孫江陽,蔡常春

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院肝膽胰外科,湖北 武漢 430014

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是發(fā)生在肝臟二級及以上膽管的惡性腫瘤,僅次于肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinomama,HCC),約占原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)的10%[1-2]。ICC的可能致病因素包括乙型或丙型肝炎病毒、肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、糖尿病、飲酒或肝吸蟲感染等因素[3-4]。盡管ICC與HCC均歸類為PLC,但它們在臨床表現(xiàn)、生物學(xué)特點、手術(shù)切除及淋巴結(jié)清掃(lymph node dissection,LND)范圍等方面還是存在諸多不同,這使得ICC治療具有其獨特性[5-6]。目前,外科手術(shù)切除仍是治療ICC首選的手段,其他治療手段仍未有突破性進(jìn)展。本文結(jié)合筆者單位臨床經(jīng)驗,淺談當(dāng)前ICC手術(shù)治療相關(guān)的幾個關(guān)鍵問題。

一、腫瘤可切除性的評估

根治性手術(shù)切除關(guān)鍵的第一步是對病人病情的評估及手術(shù)時機(jī)、手術(shù)方式和切除范圍的把握。目前,在肝臟腫瘤方面,評估癌灶是否可以根治性切除的共識標(biāo)準(zhǔn)包括:腫瘤侵犯膽管、血管的程度,是否存在肝內(nèi)、局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,殘余肝體積是否足夠以及病人的全身狀況是否能耐受手術(shù)等因素。并綜合Child-Pugh評分、影像學(xué)三維重建結(jié)果及吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)排泄試驗來綜合判定病人肝功能儲備狀況、評估切除體積和剩余肝體積,進(jìn)而制定個體化的手術(shù)方案。

以往觀點曾認(rèn)為,局部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,特別是肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ICC手術(shù)的相對禁忌證[7]。但是隨著新的臨床統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn),早期的腫瘤病人往往也有肝門淋巴結(jié)的腫大,對此類病人及時進(jìn)行根治性手術(shù)聯(lián)合LND也可以收獲較好的預(yù)后[8]。所以,也有觀點認(rèn)為伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC病人,只要術(shù)中可以清掃轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié),仍符合可切除的范疇,選擇手術(shù)治療仍是有益的[9]。目前,我國外科學(xué)界對膽管癌外科治療共識認(rèn)為:病人全身情況能夠耐受手術(shù),無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,均應(yīng)積極爭取行手術(shù)治療,獲得根治性切除。但是,對于肝門匯合部膽道梗阻的膽管癌病人,若伴有膽管炎癥、肝腎功能嚴(yán)重異?；驙I養(yǎng)狀況差,同時膽紅素>200 μmol/L,有可能行大范圍肝切除者,應(yīng)考慮先行膽道引流,待炎癥基本控制、肝腎功能及營養(yǎng)狀況改善、且膽紅素<85 μmol/L后行半肝乃至更大范圍的根治性切除手術(shù)[4]。雖然ICC病人中,病灶侵犯肝門部引起嚴(yán)重黃疸的比例相對較小,但若出現(xiàn)以上情況,也基本按這一原則在進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備。只是在術(shù)前減黃的持續(xù)時間和膽紅素降低標(biāo)準(zhǔn)上,目前還存在較多的爭論[10]。由于減黃效果不僅與病人的基本情況相關(guān),還與引流方式、操作者的經(jīng)驗和操作精細(xì)程度有關(guān),并且過長的減黃時間還可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展或發(fā)生轉(zhuǎn)移,從而降低手術(shù)效果或失去手術(shù)機(jī)會。因此,對于減黃持續(xù)時間和肝功能改善的評估標(biāo)準(zhǔn),還需大量的臨床資料來幫助制定更加細(xì)化和可量化的評估體系。

二、手術(shù)方式選擇

目前,隨著腔鏡技術(shù)的普及,腫瘤外科整體朝著微創(chuàng)化與精準(zhǔn)化方向發(fā)展。腹腔鏡、機(jī)器人肝切除在肝臟腫瘤手術(shù)中的應(yīng)用逐年增加。對于肝臟腫瘤病人來講,手術(shù)治療主要有肝切除和肝移植兩種。從方式上來說,又可以分為開腹手術(shù)、微創(chuàng)手術(shù)(腹腔鏡和機(jī)器人)兩種方式。在一些大的醫(yī)療中心,已經(jīng)突破了傳統(tǒng)認(rèn)為的腔鏡下肝臟手術(shù)困難肝段或者“禁區(qū)”。腹腔鏡肝切除有更容易的疼痛管理和更短的住院時間等優(yōu)點[11]。且對于糖類抗原19-9高表達(dá)、懷疑有腹膜轉(zhuǎn)移或肝多發(fā)轉(zhuǎn)移的病人,行腹腔鏡探查可使約1/3的膽管癌病人避免不必要的開腹手術(shù)[12]。但對于微創(chuàng)手術(shù),由于長時間的氣腹及CO2在腹腔內(nèi)流通,造成的所謂“煙囪效應(yīng)”,可能導(dǎo)致術(shù)中腫瘤細(xì)胞也隨之流動播散[13],這也是許多學(xué)者排斥微創(chuàng)技術(shù)應(yīng)用于諸如膽囊癌[14]、肝門部膽管癌[15]以及ICC等這類強(qiáng)侵襲性肝膽惡性腫瘤的主要因素之一。1985年,Stockdale等[16]首次報道了腹腔鏡手術(shù)后穿刺孔轉(zhuǎn)移(port site metastases,PSM)現(xiàn)象,此后陸續(xù)有腹腔鏡手術(shù)后PSM的報道,且在不同腫瘤類型的微創(chuàng)手術(shù)中均有報道,例如在胃癌[17]、卵巢癌[18]、膽囊癌[19]、結(jié)腸癌[20]、前列腺癌[21]和輸尿管癌等[22],這一度引起了醫(yī)療界對腹腔鏡手術(shù)治療惡性腫瘤安全性的質(zhì)疑。但目前總體來看,PSM的發(fā)生率還是非常低的。隨著微創(chuàng)技術(shù)普及,也逐漸有研究開始評估微創(chuàng)手術(shù)在ICC中的安全性和效果,結(jié)果顯示微創(chuàng)手術(shù)具有與開腹肝切除術(shù)相似的效果[23-24]。

PSM的原因是廣泛的,如直接種植、煙霧化的腫瘤細(xì)胞播散、手術(shù)器械污染、血液播散、手術(shù)技術(shù)及CO2氣腹等[17,25]。本團(tuán)隊通過臨床觀察也發(fā)現(xiàn),CO2在腹腔內(nèi)的循環(huán)流動的確可增加強(qiáng)侵襲性惡性腫瘤的戳卡孔播散種植概率。但對于這一現(xiàn)象,我們應(yīng)思考的是:哪些步驟導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞播散?哪些操作導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的煙霧化以及如何減少腫瘤細(xì)胞的煙霧化?超聲刀是否在切除過程中損傷到了腫瘤組織或者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)——導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞汽化進(jìn)而煙霧化播散轉(zhuǎn)移種植?是否可通過增加超聲刀頭處的吸引功能來降低刀頭工作時組織汽化產(chǎn)生的癌細(xì)胞擴(kuò)散?是否可通過改進(jìn)和推廣免氣腹技術(shù)來降低PSM的發(fā)生?這些問題均還需要進(jìn)一步的臨床研究來回答,而不應(yīng)簡單地將PSM歸于微創(chuàng)技術(shù)本身而限制其在ICC等強(qiáng)侵襲性肝膽惡性腫瘤手術(shù)中的開展。

三、手術(shù)切除范圍

手術(shù)切除的目的是達(dá)到根治,如何獲得R0切除是所有惡性腫瘤手術(shù)切除的終極目標(biāo)。但I(xiàn)CC術(shù)后切緣陽性率高于其他惡性腫瘤,這可能與ICC獨特的生物學(xué)特性導(dǎo)致轉(zhuǎn)移途徑多樣有關(guān)[26]。目前,ICC的R0切除尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),尤其對于切緣距離仍存有爭論[27]?，F(xiàn)有統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明,ICC病人R0切緣寬度與生存獲益之間的相關(guān)性較為復(fù)雜。日本一項全國性調(diào)查研究結(jié)果表明,對于腫塊型ICC,擴(kuò)大手術(shù)切緣的生存獲益尤其明顯。當(dāng)沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時,寬切緣(切緣≥10 mm)是腫塊型ICC預(yù)后優(yōu)于窄切緣(切緣1～4 mm)和中間切緣組(切緣5～9 mm)的重要因素;但當(dāng)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時,窄切緣預(yù)后反而優(yōu)于寬切緣[28]。這說明單純的寬切緣并不能改善淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人的手術(shù)預(yù)后,這種結(jié)果體現(xiàn)出ICC本身的生物學(xué)行為特點對病人預(yù)后的影響,弱化了對外科手術(shù)切緣的要求,其中具體原因有待于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。

解剖性肝切除是為提高肝癌手術(shù)切除效果而開展的重要術(shù)式[29]。腹腔鏡技術(shù)體系發(fā)展后,又出現(xiàn)了門靜脈流域解剖性肝切除理論,通過術(shù)前三維重建,設(shè)計以腫瘤為中心的荷瘤門靜脈流域切除范圍,也稱為“定購”切除[30-31],既能完整切除荷瘤門靜脈流域的肝組織,又能保留更多完整的功能性剩余肝體積,這在HCC手術(shù)中得到大家一致推崇。近年來,隨著肝臟流域?qū)W說的發(fā)展和解剖學(xué)實踐證明,門靜脈三級分支存在明顯的分布區(qū)域重合和互補(bǔ)性供血機(jī)制[32]。而ICC通常無包膜,呈浸潤性生長,且惡性腫瘤本身又可促進(jìn)局部微環(huán)境新生血管生成,導(dǎo)致腫瘤生長并不會受困于門靜脈三級分支支配的肝段區(qū)域,因此目前大家共識是ICC的肝切除范圍應(yīng)大于HCC。對于具體切除范圍,上海王魯教授團(tuán)隊曾建議根據(jù)第7版膽管癌TNM分期決定手術(shù)范圍:即0～Ⅰ期,行解剖性肝段或者肝葉的切除,在保證腫瘤完整切除前提下保留1～2 cm的無瘤切緣;Ⅱ期,行解剖性肝葉或者半肝切除聯(lián)合受侵門靜脈和血管一并切除;Ⅲ期,行解剖性肝葉或者半肝切除聯(lián)合受侵Glisson鞘和膽囊切除,肝門LND;ⅣA期,行解剖性半肝切除或肝三葉切除聯(lián)合膽囊切除和周圍局部LND[33]。此觀念可能代表了國內(nèi)目前許多肝臟外科醫(yī)生對ICC的切除理念。但是這種切除范圍對Ⅰ、Ⅱ期ICC并沒有強(qiáng)調(diào)LND,仍然需要更深入的大樣本臨床研究數(shù)據(jù)驗證。但總體來講,目前大多數(shù)專家還是贊同在不考慮淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)上,切緣寬度增加,生存期隨之延長的結(jié)論,因而在手術(shù)中盡量去爭取更寬切緣[27]。

四、是否常規(guī)行區(qū)域LND

ICC常伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[34]。根據(jù)肝臟腫瘤原發(fā)部位和淋巴結(jié)回流途徑,日本肝癌研究組曾將ICC的區(qū)域淋巴結(jié)細(xì)分為三站,且左右半肝的區(qū)域淋巴結(jié)分組有所不同[35-38]。美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第8版TNM分期中也對區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行了明確定義,相比于日本標(biāo)準(zhǔn),其對于原發(fā)于左半肝腫瘤的區(qū)域淋巴結(jié)中增加了膈下淋巴結(jié)[39]。這些細(xì)節(jié)上的差異表明ICC區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為復(fù)雜,可能存在極大的個體差異性。目前,對于ICC手術(shù)中是否應(yīng)該行擴(kuò)大的LND,學(xué)術(shù)界仍有一定的爭議[40],因尚無充足證據(jù)表明擴(kuò)大LND有助于提高ICC病人的預(yù)后[41]。日本曾有一項研究報道[42],擴(kuò)大手術(shù)治療ICC,并不能充分提高手術(shù)的根治性和手術(shù)效果,反而會增加手術(shù)病人的死亡率。另一方面,過度的LND還可能會導(dǎo)致病人術(shù)后并發(fā)癥增多,使病人住院時間延長、預(yù)后變差[38]。

有統(tǒng)計資料顯示高達(dá)45%的ICC病人出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,這是導(dǎo)致ICC病人術(shù)后復(fù)發(fā)重要的影響因素之一[41]。歐洲[43]與韓國[44]的多中心回顧分析均提示在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC病人中清掃≥3枚淋巴結(jié),病人的總體生存受益。第8版AJCC指南似乎提前采納了相關(guān)證據(jù),只不過建議清掃數(shù)目提高到≥6枚淋巴結(jié)。在對163例行LND的ICC病人進(jìn)行回顧性分析后,Kim等[45]總結(jié)得出,不論腫瘤位于何處,應(yīng)至少進(jìn)行12組和8組的LND才能獲取ICC精準(zhǔn)分期。而另有文獻(xiàn)[36]報道,除了對12組和8組淋巴結(jié)進(jìn)行常規(guī)清掃外,起源于右半肝的ICC應(yīng)同時清掃門靜脈周圍和胰頭后方淋巴結(jié),而起源于左半肝的ICC則應(yīng)同時清掃胃小彎側(cè)和賁門周圍淋巴結(jié)。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[46]、美國肝膽胰學(xué)會(AHPBA)專家共識以及《肝內(nèi)膽管癌外科治療中國專家共識(2020版)》[47]中推薦的LND范圍亦與上述范圍大致相同?？紤]到術(shù)前影像學(xué)檢查對淋巴結(jié)受累的確診率很低[48],同時,ICC還存在出現(xiàn)累及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)而不影響肝門部位淋巴結(jié)的“跳躍轉(zhuǎn)移”現(xiàn)象[38],我們認(rèn)為LND的價值就顯得愈加重要。因此,我們傾向于在不增加手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險的情況下,推薦在ICC病人手術(shù)中常規(guī)行肝十二指腸韌帶和肝胃韌帶(左半肝ICC)LND,而對于Ⅲ、Ⅳ期病人,應(yīng)盡可能清掃相應(yīng)的三站淋巴結(jié)。但在腹腔鏡下,第三站LND(尤其14組和16組)又增加了手術(shù)的難度和發(fā)生并發(fā)癥的概率,因此也要依據(jù)各醫(yī)療單位的實際手術(shù)實施能力來權(quán)衡。

五、復(fù)發(fā)病人再手術(shù)的價值

ICC肝切除術(shù)后死亡的主要原因是腫瘤復(fù)發(fā),相關(guān)研究報道,ICC術(shù)后復(fù)發(fā)率為46.0%～73.4%[48]。其中,約60%的病例為肝內(nèi)復(fù)發(fā)[49-50]。有資料表明,ICC復(fù)發(fā)后接受二次手術(shù)或二次手術(shù)聯(lián)合消融治療病人的中位生存期(26.1個月)顯著高于僅接受經(jīng)肝動脈行區(qū)域治療的病人(9.6個月)[51]。二次手術(shù)的效果明顯好于其他治療方案。然而,由于腫瘤復(fù)發(fā)的個體差異性較大,二次手術(shù)又難度上升,僅10%～30%的病人有機(jī)會行再次肝切除[2]。因此,ICC復(fù)發(fā)后的手術(shù)治療應(yīng)根據(jù)病人身體狀況,復(fù)發(fā)灶的數(shù)量、位置,殘肝體積以及醫(yī)療中心的手術(shù)經(jīng)驗等因素綜合考慮,符合再次手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)仍以積極手術(shù)為主。對于肝外復(fù)發(fā)者,目前多不推薦再次手術(shù)。

六、是否對ICC病人推薦肝移植

早期,臨床資料顯示肝移植治療ICC的2年生存率約為30%,因此在大多數(shù)醫(yī)療中心,ICC一直都是肝移植的相對禁忌證[52]。近幾年,由于新輔助化療、放療方案的應(yīng)用和嚴(yán)格篩選入組病人,ICC病人肝移植術(shù)后總生存率已經(jīng)取得明顯改善[53]。2014年以來,多項回顧性隊列研究表明,ICC病人接受肝移植后,療效令人滿意。特別是對腫瘤最大徑<2 cm的ICC病人進(jìn)行肝移植的手術(shù)效果甚至可媲美米蘭標(biāo)準(zhǔn)下的HCC肝移植[54]。在國內(nèi),上海同濟(jì)醫(yī)院于2017年報道了13例ICC病人接受肝移植術(shù)后1年和3年總生存期以及無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival,RFS),均顯著高于肝切除病人[55]。2021年,一項Meta分析[56]匯總了18項研究和1項注冊登記研究(共740例),結(jié)果顯示極早期組(單發(fā)、最大徑≤2 cm)的5年RFS顯著高于進(jìn)展期組(67%比34%)。雖然這些報告令人振奮,但是在器官來源普遍缺乏的背景下,尤其是在中國,對于最大徑≤2 cm的ICC病人優(yōu)先推薦行肝移植方案,無論是醫(yī)生或病人,估計目前均難以接受。因此,我們也贊同對ICC病人原則上不推薦肝移植。但對于嚴(yán)重肝功能障礙而不適合常規(guī)手術(shù)治療的極早期ICC(最大徑<2 cm)病人,肝移植或許是一種潛在可行的選擇方案。

七、小結(jié)

現(xiàn)階段,ICC的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移機(jī)制并不完全清楚,隨著相關(guān)學(xué)科的不斷深入研究和總結(jié),ICC治療已發(fā)展成為以手術(shù)切除為中心的多學(xué)科綜合治療模式。在目前藥物治療未有突破的境況下,手術(shù)效果仍是決定病人預(yù)后的核心環(huán)節(jié),但在切除范圍、LND的規(guī)范和安全性方面,每個中心仍存在較大的差異,同質(zhì)性較差。如何依據(jù)病人的腫瘤分型、機(jī)體情況及手術(shù)醫(yī)師能力來制定合理的手術(shù)方案,仍需要更加完善的決策體系和操作規(guī)范來指導(dǎo)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突