張穎冬,王峰

帕金森病(PD)為常見神經(jīng)變性病,臨床表現(xiàn)有運動癥狀如運動遲緩、震顫、肌僵直、姿勢不穩(wěn)等,還會有非運動癥狀如情感障礙、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、胃腸道癥狀和疼痛;不同患者表現(xiàn)可有不同。現(xiàn)有PD治療方法只能緩解癥狀、不能阻止病理進(jìn)展。

PD診斷主要根據(jù)患者臨床運動癥狀和常規(guī)抗PD藥物反應(yīng)性,且要排除繼發(fā)性帕金森綜合征的可能性。然而,PD明確的癥狀體征僅在疾病中晚期出現(xiàn),且與特發(fā)性震顫(ET)和“非典型”帕金森綜合征(aPS)如Lewy小體癡呆(DLB)、多系統(tǒng)萎縮(MSA)和進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)有重疊,會致PD診斷不肯定,確切診斷需要證實腦組織病理改變。無創(chuàng)性分子成像方法如MRI、SPCET和PET的出現(xiàn)使得能夠在活體內(nèi)鑒別PD與ET以及部分aPS;而且有助于發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物和靶點,以用于臨床癥狀前診斷、評估疾病進(jìn)展和治療有效性,探討潛在發(fā)病機(jī)制和對因治療策略[1-2]。

1 PD的病理機(jī)制

PD有2個主要病理生理學(xué)標(biāo)志:錯疊α-突觸核蛋白(α-Syn)蓄積和黑質(zhì)(SN)內(nèi)多巴胺(DA)能神經(jīng)元減少。α-Syn的錯疊和蓄積、異常DA代謝、氧化應(yīng)激以及神經(jīng)元死亡相互作用,干擾腦內(nèi)信號傳導(dǎo)通路,導(dǎo)致PD病理,并不斷進(jìn)展[2-3]。

大多數(shù)PD患者(85%)為散發(fā)、原發(fā)性,少數(shù)可由遺傳易感性解釋。α-Syn基因SNCA為首個證實可導(dǎo)致家族性PD的突變基因。目前,在人類基因組中已判定出至少16個位點與家族性PD相關(guān),其中最常與PD相關(guān)的基因包括SNCA、PRKN、UCHL1、LRRK2、DJ-1、PINK1。SNCA基因突變可增加α-Syn聚集傾向。同時,SNCA、UCHL1和PRKN基因突變可損害泛素-蛋白酶系統(tǒng)功能,致使錯疊蛋白如聚集α-Syn的移除障礙,而PRKN、LRRK2、DJ-1和PINK1基因與線粒體功能缺損和氧化應(yīng)激相關(guān),促使α-Syn錯疊聚集,損害突觸囊泡釋放DA進(jìn)入胞漿。PD模型也證實α-Syn聚集可促進(jìn)神經(jīng)炎癥,加劇α-Syn聚集,最后致DA能神經(jīng)元脫失。原發(fā)性與遺傳性PD相似,但相關(guān)蛋白功能缺損是由其他因素,而非突變所致[4]。

2 核影像技術(shù)的基礎(chǔ)原理[2,4]

核素分子影像是在分子和細(xì)胞水平上對生物過程的可視化、特征化和檢測。所以,核素成像為功能性影像,意味著可在體提供相關(guān)生物過程信息。

2.1 PET PET有賴于正電子發(fā)射核素如氟-18(18F,t1/2=109 min)、碳-11(11C,t1/2=20 min)或氧-15(15O,t1/2=2 min)的衰變特性。以正電子發(fā)射核素標(biāo)記的示蹤劑注入受檢者,分布全身。根據(jù)衰變,放射性核素發(fā)射正電子會被周圍組織快速阻止而被消滅,并生成成對γ光子在約180度角發(fā)射出,由檢測器測出。示蹤劑空間分布作為功能時間可從檢測列表推斷出。

2.2 SPECT 如同PET,SPECT也需要示蹤劑注入受檢者,但其采用發(fā)射單個γ光子的核素如锝-99m(99mTc,t1/2=6 h)、銦-111(111In,t1/2=2.8 d)、碘-123(123I,t1/2=13.2 h),需要多個γ照相機(jī)從多個角度獲取示蹤劑分布的2D投射成像,再匯集形成3D影像。SPECT也可采用閃爍掃描技術(shù),只記錄受檢者體內(nèi)示蹤劑分布的單個投射成像,臨床常用。

2.3 PET與SPECT的比較[5]核素成像有4個重要參數(shù):敏感性、精確性、時間和空間分辨率。臨床前研究的SPECT掃描儀相比臨床前PET有更好的空間分辨率,但臨床PET則要比臨床SPECT有更高空間分辨、敏感性和時間分辨率,可定量成像。而且,PET/CT或MRI系統(tǒng)可提供參照解剖框架和功能影像數(shù)據(jù),且不斷有新PET成像藥物研發(fā)問世。所以,PET是在體功能研究的首選方法,只是PET也有相對昂貴的缺點,且多數(shù)示蹤劑由短效同位素標(biāo)記,使PET成像中心需靠近生產(chǎn)同位素的直線加速器。SPECT相對廉價,依賴較長效同位素可遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)運,所以SPECT仍在一些影像中心常用。

3 PD相關(guān)的核素成像靶點

3.1 DA能系統(tǒng) DA是兒茶酚胺(CA)神經(jīng)遞質(zhì),占腦內(nèi)CA含量的80%。CNS內(nèi),DA在SN、中央被蓋區(qū)和下丘腦內(nèi)合成,參與運動控制、學(xué)習(xí)和動機(jī)性行為。DA受體屬G蛋白偶聯(lián)受體超家族,分為5個亞型(D1～D5)。DA合成[4,6]是通過氨基酸脫羧酶(AADC)對左旋多巴(L-DOPA)脫羧實現(xiàn),儲存于突觸囊泡,釋放進(jìn)入突觸間隙后實施信號傳導(dǎo)。DA轉(zhuǎn)運體(DAT)將釋放的DA泵回突觸前神經(jīng)元,并由囊泡單胺轉(zhuǎn)運體(VMAT2)再將DA載入突觸囊泡,直至再次釋放。未被DAT轉(zhuǎn)運至突觸前神經(jīng)元的DA由膠質(zhì)細(xì)胞釋放的兒茶酚-O-甲基-轉(zhuǎn)移酶(COMT)降解為3-甲氧酪胺,再被單胺氧化酶-B(MAO-B)氧化為高香草酸。在神經(jīng)元的突觸囊泡外,DA被MAO轉(zhuǎn)換為二羥基苯乙醛,又快速被乙醛脫氫酶氧化為二羥苯乙酸后再被COMT甲基化形成高香草酸。

MAO-B代謝DA可生成各種細(xì)胞毒性自由基,如超氧陰離子、DA-醌類屬和羥自由基,致α-Syn形成有毒性原纖維的加合物,促神經(jīng)變性;再者,神經(jīng)元內(nèi)α-Syn聚集物可干擾DA在突觸囊泡內(nèi)儲存,致DA泄漏進(jìn)入胞漿或細(xì)胞外腔,并轉(zhuǎn)化為毒性代謝物。

3.1.1 DA合成和代謝 參與DA合成/代謝的酶活性可由L-DOPA的氟化類似物——6-[18F]F-DOPA-PET成像。紋狀體內(nèi)[18F]F-DOPA攝取可反映CA能神經(jīng)末梢密度,AADC和VMAT2活性復(fù)合功能,所以有稱之為AADC成像[6];而[18F]F-DOPA的洗出可反映COMT和MAO活性。一般成像是在注射后90～120 min實施,此時健康紋狀體內(nèi)活性穩(wěn)定[4]。

PD的紋狀體區(qū)[18F]F-DOPA攝取相比健康狀態(tài)和aPS呈非對稱降低,一側(cè)信號脫失甚于另一側(cè),且殼核后部受累比前部更明顯。如此降低與一些運動癥狀、特別是肌僵直和運動遲緩的嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián),但與震顫以及非運動癥狀如認(rèn)知障礙和抑郁無關(guān)聯(lián)性[4,6]。DA能細(xì)胞移植后PD患者可顯示有紋狀體[18F]F-DOPA攝取增加,DA能功能部分正?；痆7]。1998年Morrish等[8]對PD患者相隔18個月時間點的[18F]F-DOPA攝取測定,算出PD平均臨床前期可能少于7年。該示蹤劑在2006年歐盟和2019年美國批準(zhǔn)用于診斷PD、鑒別ET與PD和aPS[4]。

[18F]F-DOPA的結(jié)構(gòu)類似物6-[18F]F-m-酪氨酸(FMT)對AADC有更高親和力,且不被COMT識別,而其代謝物對DAT和VMAT2親和力比[18F]F-DOPA代謝物更低。所以,[18F]FMT在紋狀體攝取更能反映AADC活性。Gallagher等[9]對PD患者比較此2種示蹤劑提出,[18F]FMT信號與臨床癥狀的相關(guān)性更好。Li等[10]提出PD患者紋狀體外的此2種核素攝取與認(rèn)知和情感癥狀均無關(guān)聯(lián)性。

3.1.2 DAT DAT在突觸前膜表達(dá),其核素配體幾乎均為可卡因/托烷的衍生物[11]。PET示蹤劑[11C]可卡因是首個可在體精確成像DAT的放射性配體,而SPCET示蹤劑123I標(biāo)記的2β-碳甲氧-3β-4-碘苯酚-托品(β-CIT)的臨床應(yīng)用才使得DAT成像成為支持PD診斷的重要工具[4]。[123I]β-CIT的缺點是對DAT選擇性并不優(yōu)于血清素(5-HT)轉(zhuǎn)運體,且藥代學(xué)非常慢、示蹤劑注射與成像之間需24 h間隔,所以已被對DAT選擇性強(qiáng)、代謝快的[123I]N-3′-氟丙基-2β-羰甲氧基-3β-4′-碘苯基-托烷(FP-β-CIT)取代,后者可在注射3～4 h后采集成像[12]。2000年歐洲藥品管理局和2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)[123I]FP-β-CIT(即DaTSCAN?)成像用于臨床鑒別PD與ET,但不能與aPS鑒別[4,6]。對DAT有更高選擇性和更快速藥代學(xué)的SPECT示蹤劑還有[123I]PE2I和[123I]altropane,而[99mTc]Tc-2β-[N,N′-雙(2-巰乙基)乙撐二胺基]甲基,3β-(4-氯苯基)托烷(Tc-TRODAT-1)是目前僅有可透過完整血-腦屏障的基于螯合劑核素成像藥物,主要優(yōu)點是可從99Mo/99mTc發(fā)生器獲得,相比PET示蹤劑價格低很多,臨床應(yīng)用更廣泛[12]。

DAT成像的PET示蹤劑包括化學(xué)上與SPECT配體一致的化合物如[11C]或[18F]FP-β-CIT和PE2I、以及非莨菪烷化合物[11C]哌甲酯(MP)和去甲腎上腺素(NE)轉(zhuǎn)運體首選的[11C]諾米芬辛(nomifensine)。

PD的DAT信號明顯低于健康狀態(tài)、呈非對稱性,且降低與運動遲緩嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)。有研究[4,6,12]表明,DAT信號與PD的抑郁癥狀相關(guān)聯(lián)。單個劑量L-DOPA可致短時間DAT利用率降低,提示DAT被新合成的DA占有;但長時間L-DOPA治療可加劇進(jìn)展中PD的DAT結(jié)合脫失,而DA受體激動劑治療可改善此;提示對DAT成像應(yīng)暫?？筆D藥物治療[13]。

總之,DAT成像和DA合成成像均可用作于PD診斷,而[18F]FE-PE2I會由其快速藥代學(xué)和PET優(yōu)點而超越SPECT-[123I]FP-β-CIT成為DAT檢測最常用方法。

3.1.3 VMAT2 VMAT2位于儲存DA的突觸囊泡膜上,[11C]或[18F]二氫丁苯那嗪(DTBZ,也稱為AV-133)-PET顯示,PD的突觸前變性可致紋狀體攝取VMAT2示蹤劑降低[4,6]。

對[18F]F-DOPA、[11C]MP以及[11C]DTBZ三種不同靶點示蹤劑的受檢個體內(nèi)比較顯示,PD患者中[11C]DTBZ檢測VMAT2利用率對PD進(jìn)展評估的生物標(biāo)志作用要比突觸前DA合成活性或DAT利用率的偏差更低[14]。而且,相比DAT或DA示蹤劑,VMAT2示蹤劑結(jié)合最不可能受抗PD藥物影響,更能在臨床中反映出病理變化[15]。2011年de la Fuente-Fernández等[16]以[11C]DTBZ對不同年齡組PD患者和健康對照者連續(xù)檢測評估VMAT2密度,年輕PD患者殼核[11C]DTBZ結(jié)合脫失明顯慢于老年P(guān)D患者,且PD癥狀前約17年就開始下降,所以VMAT2成像應(yīng)可有助于研究癥狀前后的PD全過程。

3.1.4 DA受體 DA受體多位于突觸后膜,所以DA受體成像可提供DA能神經(jīng)末梢突觸后的神經(jīng)元信息。大多數(shù)DA能受體示蹤劑是結(jié)合D1樣(D1和D5)或D2樣(D2、D3和D4)受體亞系。D2樣受體常以D2/3受體示出,畢竟D4亞系極少。

D1樣受體成像的放射性配體相對很少,且限于PET示蹤劑,如[11C]NNC112等。D2/3受體的放射性配體較多,包括SPECT示蹤劑如[123I]苯甲酰胺和PET示蹤劑如[11C]雷氯必利(raclopride)、[18F]去甲氧基氟利必利(desmethoxyfallypride)和(+)-[11C]4-丙基-9羥基萘惡嗪(PHNO),適于富含D2/3的紋狀體區(qū)域成像;而紋狀體外區(qū)域含D2/3密度很低,可采用超高親和力PET示蹤劑如[11C]FLB457和[18F]氟利必利(fallypride)成像[4,6,11,15]。與D1樣受體不同,幾乎所有D2/3示蹤劑對突觸內(nèi)DA濃度敏感,其中[11C]PHNO敏感性最高。如此高敏感性既有可監(jiān)測抗PD治療后DA能信號恢復(fù)的優(yōu)點,也有受體密度和DA濃度影響致單次檢測意義不大的不足[4]。

PD的D1樣受體成像與健康時并無明顯差別[17],而D2/3受體利用率可正?；蛏愿?但隨疾病進(jìn)展4年后下降,且紋狀體外區(qū)域明顯甚于紋狀體內(nèi)。這還可證實抗PD治療后被DA和D2/3激動劑的占有率[6]。aPS紋狀體D2/3受體的基線利用率顯著低于PD,可對PD和aPS鑒別[4]。

D3受體是抗PD的DA能藥物主要靶點,邊緣系統(tǒng)內(nèi)含量相對更多。Boileau等[18]采用[11C]PHNO對早期、未治療PD患者檢測得出,患者雙側(cè)紋狀體腹側(cè)和蒼白球內(nèi)示蹤劑結(jié)合降低,與運動缺損和情感減低相關(guān)。研發(fā)D3選擇性示蹤劑對研究PD以及抗精神藥物極具意義。

總之,雖然已有多種人類DA受體的PET和SPECT示蹤劑,但其臨床價值目前很局限,且在PD患者中以DA受體示蹤劑的成像實驗大多是為研究目的。

3.2 5-HT能系統(tǒng) 5-HT是由色氨酸生成,存于突觸囊泡,釋放入突觸間隙,并由轉(zhuǎn)運體蛋白再捕獲。5-HT能神經(jīng)元從腦干縫際核投射至腦內(nèi)大多數(shù)區(qū)域,參與調(diào)節(jié)情感、睡眠、運動和認(rèn)知。PD非運動癥狀與5-HT異常有關(guān),對此研究有助揭示PD發(fā)病機(jī)制和治療。

3.2.1 5-HT轉(zhuǎn)運體(SERT) SERT可由PET示蹤劑[11C]McN5652或[11C]DASB-PET成像,后者對SERT選擇性遠(yuǎn)高于DAT、有更好藥代學(xué)而應(yīng)用更多[4]。DAT示蹤劑如[123I]FP-β-CIT對SERT有一些脫靶親和力,所以也對腦縫際核用作SERT成像,甚至有采用縫際核[18F]F-DOPA攝取反映SERT利用率[19-20]。

英國Pagano等[21]對PD的SERT成像研究meta分析提出,PD患者縫際核、紋狀體和丘腦區(qū)有持續(xù)性SERT利用率降低,并與患者年齡、PD進(jìn)展以及發(fā)生異動癥、認(rèn)知受損相關(guān)聯(lián),且SERT利用率與運動癥狀(震顫和運動遲緩)和非運動癥狀(抑郁、疲勞)存在關(guān)聯(lián)性[20]。

前述DA能細(xì)胞移植PD患者多種示蹤劑成像顯示,雖然腦DA功能有恢復(fù),但5-HT能功能脫失并無改變[7]。Chou等[22]采用[11C]DASB-PET對比PD與MSA得出,MSA患者腦干、紋狀體腹側(cè)、邊緣葉和丘腦SERT顯著低于PD患者,與其運動癥狀嚴(yán)重程度相關(guān),而PD無此關(guān)聯(lián)性。

3.2.2 5-HT受體(5-HTR) 5-HTR是一組有7種亞家族(5-HT1～7R)的多樣受體,可再分出亞型(5-HT1A、5-HT1B等)。已有對PD患者的5-HT1A、5-HT1B和5-HT2A亞型受體成像研究[23]。

5-HT1A受體的PET示蹤劑有[11C]WAY100635和[18F]MPPF。PD患者縫際核和皮質(zhì)區(qū)域利用率明顯降低,且降低程度與震顫嚴(yán)重程度和抑郁相關(guān)聯(lián)[24]。Meyer等[25]報告MSA患者尾狀核、縫際核、丘腦和腦干[18F]MPPF信號降低,在腦干和杏仁核甚至低于PD患者,與疲勞、疼痛和淡漠癥狀相關(guān)聯(lián)。Varrone等[26]采用5-HT1B亞型受體PET示蹤劑[11C]AZ10419369系列研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦內(nèi)5-HT1B利用率降低,與認(rèn)知功能創(chuàng)造力缺損相關(guān)。Ballanger等[27]對伴或不伴視幻覺的PD患者采用5-HT2A受體示蹤劑[18F]司托哌隆(setoperone)成像顯示,伴視幻覺的PD患者視覺皮質(zhì)區(qū)域核素結(jié)合更高。此方面研究尚處初期,對其重復(fù)性和意義需進(jìn)一步驗證。

3.3 膽堿能系統(tǒng) 乙酰膽堿(ACh)作為認(rèn)知功能神經(jīng)遞質(zhì)可調(diào)節(jié)注意力相關(guān)腦活動。膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)脫失參與PD患者認(rèn)知和睡眠障礙發(fā)生發(fā)展[28]。

3.3.1 囊泡ACh轉(zhuǎn)運體(VAChT) VAChT轉(zhuǎn)運ACh至膽堿能神經(jīng)末梢的突觸囊泡。以[123I]5-(三丁基錫-3苯基哌啶基)-2-羥基萘(IBVM)-SPECT或[18F]氟乙氧基苯并維薩米考(FEOBV)-PET對PD患者研究[4]顯示,患者腦皮質(zhì)區(qū)域有VAChT利用率顯著降低,且伴癡呆PD患者示蹤劑結(jié)合下降要比無癡呆PD患者更嚴(yán)重、更廣泛。

3.3.2 乙酰膽堿酯酶(AChE) AChE可調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)末梢的ACh濃度。其PET示蹤劑[4][11C]乙酰氧基-N-甲基哌啶(MP4A)和[11C] 甲基-4-丙酸哌啶(PMP)均為AChE底物,可在腦內(nèi)形成放射性代謝物、不可逆性困集;[11C]MP4A對AChE的特異性高于丁酰膽堿酯酶。其他示蹤劑包括MP4A類似物[18F]FEP-4MA和可逆性AChE抑制劑[11C]甲氧基多奈哌齊(methoxydonepezil)。PD患者AChE成像多顯示皮質(zhì)AChE活性顯著降低,且在伴有癡呆的患者更明顯。而且,MSA和PSP患者比PD患者的丘腦AChE活性降低更明顯[29]。

新近Liu等[30]發(fā)現(xiàn)LRRK2突變攜帶者,無論健康者還是PD患者皮質(zhì)AChE活性均分別高于健康者和原發(fā)性PD患者,可能是早期代償富含亮氨酸重復(fù)激酶2(LRRK2)相關(guān)功能障礙或非神經(jīng)元的AChE改變所致。2015年Gjerl?ff等[31]采用[11C]甲氧基多奈哌齊證實PD患者的小腸和胰腺內(nèi)AChE活性降低,支持PD發(fā)病機(jī)制是始于腸道內(nèi)α-Syn聚集的假說。

3.3.3 膽堿能受體 膽堿能受體有煙堿型(N型)和毒蕈堿型(M型)。人腦內(nèi)N型受體α4β2亞型作用可由2-[18F]-A-85380-PET或[123I]5-IA-85380-SPECT成像[2,11];PD患者皮質(zhì)、丘腦和紋狀體內(nèi)α4β2受體利用率有廣泛性脫失。M1/M4示蹤劑[123I]奎丁環(huán)基苯甲酸(QNB)-SPECT對PD患者成像顯示枕葉皮質(zhì)的結(jié)合增加。亞型非選擇性示蹤劑[11C]N-甲基哌啶基苯甲酸酯(NMPB)成像也證實PD額葉皮質(zhì)受體利用率增加[4]。所以,PD的M受體為上調(diào)、而非降低,可能是代償性機(jī)制。

3.4 NE能系統(tǒng) NE在腦內(nèi)主要由腦干蘭斑合成。NE系統(tǒng)可調(diào)控注意力、情感、運動、記憶和認(rèn)知功能;NE也是周圍交感神經(jīng)系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)。

3.4.1 NE轉(zhuǎn)運體(NET) 近期,Sommerauer等[32]采用選擇性NET抑制劑[11C]瑞波西汀(MeNER)-PET聯(lián)合神經(jīng)黑色素敏感MRI對PD患者NET利用率系列研究,均顯示PD患者富含NET區(qū)域(中腦和丘腦)的核素結(jié)合力明顯降低,并與患者RBD、認(rèn)知下降和直立性低血壓有關(guān)。

3.4.2 心臟的NE能神經(jīng)支配 PD的神經(jīng)病理改變不僅在CNS,也發(fā)生腸道以及包括心臟交感神經(jīng)的周圍神經(jīng)。心臟神經(jīng)支配可采用可被NET和VMAT2識別的CA或其模擬物的PET和SPECT成像。目前多采用SPECT示蹤劑[123I]間碘芐胍(MIBG)對有心臟節(jié)后交感神經(jīng)變性的PD鑒別診斷,表現(xiàn)為PD的心臟[123I]MIBG攝取降低,而ET和MSA(為心臟節(jié)前交感神經(jīng)變性)保持正常[2]。2012年日本批準(zhǔn)此目的采用[123I]MIBG,而美國僅批準(zhǔn)[123I]MIBG用于心衰診斷[4]。

PET示蹤劑包括[11C]左旋間羥基麻黃素(HED)和[18F]氟多巴(FDA)。研究[4,33]提示心臟[11C]HED攝取比[123I]MIBG能更特異反映NET功能;PD患者心臟攝取顯著低于健康對照者和MSA患者。

3.5 腦血流和代謝 腦神經(jīng)變性可通過血管神經(jīng)偶聯(lián)引起腦血流、氧和能量代謝改變。已廣泛采用[18F]氟脫氧葡萄糖(FDG)-PET成像評估腦能量代謝,而腦血流則可由[99mTc]六甲基丙二胺肟(HMPAO)或[99mTc]雙半胱乙酯(ECD)-SPECT以及[15O]H2O-PET顯示。

帕金森綜合征的[18F]FDG代謝成像顯示所謂PD相關(guān)代謝模式(PDRP)[2,4]:原發(fā)性PD的模式特征為蒼白球/丘腦和橋腦/小腦的代謝活性增高以及前運動皮質(zhì)、輔助運動區(qū)和頂部相關(guān)區(qū)域代謝活性降低。而aPS中,MSA模式特征為雙側(cè)殼核和小腦的代謝降低;PSP模式特征為上部腦干、內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)丘腦的代謝活性降低。不同的代謝模式足可在個體鑒別PD、MSA和PSP診斷。一些臨床研究證實深部腦刺激(DBS)或L-DOPA治療的PD患者可實現(xiàn)氧耗、血流的PDRP部分正?；?。對這些方法還需標(biāo)準(zhǔn)化驗證,目前還不能常規(guī)用于PD診斷鑒別診斷。

3.6 突觸囊泡蛋白2A(SV2A) PD神經(jīng)變性早期就很可能發(fā)生了突觸囊泡轉(zhuǎn)輸破壞。SV2A為跨膜蛋白,在突觸前末梢相對穩(wěn)定水平普遍表達(dá),所以是突觸末梢密度很好的生物標(biāo)志物[34]。

以[11C]UCB-J成像證實,早期PD患者的SN內(nèi)SV2A利用率下降;而對伴癡呆PD患者的研究揭示SV2A利用率在SN和大腦皮質(zhì)區(qū)域均有明顯下降,與患者認(rèn)知功能水平相關(guān)聯(lián)。這些提示SV2A脫失確在PD中起作用,可能是PD認(rèn)知障礙的導(dǎo)致因素[34]。

3.7 神經(jīng)炎癥 神經(jīng)炎癥參與神經(jīng)變性病理過程,有病理、疾病分期等多種因素依賴性而起致病性和保護(hù)性雙重作用,其中慢性炎癥可加速最初由炎癥反應(yīng)觸發(fā)的致病過程。腦內(nèi)一些靶點是神經(jīng)炎癥的間接指標(biāo),包括轉(zhuǎn)位蛋白(TSPO)、環(huán)氧合酶-1和2、組胺H4受體、多種嘌呤能受體、大麻素受體、集落刺激因子1受體以及髓系細(xì)胞觸發(fā)受體等,可用作可視化炎癥過程,多數(shù)靶點示蹤劑研發(fā)仍為實驗性或臨床前階段。目前臨床已采用TSPO放射性配體可視化神經(jīng)炎癥過程[35-36]。

TSPO在活化小膠質(zhì)細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)[2,35]。其首個成功PET配體為[11C]PK11195,顯示小膠質(zhì)細(xì)胞活化與TSPO結(jié)合位點的數(shù)量增加相關(guān)聯(lián),但諸多缺點限制其應(yīng)用。第二代TSPO示蹤劑包括[11C]DAA1106、[18F]F-DPA、[18F]FEMPA、[18F]FEPPA、[11C]PBR28等,優(yōu)于[11C]PK11195;但這些藥物在腦內(nèi)結(jié)合會受到TSPO基因rs6971-C/T多態(tài)性的強(qiáng)烈影響,低親和力基因型受檢者不能顯像活化小膠質(zhì)細(xì)胞。第三代示蹤劑克服了此多態(tài)變異影響;其中,[11C]ER176的結(jié)合性高,能夠可視化炎癥變化,即使在低親和力基因型者亦如此,優(yōu)于[11C]PBR28成像特性。

尸檢[4,15]證實PD患者SN內(nèi)有大量活化小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)炎癥,也已采用多種示蹤劑判定PD患者的神經(jīng)炎癥程度。初期[11C]PK11195的研究[37]顯示,PD患者一些腦區(qū)(中腦、橋腦和皮質(zhì))有示蹤劑攝取增高,爾后甚至還發(fā)現(xiàn)[11C]PK11195攝取與PD的運動癥狀相關(guān)聯(lián)。但是,以第二代示蹤劑[11C]PBR28和[18F]FEPPA的隨訪研究未能揭示出PD患者與健康對照者有任何差別。2020年Dimitrova-Shumkovska等[38]提出,不同TSPO示蹤劑對不同程度、分期PD檢測結(jié)果會有不同,且受檢者TSPO基因多態(tài)性對腦示蹤劑攝取影響更大。所以,對PD相關(guān)神經(jīng)炎癥成像的價值仍待證實。

如前所述,腦內(nèi)還有其他許多優(yōu)于TSPO靶點的神經(jīng)炎癥生物標(biāo)志物。雖然這些靶點的放射性配體已有研發(fā),但大多數(shù)藥物尚未通過臨床前或人類研究階段[36]。

4 PD發(fā)病機(jī)制成像的新靶點

4.1 α-Syn α-Syn功能尚不完全明確,已知其參與突觸功能維護(hù),包括調(diào)節(jié)DA囊泡大小、DAT定位和DA生物合成。該蛋白位于包括SN、海馬、新皮質(zhì)、下丘腦、丘腦和小腦的不同腦區(qū)、靠近突觸膜和胞漿內(nèi)[3]。

PD發(fā)病與神經(jīng)元內(nèi)α-Syn錯疊聚集形成病理性寡聚體和纖絲相關(guān),形成Lewy小體是其病理標(biāo)志[4,11]。此異常機(jī)制尚不完全明確,特別是如何首發(fā)?，F(xiàn)認(rèn)為α-Syn病理是在腸神經(jīng)系統(tǒng)開始,并隨后通過交感和迷走神經(jīng)連接播散至腦和身體其他部位[3]。影像研究提出有2種主要亞型:α-Syn病理始于腦的“腦-優(yōu)先”亞型和始于腸道的“體-優(yōu)先”亞型。無論α-Syn聚集何處開始,此過程均會以朊蛋白樣方式導(dǎo)致神經(jīng)變性在腦內(nèi)播散[39]。所以,α-Syn是PD中導(dǎo)致神經(jīng)元減少級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵分子。DLB、MSA和AD等其他變性病也有類似α-Syn蓄積。

α-Syn集聚似為PD發(fā)病機(jī)制級聯(lián)反應(yīng)的第一步,所以一直在尋求以α-Syn分子成像成為PD診斷標(biāo)準(zhǔn),并能探索癥狀前病理改變、研究疾病發(fā)生發(fā)展、評估治療特別是靶向α-Syn本身治療的有效性。

目前尚無對人類α-Syn的放射性示蹤劑提供。研發(fā)困難在于:(1)腦α-Syn含量較低,有效示蹤劑須對α-Syn纖絲有高親和力、高敏感性。(2)大多α-Syn位于細(xì)胞內(nèi),即示蹤劑結(jié)合前需透過血-腦屏障和細(xì)胞膜。(3)α-Syn并無特異結(jié)構(gòu),硫氧化、硝化、磷酸化等翻譯后修飾致其細(xì)胞毒性、溶解性、形成寡聚體/纖絲傾向性有不同,致很難在體外確立優(yōu)化先導(dǎo)化合物分析[4,40]。而且,候選示蹤劑研發(fā)采用的嚙齒動物與人類在膜通透性上有明顯差異。

目前從一些先導(dǎo)化合物中優(yōu)化獲取了部分α-Syn潛在PET示蹤劑[4,40],包括酚噻嗪類、查爾酮衍生物等,但仍具不足。新近研發(fā)的吡唑衍生物[11C]anle253和[11C]MODAG-001顯示有較好前景,體外和大鼠實驗證實其選擇性結(jié)合的優(yōu)點,還待PD動物模型和人類研究明確。

4.2 LRRK2 LRRK2位于腦內(nèi)突觸囊泡和線粒體膜內(nèi),具有激酶和GTP酶活性。LRRK2突變,特別是增加激酶活性的突變,與家族性PD相關(guān),臨床表現(xiàn)極類似原發(fā)性PD,但腦AChE活性改變等有不同。所以,LRRK2極有希望成為PD生物標(biāo)志物和治療靶點;現(xiàn)也正在研發(fā)和評估具有腦穿透性LRRK2抑制劑對PD治療[4,30]。已對一些PET核素評估LRRK2抑制劑,但臨床前研究未能顯示出[11C]GNE-1023和[18F]FIPM有足夠特異的信號。

5 其他靶點配體

5.1 腺苷A2A受體(A2AR) 在紋狀體蒼白球神經(jīng)元表達(dá)的A2AR是4個腺苷受體亞型之一;PD病理時與D2受體協(xié)同異構(gòu)化,神經(jīng)變性和異動癥發(fā)生有關(guān)。該受體還可替代TSPO作為活化小膠質(zhì)細(xì)胞過表達(dá)致神經(jīng)炎癥成像的靶點。A2AR示蹤劑如[11C]SCH442416、[11C]TMSX或[11C]瑞德納特(preladenant)(一種強(qiáng)效A2AR拮抗劑)的PET成像顯示運動遲緩的PD患者紋狀體內(nèi)A2AR利用率升高,但無運動遲緩的患者卻無[4,11,15]。

5.2 1型大麻素受體(CB1) 內(nèi)源性大麻素是神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)控子,受體有1型(CB1)和2型(CB2)。腦內(nèi)以紋狀體蒼白球神經(jīng)元中CB1占主導(dǎo),可降低DA和GABA釋放,參與記憶、認(rèn)知、運動控制[4]。CB2源于免疫細(xì)胞,神經(jīng)變性炎癥時致活化小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)上調(diào),起抗炎保護(hù)作用[36]。

尸檢研究[4]顯示,PD腦紋狀體區(qū)的CB1上調(diào),CB1激動劑可緩解PD患者的L-DOPA誘發(fā)異動癥(LID)。以[18F]MK-9470對有或無LID的PD患者CB1-PET成像研究[4]顯示,受檢PD患者均有DA投射區(qū)殼核內(nèi)CB1利用率增加,而黑質(zhì)內(nèi)CB1利用率顯著降低。

5.3 NMDA受體(NMDAR) PD模型研究[4]提出谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo)過度活化是致LID原因;對無LID的PD患者和健康對照者采用非競爭性NMDAR拮抗劑[11C]CNS5161的PET成像顯示有相似示蹤劑攝取;但有LID的患者紋狀體和皮質(zhì)區(qū)域攝取增高,支持谷氨酸信號傳導(dǎo)紊亂參與LID發(fā)生假說。

5.4 磷酸二酯酶(PDE) PDE1～11具有水解細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP和cGMP功能,可調(diào)控許多神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)作用。PD患者紋狀體、丘腦和皮質(zhì)區(qū)內(nèi)PDE4示蹤劑[11C] 咯利普蘭(rolipram)結(jié)合力降低,并與空間工作記憶障礙程度相關(guān)聯(lián);而PDE10A示蹤劑[11C]IMA107結(jié)合在PD患者紋狀體區(qū)降低,與病程、運動癥狀和并發(fā)癥的嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)[4]。

5.5 神經(jīng)黑色素 神經(jīng)黑色素是SN和蘭斑內(nèi)CA能細(xì)胞的黑色聚合色素,可結(jié)合金屬離子(如鐵)和DA氧化的有害產(chǎn)物,對DA能神經(jīng)元起保護(hù)作用;另一方面,在PD模型研究[4]顯示神經(jīng)黑色素過度蓄積可導(dǎo)致神經(jīng)變性。神經(jīng)黑色素PET成像可采用微管相關(guān)蛋白tau示蹤劑[18F]氟托西韋(flortaucipir,即AV1451)。近年有報告PD患者SN的[18F]AV1451攝取降低,但也有僅發(fā)現(xiàn)伴癡呆的PD患者SN攝取顯著降低。但此降低也見于PSP、DLB,對早期帕金森綜合征不具鑒別意義[41]。

5.6 tau和β淀粉樣蛋白(Aβ)聚合物 過度磷酸化tau聚集和Aβ蓄積是AD標(biāo)志物,并非原發(fā)性PD病理特征;但神經(jīng)病理證實DLB患者和PD癡呆患者有紋狀體內(nèi)Aβ蓄積,而PSP、皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)等屬于原發(fā)性tau蛋白病,即Aβ和tau聚集物與aPS有關(guān)[42]?，F(xiàn)已有三代Aβ示蹤劑,而臨床研究主要有[11C]匹茲堡復(fù)合物B(PiB)、[18F]氟比他班(florbetaben)、[18F]氟倍他吡(florbetapir,或AV45)和[18F]氟美他莫(flutemetamol),其中后3種已在美國和歐洲批準(zhǔn)用于AD診斷。Tau-PET成像示蹤劑以[18F]flortaucipir(AV1451,商品名Tauvid)應(yīng)用最廣泛,美國已批準(zhǔn)用于Alzheimer’s病的tau成像;對[18F]弗洛佐洛陶(florzolotau, 也稱為PM-PBB3、APN-1607)的tau顯像研究也不斷增多[35]。

[11C]PiB顯示DLB相比PD患者有皮質(zhì)示蹤劑攝取增高,與患者認(rèn)知障礙相關(guān)聯(lián),但不同研究所得結(jié)果有沖突。相比PD,PSP患者蒼白球、殼核、丘腦底核、中腦和齒狀核[18F]AV1451攝取增加[2]。新近Tagai等[43]以[18F]APN-1607對AD和tau蛋白病成像研究顯示出各種疾患具有特征性tau分布。所以,Aβ和tau成像將可用于鑒別PD和aPS。

5.7 線粒體復(fù)合物I(MC-I)和組蛋白去乙酰化酶(HDACs) 已證實PD的SN神經(jīng)元內(nèi)存在MC-I缺損;且以[18F]BCPP-EF對1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)制模猴PET成像顯示紋狀體MC-I活性顯著減低,并與DAT和DA量相關(guān)聯(lián),已開始用于PD臨床研究[11]。

HDACs參與表觀遺傳修飾。體外培養(yǎng)細(xì)胞以及PD模型動物和患者DA能細(xì)胞中均證實組蛋白乙?；皆龈?并開始探索HDAC抑制劑抗PD作用[44]。已有以Ⅰ類HDAC選擇性示蹤劑[11C]馬丁諾司他(Martinostat)對AD患者成像顯示HDAC水平變化[45],對PD相關(guān)研究也會很快呈現(xiàn)。

6 總結(jié)

PD發(fā)病機(jī)制仍未完全明確,其診斷仍基于臨床運動癥狀病史,而核素成像作用仍為輔助性[2]。當(dāng)前國內(nèi)臨床實踐中,用于PD診斷探索的核素制劑也主要局限在DA合成/代謝、DAT攝取、心臟交感神經(jīng)支配評估以及腦代謝/血流分析上,更多有助于分析PD臨床癥狀學(xué)、潛在病理機(jī)制以及臨床診治研究病例選擇和監(jiān)控等方面作用的核素成像技術(shù)尚未開展,特別是有關(guān)PD病理特征的α-Syn蓄積及其觸發(fā)/調(diào)控機(jī)制的在體研究還在轉(zhuǎn)化路上。隨核素成像技術(shù)不斷完善,特別是更多針對性、特征性示蹤劑的研發(fā)應(yīng)用必將極大促進(jìn)此項技術(shù)對疾病早期診斷、監(jiān)測病理進(jìn)展、評估新治療策略以及發(fā)現(xiàn)新靶點的作用[46]。未來也必然使臨床醫(yī)生將PET作為臨床診治PD以及其他相關(guān)疾病的重要工具,成為臨床應(yīng)用的“寵兒”。