),視網(wǎng)膜的變化可以用來(lái)識(shí)別神經(jīng)系統(tǒng)推行性疾病如Alzheimer’s病、帕金森病、多發(fā)性硬化、精神分裂癥、肌萎縮側(cè)索硬化和癲癇等其他疾病中的CNS異常。視網(wǎng)膜和大腦是共同的胚胎起源,而視網(wǎng)膜具有包含灰質(zhì)的不同層。RNFL可能是腦部疾病的可量化生物學(xué)標(biāo)志物。但目前關(guān)于癲癇患者RNFL的研究較少。

大腦與特定的感覺(jué)器官相連。從眼睛來(lái)看,從外界接受到的信息到達(dá)前腦視覺(jué)皮質(zhì)的特定神經(jīng)元,眼睛提供了一個(gè)獨(dú)特的大腦之窗;視網(wǎng)膜是覆蓋在眼睛內(nèi)表面的感光神經(jīng)組織,被認(rèn)為是大腦其中的一部分延伸[10]。視網(wǎng)膜是CNS的一個(gè)功能單元,將光信號(hào)轉(zhuǎn)換成神經(jīng)沖動(dòng),通過(guò)視神經(jīng)的軸突與大腦物理連接。而且構(gòu)成視覺(jué)系統(tǒng)基礎(chǔ)的復(fù)雜突觸連接早已被人所知[11]。盡管其形態(tài)不同,但視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)和神經(jīng)元在解剖上是相似的。二者都由細(xì)胞體、樹(shù)突和軸突組成。由于RNFL包含RGC的無(wú)髓軸突,使用OCT評(píng)估RNFL厚度是一種測(cè)量前視覺(jué)通路和CNS軸突完整性的一種常用方法,其具有分辨率高和高速的光譜域。OCT廣泛用于視網(wǎng)膜和視神經(jīng)疾病的治療,使用OCT可以客觀、無(wú)創(chuàng)的的測(cè)量RGC和RNFL的厚度。

癲癇是一種網(wǎng)絡(luò)障礙性疾病,在癲癇病灶以外的癲癇綜合征中可以看到廣泛的結(jié)構(gòu)變化[12]。近期研究[13-20]表明,癲癇與視網(wǎng)膜損害可同時(shí)出現(xiàn),部分癲癇患者也引起一系列視網(wǎng)膜病變。本文旨在對(duì)研究癲癇與視網(wǎng)膜損害的關(guān)聯(lián)性、發(fā)病原因、視網(wǎng)膜損害的病理改變、治療策略等進(jìn)行闡述,以期對(duì)癲癇與視網(wǎng)膜損害有進(jìn)一步了解,從而對(duì)減少甚至預(yù)防癲癇所引起的視網(wǎng)膜損害提供相關(guān)依據(jù)。

1 癲癇與視網(wǎng)膜損害的關(guān)聯(lián)性

研究[13-20]表明,在許多疾病中,癲癇與視網(wǎng)膜損害常常同時(shí)存在。這些表現(xiàn)在與遺傳性相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育退行性疾病中尤其多見(jiàn)。例如在神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的CLN2、CLN10類型中發(fā)現(xiàn)患者具有癲癇以及視力減退甚至喪失的表現(xiàn)[13]。在對(duì)Joubert綜合征的探索中,研究者[14]發(fā)現(xiàn)該疾病有癲癇發(fā)作、癲癇猝死以及視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、眼球運(yùn)動(dòng)異常等臨床表現(xiàn);吡哆醇-5′-磷酸(P5P)缺乏癥所導(dǎo)致的P5P依賴性癲癇也出現(xiàn)了視盤蒼白、可逆性視網(wǎng)膜病變等眼部病變[15]。James等[16]通過(guò)對(duì)非洲爪蟾蝌蚪的神經(jīng)發(fā)育障礙模型的研究發(fā)現(xiàn),暴露于丙戊酸下的自閉癥譜系障礙會(huì)導(dǎo)致癲癇易感性增加、視頂葉在感覺(jué)處理和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合方面存在發(fā)育異常。EAST綜合征與KCNJ10基因突變相關(guān)聯(lián),其臨床表現(xiàn)也包括癲癇發(fā)作、視網(wǎng)膜病變[20]。

2 癲癇患者視網(wǎng)膜病變的病因

視網(wǎng)膜與CNS關(guān)系緊密,癲癇為CNS相關(guān)疾病,其發(fā)病機(jī)制與視網(wǎng)膜損害存在一定聯(lián)系。研究[21]表明,鈣通道四聚化結(jié)構(gòu)域蛋白7(KCTD7)基因是進(jìn)行性肌陣攣性癲癇的相關(guān)基因,該基因的突變與缺失會(huì)導(dǎo)致此類癲癇發(fā)生,而KCTD7在視網(wǎng)膜雙極神經(jīng)元中發(fā)揮驅(qū)動(dòng)血管模式的作用,對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)元有保護(hù)作用,KCTD7的缺失導(dǎo)致成人視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)模式缺陷,雙極細(xì)胞增加,血管分支增多,從而引起視網(wǎng)膜功能缺陷。同時(shí),也有研究者[22]發(fā)現(xiàn)Prickle 1的錯(cuò)義突變與進(jìn)行性肌陣攣性癲癇有關(guān),正常Prickle 1細(xì)胞的減少會(huì)增加癲癇易感性,引起視網(wǎng)膜中光感受器的發(fā)育成熟缺陷。相應(yīng)地,特異性內(nèi)皮細(xì)胞TSPAN蛋白12可促進(jìn)血管形態(tài)發(fā)育和血-視網(wǎng)膜屏障生成與維持,TSPAN蛋白12的丟失失活會(huì)引起癲癇等CNS疾病發(fā)生,使血-視網(wǎng)膜屏障的NDP/F2D4信號(hào)受損,導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變甚至失明[23]。目前從分子生物學(xué)角度對(duì)癲癇視網(wǎng)膜病變發(fā)病原因進(jìn)行分析的研究十分有限,需要更多進(jìn)一步的研究來(lái)探索其發(fā)病機(jī)制。

在癲癇中看到的視覺(jué)改變可能與疾病的過(guò)程或治療中使用的抗癲癇藥物有關(guān)。視覺(jué)障礙是許多抗癲癇藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)。非特異性視網(wǎng)膜和神經(jīng)毒性視覺(jué)異常通常與抗癲癇藥物過(guò)量或長(zhǎng)期使用有關(guān),主要包括復(fù)視、視力模糊和眼球震顫等。一項(xiàng)觀察接受抗癲癇藥物對(duì)視野影響的研究[24]結(jié)果顯示,與健康對(duì)照組比較,接受抗癲癇藥物治療癲癇患者的顳上象限神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體和平均象限RNFL厚度測(cè)量值明顯降低。癲癇病程較長(zhǎng)的治療組中央黃斑厚度明顯變薄?？拱d癇藥物氨己烯酸(VGB)的藥物毒性會(huì)引起視網(wǎng)膜損害[25],VGB通過(guò)使GABA轉(zhuǎn)氨酶不可逆性失活,阻止GABA代謝,有效地增加CNS GABA水平從而治療癲癇發(fā)作,但GABA水平的升高會(huì)干擾眼內(nèi)正常細(xì)胞代謝過(guò)程導(dǎo)致眼部線粒體選擇性自噬功能失調(diào)以及相關(guān)表達(dá)基因失調(diào)[26]。VGB視覺(jué)損傷的表現(xiàn)有復(fù)視、眼球震顫、周邊視野喪失、色覺(jué)異常、視網(wǎng)膜異常、視神經(jīng)蒼白、視覺(jué)電生理變化、對(duì)比敏感度降低、眼部血流減少等。VGB相關(guān)視野喪失的縱向研究[27]表明,這些視野喪失的永久性的,即使在停藥后仍然存在,繼續(xù)隨訪未發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性喪失的證據(jù)。丙戊酸鈉(VPA)是一種長(zhǎng)期用于治療癲癇和雙相情感障礙的一種藥物。VPA短期治療后色覺(jué)缺陷已被證實(shí),并且有研究[28]證實(shí)VPA和奧卡西平誘導(dǎo)的RGC層的體內(nèi)組織病理學(xué)變化,發(fā)現(xiàn)VPA導(dǎo)致RGC萎縮而沒(méi)有顯著的RGC損失,而奧卡西平治療對(duì)RGC的結(jié)構(gòu)和熟練產(chǎn)生了明顯的負(fù)面影響,并認(rèn)為色覺(jué)缺陷是由于VPA所致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失有關(guān)。關(guān)于左乙拉西坦對(duì)視網(wǎng)膜的影響研究[29]顯示,左乙拉西坦單藥治療對(duì)小兒癲癇患者眼組織無(wú)明顯功能或形態(tài)學(xué)改變。盡管服用拉莫三嗪的癲癇患者存在劑量依賴性的視網(wǎng)膜毒性,但在接受拉莫三嗪治療的患者中沒(méi)有遇到不可逆的視野缺損[30]。

此外,也有研究者[31]發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性改變與抗癲癇藥物的耐藥性相關(guān),耐藥性可作為RNFL厚度邊界衰減的或異常變薄的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子出現(xiàn)。而一項(xiàng)對(duì)于高同型半胱氨酸血癥的研究[32]也表明高同型半胱氨酸血癥通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激所誘導(dǎo)的血管炎癥、血管功能障礙和細(xì)胞毒性作用引起癲癇、眼部疾病等相關(guān)臨床表現(xiàn),同型半胱氨酸濃度的升高也是視網(wǎng)膜血管卒中疾病的重要危險(xiǎn)因素。部分電解質(zhì)參與的電壓門口離子通道也參與了癲癇視網(wǎng)膜病變的發(fā)病原因,Cav2.3電壓門控鈣離子通道與紅藻氨酸誘發(fā)的癲癇有關(guān),而內(nèi)源性微量金屬離子(Cu2+、Zn2+等)可通過(guò)占據(jù)門控模塊上的變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)從而干擾電壓依賴性門控,這些微量金屬離子對(duì)通道的基因消融以及藥理抑制會(huì)選擇性增強(qiáng)視網(wǎng)膜電圖b波的晚期成分,從而改變視網(wǎng)膜神經(jīng)傳遞,對(duì)視網(wǎng)膜內(nèi)部信號(hào)傳導(dǎo)起一定作用[33]。但是,相關(guān)物質(zhì)具體的作用機(jī)制仍有待更科學(xué)、大樣本的臨床研究。

3 視網(wǎng)膜損害的病理改變

癲癇相關(guān)視網(wǎng)膜損害的病理改變是有差異的,這與損傷的嚴(yán)重程度、損傷部位以及損傷時(shí)間息息相關(guān)。癲癇所致的視網(wǎng)膜病變主要以RNFL改變?yōu)橹?RNFL的變薄、異常增厚都在相關(guān)研究中被報(bào)道。Gonzalez等[34]研究26例遺傳性全面性癲癇患者與26名相應(yīng)的健康對(duì)照者之間的RNFL,利用OCT測(cè)量其厚度,結(jié)果顯示,遺傳性全面性癲癇患者乳頭周圍的RNFL明顯薄于健康對(duì)照者,且以上、下兩個(gè)象限差異顯著。而B(niǎo)alestrini等[5]對(duì)耐藥性相關(guān)癲癇患者與健康對(duì)照者之間的RNFL進(jìn)行橫斷面隊(duì)列研究,結(jié)果表明癲癇患者的平均RNFL厚度和各象限厚度均顯著低于正常對(duì)照組,且RNFL的變薄與癲癇持續(xù)時(shí)間、智力殘疾和耐藥性顯著相關(guān)。此外,Sergott等[25]在研究VGB治療難治性復(fù)雜部分性癲癇成人患者時(shí),評(píng)估91例符合要求的使用VGB的癲癇患者在用藥前以及用藥1、3、6、9、12個(gè)月后的RNFL情況,結(jié)果表明32%患者在基線時(shí)有RNFL的異常變薄。同時(shí),Moseng等[35]研究VGB視野毒性與RNFL的影響,將研究對(duì)象分為有VGB暴露的癲癇患者、無(wú)VGB暴露的癲癇患者、健康對(duì)照者三組,利用OCT測(cè)量RNFL,結(jié)果表明VGB導(dǎo)致的持續(xù)性視野喪失與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞或神經(jīng)纖維萎縮所引起的乳頭周圍RNFL減少相關(guān)。相反,Gomceli等[36]通過(guò)將53例青少年肌陣攣性癲癇患者分為有光陣發(fā)性反應(yīng)(PPR)組和無(wú)PPR組,利用OCT對(duì)其RNFL進(jìn)行測(cè)量后發(fā)現(xiàn),有PPR組患者右眼和左眼上象限的RNFL明顯高于對(duì)照組,且黃斑厚度變薄、脈絡(luò)膜厚度明顯增加。Sergott等[25]的研究顯示使用VGB后平均RNFL厚度變化也出現(xiàn)顯著增加,但臨床意義尚未明確。

除此之外,癲癇也會(huì)引起眼部相關(guān)視覺(jué)障礙例如視力異常、視野損失等,嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致出血性視網(wǎng)膜病變。VGB類的抗癲癇藥物會(huì)引起視野毒性損害。Sergott等[25]研究表明,VGB相關(guān)視野喪失改變以及視野收縮發(fā)生于周圍(超過(guò)中央30°視野)并向中央進(jìn)展,同時(shí)伴有視力模糊等異常視覺(jué)改變。相似的是,Moseng等[35]研究VGB持續(xù)性視野缺損與RNFL的關(guān)系發(fā)現(xiàn),VGB暴露的癲癇患者有周圍視野缺損并逐漸進(jìn)展至中央,VGB也可導(dǎo)致無(wú)癥狀以雙側(cè)、同心圓、鼻腔狹窄為主的視野缺損,且與停藥無(wú)關(guān)。

4 治療策略

癲癇與視網(wǎng)膜損害關(guān)系緊密。研究[37-38]表明,部分抗癲癇藥物的正確使用對(duì)預(yù)防癲癇視網(wǎng)膜病變有一定作用?？拱d癇藥物VGB與視力缺陷相關(guān),VGB常用于治療部分難治性癲癇以及嬰兒痙攣,通過(guò)控制VGB的治療時(shí)間可以減輕視網(wǎng)膜損害程度,Westall等[37]研究146例嬰兒癲癇患者(其中30例受VGB治療)視網(wǎng)膜損傷的危險(xiǎn)因素,結(jié)果表明隨著VGB治療時(shí)間的延長(zhǎng),患者視網(wǎng)膜電圖振幅降低,VGB開(kāi)始治療6個(gè)月和12個(gè)月后,分別有5.3%和13.3%發(fā)生VGB誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜損傷,因此將VGB治療時(shí)間減少到6個(gè)月將減少嬰兒癲癇患者患VGB相關(guān)視網(wǎng)膜損傷的患病率。而在一項(xiàng)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)興奮性毒性模型[38]中監(jiān)測(cè)到了VPA的神經(jīng)保護(hù)作用,NMDA誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜變性在VPA處理的視網(wǎng)膜中受到抑制,VPA通過(guò)刺激視網(wǎng)膜中的Müller膠質(zhì)細(xì)胞中原肌球蛋白受體激酶B后,使腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子上調(diào)從而降低了RGC的死亡,揭示了VPA的視網(wǎng)膜神經(jīng)保護(hù)作用。

此外,部分研究[26,39-40]表明,癲癇相關(guān)視網(wǎng)膜病變可通過(guò)某些拮抗抑制劑和人體自身存在的保護(hù)性氨基酸來(lái)延緩進(jìn)程,從而減輕損害。GABA相關(guān)的Rrag基因和mTOR信號(hào)的增強(qiáng)在VGB相關(guān)的眼部損害中被發(fā)現(xiàn),這為臨床前評(píng)估m(xù)TOR抑制劑作為一種潛在的緩解VGB誘導(dǎo)的眼部毒性提供了治療策略[26]。在一項(xiàng)研究光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜變性(LIRD)小鼠模型[39]中,LIRD誘導(dǎo)的異常神經(jīng)發(fā)生在視黃醇脫氫酶敲除的小鼠和醛脫氫酶抑制劑中被部分削弱,這說(shuō)明維甲酸X受體拮抗劑可完全阻止異常神經(jīng)發(fā)生,并可能為減輕視網(wǎng)膜重構(gòu)提供潛在的治療靶點(diǎn),從而促進(jìn)致盲疾病和其他神經(jīng)退行性疾病如癲癇等的改善。而?；撬嶙鳛閰⑴c細(xì)胞體積調(diào)節(jié)的有機(jī)滲透物,對(duì)于光感受器、視網(wǎng)膜的發(fā)育至關(guān)重要,牛磺酸的減少會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜電圖振幅明顯進(jìn)行性下降。光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮的嚴(yán)重退行性改變,通過(guò)靜脈注射補(bǔ)充?；撬峥梢欢ǔ潭饶孓D(zhuǎn)該損害,并且在癲癇動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[40]中也證明?；撬峋哂幸欢ǖ目拱d癇作用,將其應(yīng)用于有視網(wǎng)膜損害的癲癇患者中也許會(huì)有更好的療效。

5 小結(jié)

綜上所述,癲癇與視網(wǎng)膜損害在多種疾病中同時(shí)存在,而癲癇相關(guān)視網(wǎng)膜損害主要與抗癲癇藥物的應(yīng)用以及相關(guān)基因或蛋白遞質(zhì)變異有關(guān),視網(wǎng)膜病理改變可表現(xiàn)為RNFL厚度的變薄或異常增厚,視力與視野的缺陷及改變、出血性視網(wǎng)膜病變等,通過(guò)限制VGB的治療時(shí)間、使用?；撬帷⒈焖?、mTOR抑制劑等治療或許可以改善癲癇相關(guān)視網(wǎng)膜損害,這為臨床上進(jìn)一步揭示癲癇與視網(wǎng)膜損害相關(guān)疾病提供了支持依據(jù)并提出可能的治療方案。當(dāng)然,針對(duì)癲癇引起視網(wǎng)膜病變具體機(jī)制尚不明確,需要今后更加深入的研究去探索。