郭曉玲,張毅,陳蕓,張瑤,胡瑋璟

糖尿病是一種代謝性疾病,主要表現(xiàn)為慢性血糖水平升高,其中約90%為2型糖尿病(T2DM)。自21世紀以來,T2DM發(fā)病率的日益增長已成為全球健康問題的焦點,中國約有1.096億成年人罹患糖尿病[1]。其中,60歲以上的老年T2DM患者中,多達20%的人可能會發(fā)展為癡呆[2-3]。

由于衰老導致的認知衰退已發(fā)現(xiàn)多年,糖尿病認知功能減退速度較自然衰老人群快約50%[4]。人類壽命的延長和人口老齡化是增加T2DM認知功能障礙的一個關鍵因素[5]。在老年T2DM中,認知功能障礙根據嚴重程度大致可以分為三個階段:糖尿病相關的認知衰退、輕度認知障礙(MCI)和癡呆[5]。糖尿病相關認知衰退指的是認知功能的細微變化,不明顯影響社會或職業(yè)功能或糖尿病的自我管理,其中細微的認知變化可能涉及一個或幾個領域,包括學習、記憶、語言、執(zhí)行、運用、視空間結構和社會認知功能[5]。MCI是介于正常衰老和癡呆間的中間狀態(tài)。與年齡和教育程度相稱的正常老人對比,患者存在輕度認知功能下降,但日常功能未受到顯著影響。癡呆是一種以獲得性認知功能障礙為核心的癥候群,會導致患者的日常生活、學習、工作和社會交往能力顯著下降[6]。對T2DM相關認知功能障礙,特別是發(fā)生在老年人身上的輕度認知障礙和癡呆的病程治療和預防策略,仍不能滿足臨床需求。

1 流行病學

T2DM有許多潛在的臨床并發(fā)癥,認知障礙和癡呆越來越被認為有重要臨床意義[7]。有研究[7]表明,T2DM患者患Alzheimer’s病(AD)和其他癡呆癥的風險增加了1.5倍。在一項納入10095名參與者的前瞻性隊列研究[8]中,年齡較低的T2DM患者與罹患癡呆癥之間存在顯著的相關性,進一步研究發(fā)現(xiàn),在70歲前,每提前5年患T2DM的風險比為1.24。基于人群的縱向研究[9]的結果表明,T2DM是與年齡相關的認知能力下降和癡呆的一個危險因素。有研究[10]報道,T2DM患者發(fā)生癡呆的風險約為正常人的2倍,相對危險度為1.9。薈萃分析[11]也證實,T2DM患者患AD、血管性癡呆、輕度認知功能障礙的風險分別是非糖尿病者的1.46、2.48、1.21倍。

2 老年T2DM患者認知功能障礙的病因及病理學機制

老年人群存在多病共存的特點,其中糖尿病、腦灌注不足、未控制高血糖、低血糖、抑郁、病程持續(xù)時間、微血管并發(fā)癥、高血壓、高脂血癥、肥胖等臨床表現(xiàn)與癡呆的風險增加和較差的認知能力相關[12-14]。老年糖尿病患者中認知障礙的個體風險存在顯著異質性。而在分子研究層面,血-腦屏障異常、淀粉樣蛋白和Tau蛋白異常、周細胞丟失、血管損傷、腦病理性血管生成、血管重塑和基質金屬蛋白酶激活、胰島素抵抗、血管內皮功能障礙、炎癥、脫髓鞘和軸突喪失等均與認知相關,T2DM可能直接或間接地影響這些分子,最終導致認知功能障礙[8,15]。其次,近年來癡呆癥和輕度認知障礙的發(fā)病率不斷上升,往往伴隨著非傳染性疾病的發(fā)病率升高。這表明,T2DM和糖代謝缺陷可能導致老年人認知功能減退和智力下降加快[16]。目前,基因組學研究已經證實了許多有關認知功能障礙的遺傳生物標志物。其中,APOE-ε4等位基因與發(fā)生MCI和AD的風險增加相關[17]。另一個可能的與認知功能障礙相關的遺傳生物標志物是有機陰離子轉運多肽SLCO1B1[18]。了解并認識APOE、SLCO1B1多態(tài)性對老年T2DM及相關認知障礙的影響,可能有助于闡明這種慢性疾病的病理生理學基礎。

3 APOE多態(tài)性與老年T2DM相關認知障礙

3.1APOE多態(tài)性的病理生理APOE位于19號染色體,編碼由299個氨基酸殘基組成的多功能蛋白,在膽固醇轉運和脂蛋白代謝中發(fā)揮著重要作用[19]。APOE基因多態(tài)性主要由526C>T和388T>C位點突變而來,以等位基因ε2、ε3和ε4的形式存在,在世界范圍內的分布頻率分別為8.4%、77.9%和13.7%[20]。在外周組織中,APOE主要由肝臟和巨噬細胞產生,并以亞型依賴的方式介導膽固醇代謝。ApoE-ε4與高脂血癥和高膽固醇血癥相關,可導致動脈粥樣硬化、冠心病和糖尿病[21-22]。在CNS中,APOE主要由星形膠質細胞表達和分泌,少量由小膠質細胞表達和分泌。相對于APOE-ε3和APOE-ε2、APOE-ε4促進β-淀粉樣蛋白(Aβ)在低聚物和原纖維中的分布和聚集,并減少其從間質液中的清除,進而導致Aβ沉積為密集核、淀粉樣斑塊和腦淀粉樣血管病變[23],影響認知功能。

3.2APOE多態(tài)性與老年認知功能障礙 MCI是正常衰老和癡呆之間的過渡階段,并與AD風險增加相關[24]。APOE-ε4的存在不一定導致疾病發(fā)展,但這種基因亞型可能加速疾病轉化和進展的速度。在AD和認知正常個體中,APOE-ε4對大腦網絡連接、記憶表現(xiàn)和認知能力下降率的影響取決于年齡[20]。有證據[25]表明,APOE-ε4攜帶者患AD的風險增加,攜帶一個ε4等位基因的患者發(fā)生這種神經退行性疾病的可能性是非攜帶者的3～4倍,純合攜帶者的風險甚至更高。APOE-ε4等位基因一直被認為是淀粉樣蛋白級聯(lián)反應中發(fā)揮作用。但新的研究[23]表明,APOE等位基因在代謝之外的許多其他病理生理中具有不同的下游效應。相反,APOE-ε2被認為是對抗認知功能減退的保護因子[26]。Reiman等[27]的研究表明,在AD中,APOE-ε2純合子的患病率極低,較ε2/ε3雜合子攜帶者患認知障礙的可能性降低了2.5倍。APOE-ε2保護認知功能的機制是通過減少Aβ聚集和促進Aβ清除實現(xiàn)的[28]。Arboleda-Velasquez等[29]在一項病例報道中發(fā)現(xiàn)APOE-ε3的一種罕見突變,稱為APOE3ch,其與低密度脂蛋白受體和硫酸肝素蛋白聚糖受體表現(xiàn)出相似的蛋白相互作用,這表明它可能通過相同的分子機制提供保護。然而,闡明APOE3ch抑制tau蛋白擴散的過程還需要進一步的研究。

3.3APOE多態(tài)性與老年T2DMAPOE-ε4與動脈粥樣硬化、周圍血管疾病或T2DM協(xié)同導致認知功能障礙的風險增加[30]。糖尿病也會增加認知功能障礙的風險,而且這種相關性在APOE-ε4攜帶者中尤其明顯[31]。有文獻[20]報道,攜帶ε4的T2DM患者比非攜帶者病理表現(xiàn)為更多的神經炎斑塊沉積、神經原纖維纏結和腦淀粉樣變性。高血糖、高胰島素血癥和胰島素抵抗與APOE-ε4等位基因的結合促進了神經炎斑塊的形成[32]。老年T2DM是一種可以直接或間接導致血管和神經元損傷的疾病,并進一步加劇認知功能障礙的病理因素。而APOE-ε4可能加劇老年T2DM患者認知功能障礙?？傊?APOE-ε4可能是T2DM、T2DM冠心病、T2DM腦梗死、T2DM認知障礙的危險因素,而APOE-ε2可能是T2DM腎病的危險因素[25]。

3.4 基于APOE多態(tài)性的前瞻性研究進展 在老年人群中,APOE基因型對評估認知功能障礙風險有重要作用。APOE基因型的檢測可以對T2DM及其并發(fā)癥如冠心病、腦梗死、認知障礙和糖尿病腎病進行早期預防和個性化治療。最新研究[23]表明,APOE-ε2過表達和APOE-ε4敲除的AD小鼠模型中,小鼠認知表型可顯著改善。因此,降低APOE水平或將APOE-ε4轉換為APOE-ε2的基因療法,即通過直接注射或用穿透血-腦屏障的病毒衣殼和適當的啟動子,可能對認知功能障礙有一定的療效[23]。截止目前,有少數APOE導向的臨床試驗已經完成或正在進行中[18],因此亟需廣泛開展APOE-ε4轉化基因療法的進一步臨床試驗。此外,增加APOE水平及其脂化作用、阻斷APOE和Aβ的相互作用、降低APOE級別等相關治療方法正在研究中[23]。所以,基于APOE基因型的老年T2DM相關認知障礙也是新的研究方向。

4 SLCO1B1多態(tài)性與老年T2DM相關認知功能障礙

4.1SLCO1B1多態(tài)性的病理生理SLCO1B1基因位于第12染色體上,編碼膜結合的鈉非依賴性有機負離子轉運蛋白[33]。該蛋白參與許多內源性和外源性化合物的活性細胞內流,包括HMG-CoA還原酶抑制劑,如他汀類藥物。SLCO1B1的兩個非同義單核苷酸多態(tài)性為521T>C,Val174Ala,rs4149056和388A>G,Asn130Asp,rs2306283,其四個重要的變異單倍型為SLCO1B1*1A、SLCO1B1*37(又稱SLCO1B1*1B)、SLCO1B1*5和SLCO1B1*15[34]。

4.2SLCO1B1多態(tài)性與老年認知功能障礙 最新研究[18]表明,Aβ-42是SLCO1B1的底物,而肝臟Aβ降解受損可能是導致腦Aβ積累和AD患病率增加的一個重要因素。SLCO1B1作為一種可能在細胞內對Aβ-42的攝取中發(fā)揮重要作用的攝取轉運體,將成為認知障礙治療的新靶點。Aβ-42通過作用于有機陰離子轉運體多肽家族進入神經細胞的活性攝取途徑可能成為認知障礙病理生理的一種新機制[18]。研究Aβ-42在有機陰離子轉運體多肽家族中敲除認知障礙小鼠模型中的蛋白表達,有助于對認知障礙的進一步了解。

4.3SLCO1B1多態(tài)性與老年T2DM 老年人中,由于血脂異常導致的肥胖和糖尿病是很常見的。研究[35]表明,rs4149056的C等位基因521T>C與具有較高的體重指數趨勢相關。C等位基因與平均糖化血紅蛋白≥6%升高相關,而TT基因型受試者血糖正常,平均糖化血紅蛋白小于5.9%,而這些都與純合子C等位基因中較低的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油有關。最近的一項研究[36]表明,與體重指數相比,低密度脂蛋白膽固醇的長期升高與體脂百分比的相關性更強。

4.4 基于SLCO1B1多態(tài)性的前瞻性研究進展 在認知功能正常的老年人中,CSF Aβ-42減少與情景記憶不良和海馬體積減少有關[37],基于SLCO1B1和Aβ-42的相關研究有助于闡明老年認知障礙的新機制。目前有研究[38]已經證明SLCO1B1基因多態(tài)性導致肌病的風險更高,而肌病是導致他汀類藥物依從性差和隨后心血管事件風險更高的因素之一。通過數據庫、評估使用他汀患者認知功能的隨機對照試驗、隊列研究及橫斷面研究的最新綜述未顯示他汀類藥物可能通過多種機制對認知產生有益影響,包括改善內皮功能、減少自由基形成和減少炎癥等[39]。SLCO1B1對糖尿病和認知障礙直接或間接的影響目前的研究仍舊相對較少,SLCO1B1基因多態(tài)性能否作為老年T2DM患者認知功能障礙的預測因子有待進一步的探索及驗證。

5 結論及展望

老年T2DM患者物質代謝隨著年齡的增長呈逐漸下降趨勢,代謝物是在各種復雜的疾病中受到干擾的細胞代謝中間產物。識別與代謝物相關的遺傳標志物可以描述老年T2DM及認知障礙相關的代謝途徑。本文介紹的APOE、SLCO1B1多態(tài)性可能有助于闡明與變異相關的老年T2DM認知功能障礙的新的病理生理機制,還可以作為預測老年T2DM患者認知功能障礙的生物標志物。目前,還沒有有效的方法來治療或預防老年T2DM認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展。因此,盡快了解老年T2DM認知功能障礙的病因、發(fā)病機制和治療靶點,并在老年T2DM認知障礙研究中發(fā)現(xiàn)安全有效的治療方法勢在必行。未來的縱向研究將有助于解開整個生命過程中的這些病理生理學機制,以便為治療策略和干預提供信息。