郝麗君,張美云

副腫瘤性小腦變性(PCD)又稱為亞急性小腦變性,是典型的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)。PNS是具有自身免疫介導(dǎo)的癌癥的遠(yuǎn)程效應(yīng),它既不包括腫瘤對(duì)組織的直接侵犯、壓迫、轉(zhuǎn)移,也不包括因凝血障礙、代謝異常、感染等引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。本病是一種少見(jiàn)的臨床綜合征,容易誤診,副腫瘤的治療通常不令人滿意,但早期診斷和治療PCD可能改善預(yù)后?，F(xiàn)將我科近年臨床確診的2例PCD患者分析如下。

1 病例

1.1 例1 患者,男,63歲,因“行走不穩(wěn)、記憶力減退十余天”于2017年8月入院?；颊呤嗵烨盁o(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)以下無(wú)力,伴麻木疼痛及緊張感、雙小腿發(fā)脹,行走不穩(wěn)、速度變慢,間斷行走跑偏,家屬訴患者記憶力減退,近期記憶較遠(yuǎn)期記憶減退明顯。就診于外院,考慮“頸椎病”,后轉(zhuǎn)至我院,先后于脊柱科及神經(jīng)內(nèi)科診療。既往有2型糖尿病病史。入院查體:貧血貌,神清,反應(yīng)慢,語(yǔ)清,MMSE 21分(小學(xué)文化)(延遲回憶-3分,時(shí)間定向-2分),雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑3 mm,對(duì)光反射靈敏,眼位居中,眼動(dòng)可,雙眼左右向聯(lián)合注視均可見(jiàn)粗大旋轉(zhuǎn)眼震,雙鼻唇溝對(duì)稱,伸舌居中。頸軟,雙上肢肌力Ⅴ級(jí),Hoffmann征(-),左下肢肌力Ⅳ級(jí),右下肢肌力Ⅳ+級(jí),肌張力、腱反射正常,雙Babinski征(+),雙下肢痛覺(jué)過(guò)敏,深感覺(jué)正常,無(wú)明顯感覺(jué)平面,雙上肢指鼻試驗(yàn)及雙下肢跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn),Romberg征睜眼閉眼均(+),行走時(shí)步基寬、步速慢。實(shí)驗(yàn)室檢查:血同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12正常;梅毒試驗(yàn)(-);腰椎穿刺檢查:壓力130 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa),CSF細(xì)胞數(shù)及蛋白等正常;腫瘤標(biāo)志物:癌胚抗原(CEA)2.08 ng/ml(0～5)及甲胎蛋白等均正常;D二聚體(DD)1.0 mg/L;血清神經(jīng)副腫瘤綜合征抗體:抗CV2抗體(+);血清自身免疫性腦炎抗體(-)。頭顱MRI:右側(cè)小腦半球、雙側(cè)半卵圓中心、基底節(jié)區(qū)多發(fā)腔隙性梗死,伴部分軟化灶形成,腦白質(zhì)稀疏。頭顱增強(qiáng)MRI:腦質(zhì)未見(jiàn)確切異常強(qiáng)化灶。胸部CT:縱隔及心膈角區(qū)多發(fā)結(jié)節(jié),考慮增大淋巴結(jié),雙側(cè)胸腔積液。PET-CT:肝內(nèi)多發(fā)局限放射性濃度,相應(yīng)平掃CT未見(jiàn)明顯異常,提示代謝增高,可疑肝癌。EEG:清醒期背景活動(dòng)為α波,頻率8～10 Hz,全導(dǎo)少量散在低波幅快波及慢波,α節(jié)律廣泛前移,睡眠分期明顯,睡眠期未見(jiàn)異常波形。EMG:(1)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度:雙腓神經(jīng)波幅減低(約20%),傳導(dǎo)速度略減慢(約10%);(2)感覺(jué)傳導(dǎo)速度:雙側(cè)腓淺神經(jīng)感覺(jué)波幅減低(約20%),傳導(dǎo)速度正常;(3)雙側(cè)脛骨前肌記錄重頻衰減試驗(yàn):低頻刺激(-),高頻刺激似可見(jiàn)遞減現(xiàn)象(約20%)。診斷:PCD。患者確診后進(jìn)一步手術(shù)切除原發(fā)腫瘤(因患者至外院手術(shù)未能取得病理結(jié)果)。半年后電話隨訪,患者術(shù)后4個(gè)月病故。

1.2 例2 患者,女,56歲,因“言語(yǔ)不清、行走不穩(wěn)3周”于2021年11月入院?；颊哂谌朐呵?周無(wú)明顯誘因出現(xiàn)言語(yǔ)不清,輕度吞咽嗆咳,行走明顯不穩(wěn),需扶行,自覺(jué)四肢有力。神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診查頭顱MR未見(jiàn)明顯異常,癥狀持續(xù)無(wú)好轉(zhuǎn)入院。既往2021年6月因“下腹痛/盆腔腫物”行“經(jīng)腹全子宮+雙附件切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)+盆腔粘連松解+經(jīng)腹壁盆腔引流術(shù)+皮下引流術(shù)”,術(shù)后病理:(雙側(cè)附件切除冰凍對(duì)照)雙側(cè)卵巢及右側(cè)輸卵管內(nèi)高級(jí)別漿液性癌,左卵巢內(nèi)癌組織局灶梗死,右輸卵管內(nèi)可見(jiàn)脈管內(nèi)癌栓。入院查體:神清,構(gòu)音障礙,爆破性語(yǔ)言,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑3 mm,對(duì)光反射靈敏,眼動(dòng)正常,無(wú)眼震,面舌稱,軟腭上提可,咽反射(+)。頸軟,四肢肌力Ⅴ級(jí),肌張力正常,腱反射對(duì)稱,雙病理征(-),淺感覺(jué)及震動(dòng)覺(jué)正常,雙上肢指鼻試驗(yàn)不穩(wěn),雙下肢跟-膝-脛試驗(yàn)不穩(wěn),輪替動(dòng)作緩慢,反跳試驗(yàn)(±),Romberg征睜眼閉眼均(+)。輔助檢查:上腹+盆腔CT平掃:子宮切除術(shù)后改變,左側(cè)盆壁淋巴囊腫,較2個(gè)月前無(wú)明顯改變,腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)。胸部CT:左肺上葉炎癥機(jī)化。頭顱MR未見(jiàn)明顯異常。頭顱增強(qiáng)MRI:未見(jiàn)異常強(qiáng)化。(血清)副腫瘤綜合征抗體:抗Yo抗體(+);(血清)自身免疫性腦炎抗體均(-)。CEA 3.19 ng/ml;DD 0.74 mg/L?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)原因拒絕進(jìn)行腰椎穿刺、EEG及EMG等檢查。診斷:PCD?；颊哂谖铱谱≡褐委?出院后予潑尼松口服并逐漸減量,規(guī)律化療。半年后隨訪,病情未進(jìn)展。

2 討論

PNS是1956年由Guichara首先提出的,是指腫瘤通過(guò)遠(yuǎn)隔作用引起的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。2004年Graus等定義了PNS診斷標(biāo)準(zhǔn),基于過(guò)去16年對(duì)PNS各方面的新認(rèn)識(shí),一組國(guó)際專家在2021年更新診斷標(biāo)準(zhǔn),PNS被重新定義[1]。PCD是累及CNS位居第二位常見(jiàn)的PNS[2]。目前認(rèn)為PCD是由腫瘤誘導(dǎo)的針對(duì)小腦抗原的自身免疫引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的集合。

本文確診PCD患者為中老年,男女各1例,符合2021年歐洲Graus診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]?；谌巳毫餍胁W(xué)調(diào)查強(qiáng)調(diào),影響神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病并不像以前認(rèn)為的那樣罕見(jiàn)。意大利最近的一項(xiàng)研究報(bào)告,副腫瘤疾病的發(fā)病率和患病率分別為0.89×10-5人/年和4×10-5人/年[3],邊緣葉腦炎是最常見(jiàn)的神經(jīng)表型,其次為PCD和腦脊髓炎,患者的中位年齡為68歲,其中52%為女性。我國(guó)目前尚缺乏大型流行病學(xué)調(diào)查研究。據(jù)以往研究[4],PCD可與任何癌癥相關(guān),最常見(jiàn)原發(fā)腫瘤為婦科腫瘤和乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和霍奇金淋巴瘤。

2例PCD患者主要表現(xiàn)為行走不穩(wěn)、平衡力差,分別合并有記憶力減退、語(yǔ)不清及雙下肢無(wú)力,查體共濟(jì)失調(diào)步態(tài),指鼻試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)不穩(wěn),Romberg征睜閉眼均(+)。PCD可表現(xiàn)為亞急性發(fā)展的全小腦功能障礙,其前驅(qū)癥狀包括發(fā)熱、頭痛、惡心和嘔吐。發(fā)病時(shí)癥狀包括對(duì)稱性肢體和軀干共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球震顫。步態(tài)共濟(jì)失調(diào)可能是最突出或唯一的初始發(fā)現(xiàn),但在數(shù)月時(shí)間里,會(huì)影響軀干和上肢,需要確定快速進(jìn)展的PCD診斷[1]。我國(guó)報(bào)道病例臨床表現(xiàn)與此相符[5]。認(rèn)知和精神疾病的發(fā)病率,特別是記憶喪失和情緒不穩(wěn)定在這些患者中常見(jiàn),但伴隨的構(gòu)音障礙會(huì)使這一點(diǎn)難以確定[6]。另外,患者可能出現(xiàn)雙側(cè)面神經(jīng)麻痹[7]等表現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)室檢查CEA正常,DD明顯增高。有研究[8]表明,26例PNS患者中12 例患者DD高于正常值,其中8例出現(xiàn)PNS時(shí)有明確腫瘤病史,對(duì)4例DD升高的PNS患者進(jìn)行全面腫瘤篩查,其中3例經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為小細(xì)胞肺癌,1例為膽囊癌。DD水平特異性非常強(qiáng),其含量的升高反映患者體內(nèi)高凝狀態(tài)。腫瘤標(biāo)志物是否異常并不能預(yù)測(cè)患者是否合并PNS。因此,對(duì)于不明原因DD升高患者,無(wú)論腫瘤標(biāo)志物是否異常,均應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性腫瘤篩查,密切隨訪,避免漏診。

本文患者CSF檢測(cè)細(xì)胞數(shù)及蛋白大致正常。有報(bào)道[9]證實(shí),CSF檢測(cè)通常顯示多形細(xì)胞增多,蛋白質(zhì)升高,鞘內(nèi)合成IgG。在一項(xiàng)針對(duì)155例抗體相關(guān)的CNS綜合征患者研究中,對(duì)60歲以上患者,22.6%患者CSF分析未顯示炎癥跡象[10]。國(guó)內(nèi)報(bào)道[5,11]CSF檢測(cè)細(xì)胞數(shù)大致正常。因此,PNS患者CSF可呈非特異性炎性改變,各項(xiàng)指標(biāo)均正?；蜉p度增高不應(yīng)排除PNS診斷。CSF除檢測(cè)副腫瘤及自身免疫性腦炎抗體外,更重要的是鑒別診斷以排除其他病因,例如顱內(nèi)感染甚至顱內(nèi)轉(zhuǎn)移等。

2例患者頭顱MRI平掃及強(qiáng)化均未見(jiàn)異常。有報(bào)道[12]顯示PCD影像學(xué)表現(xiàn)取決于PCD階段,在急性期,小腦半球T2信號(hào)增強(qiáng),此階段鑒別診斷包括感染性或炎性小腦炎;在慢性期,T2高信號(hào)改善,小腦FDG-PET掃描代謝低下、萎縮或二者兼而有之,慢性PCD鑒別診斷包括酒精變性、神經(jīng)退行性疾病如多系統(tǒng)萎縮(小腦亞型)和感染性/炎性小腦炎后遺癥。在1例抗Hu-或Yo-抗體患者報(bào)告[13]中,MR顯示相當(dāng)彌散的白質(zhì)病變和兩側(cè)小腦半球彌漫性軟腦膜強(qiáng)化。因此,仔細(xì)詢問(wèn)病史,如既往酒精攝入史或小腦感染等,對(duì)區(qū)分這些疾病非常重要。

與PNS相關(guān)的抗體被細(xì)分為高風(fēng)險(xiǎn)抗體(與癌癥相關(guān)>70%)、中風(fēng)險(xiǎn)抗體(與癌癥相關(guān)30%～70%)和低風(fēng)險(xiǎn)抗體(與癌癥相關(guān)<30%)[1]。其中被歸類為高風(fēng)險(xiǎn)抗體的為抗CV2抗體、抗Hu抗體、抗Ma2抗體、抗Ri抗體、抗Yo抗體、抗SOX1抗體、抗Amphiphysin抗體、抗Tr抗體等;其中前5種為與PCD相關(guān)的充分表征抗體。迄今為止,規(guī)模最大的一項(xiàng)歐洲多中心研究[14]顯示PNS患者抗體陽(yáng)性率約為60%且假陽(yáng)性率低,Hu抗體(38.8%)的檢出率最高,其次為Yo抗體(13.4%),周圍神經(jīng)系統(tǒng)PNS抗體不到20%。本文2例患者分別檢測(cè)到抗CV2抗體和抗Yo抗體,均為高風(fēng)險(xiǎn)抗體。PNS相關(guān)抗體檢測(cè)陰性不能除外PNS診斷,仍需動(dòng)態(tài)觀察。以后的研究趨于逐步明確小腦功能障礙哪些方面與特定抗體更相關(guān)。

PCD出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在原發(fā)腫瘤確診之前,診斷較為困難,若原發(fā)腫瘤診斷明確,本病易與小腦、腦干、軟腦膜的轉(zhuǎn)移性腫瘤相混淆。有資料[14]顯示PNS神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可以發(fā)生在惡性腫瘤之前,約占65%。而亦有報(bào)道[6]1例乳腺癌患者盡管進(jìn)行了乳腺切除術(shù)化療和靶向治療,仍確診為抗Yo抗體陽(yáng)性的PCD病例。臨床中遇到以亞急性小腦共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的患者,在排除常見(jiàn)病因后應(yīng)考慮PCD的可能,需進(jìn)一步檢測(cè)血清及CSF抗神經(jīng)元抗體,排查腫瘤。對(duì)于明確的PNS,癌癥的存在是必須的。如果在基線評(píng)估時(shí)未檢測(cè)到癌癥,并且發(fā)現(xiàn)了高風(fēng)險(xiǎn)抗體,則應(yīng)在2年內(nèi)每4～6個(gè)月重復(fù)進(jìn)行一次癌癥篩查。在快速進(jìn)展的小腦綜合征,當(dāng)發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)或中等風(fēng)險(xiǎn)的抗體以及與表型和抗體一致的腫瘤時(shí),可以做出PCD診斷。如果腫瘤與小腦綜合征或抗體的表型不一致(例如,小腦共濟(jì)失調(diào)和Yo抗體患者的胃腺癌),則必須證明腫瘤表達(dá)了相關(guān)抗原。值得注意的是,需要排除其他原因來(lái)確定PNS的診斷。因此,疑診PCD患者,在原發(fā)腫瘤確診之前,需進(jìn)行系統(tǒng)性腫瘤篩查,甚至跟蹤隨訪數(shù)年以明確診斷。

PNS治療主要包括潛在腫瘤治療、免疫抑制治療及對(duì)癥支持治療。對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗體相關(guān)的PNS早期發(fā)現(xiàn)腫瘤并治療為最有效的治療方法,對(duì)尚未檢測(cè)到腫瘤或腫瘤治療后臨床癥狀未改善者,大多數(shù)臨床醫(yī)生認(rèn)為進(jìn)行免疫抑制治療也是合理的[15]。

患者出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)、眼震等癥狀,查體有明顯的軀干及肢體共濟(jì)失調(diào),我們?cè)谂R床工作中要考慮到PCD的可能,盡早明確診斷,爭(zhēng)取更多時(shí)間治療腫瘤,減少對(duì)神經(jīng)功能的損害;原發(fā)腫瘤可在PNS診斷后數(shù)年才出現(xiàn),對(duì)未檢測(cè)出腫瘤患者,應(yīng)密切監(jiān)測(cè),定期隨訪。