李 安,趙玉祥,趙克中,楊雙元,朱旭利,高旭棟

(1.陜西省人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,陜西 西安710068;2.東北大學(xué),日本 仙臺(tái)980-8577;3.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新醫(yī)院耳鼻咽喉科,江西 南昌330000)

慢性鼻竇炎伴鼻息肉(Chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP)根據(jù)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)情況分為嗜酸性粒細(xì)胞型CRSwNP(eosinophilic CRSwNP,eCRSwNP)和非嗜酸性粒細(xì)胞型CRSwNP(non-eosinophilic CRSwNP,non-eCRSwNP)[1]。其中,eCRSwNP是以Ⅱ型免疫介導(dǎo)為主的黏膜炎性反應(yīng),目前這類患者的遠(yuǎn)期治療效果通常不佳,病情容易反復(fù)和息肉復(fù)發(fā)[2]。研究[3-4]表明,eCRSWwNP患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)敏感,即使采用常規(guī)的鼻噴激素治療療效不佳者,改為口服制劑或其他局部給藥方式治療后卻有不錯(cuò)的療效,表明當(dāng)前常規(guī)的鼻噴激素藥物局部治療給藥方式難以有效送達(dá)患部[5]。因此,提高鼻竇病變局部的精準(zhǔn)用藥,是當(dāng)前治療eCRSwNP研究的熱點(diǎn)之一。鑒于此,本研究擬通過(guò)對(duì)eCRSwNP患者術(shù)后常規(guī)鼻噴激素給藥和3D打印導(dǎo)航式鼻竇精準(zhǔn)給藥兩種方法比較,探討這種新型個(gè)體化的3D打印導(dǎo)航式鼻竇精準(zhǔn)給藥器的臨床使用療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集分析我科2017年1月至2021年12月收治的68例病歷資料齊全的eCRSwNP患者,術(shù)后鼻息肉病理結(jié)果嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>10個(gè)/HPF。隨機(jī)分為觀察組34例,男20例,女14例,年齡23～67歲,中位年齡39歲,平均病程(25.39±4.46)個(gè)月;對(duì)照組34例,男19例,女15例,年齡21～70歲,中位年齡36歲,平均病程(23.83±5.31)個(gè)月。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。所有患者術(shù)前均常規(guī)行鼻內(nèi)鏡、鼻竇CT、肺功能等相關(guān)必要的輔助檢查,控制基礎(chǔ)疾病等,以排除手術(shù)禁忌證及麻醉風(fēng)險(xiǎn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國(guó)慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南(2018年)》中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn),精神狀態(tài)正常,患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):合并鼻部腫瘤,先天性失嗅,免疫系統(tǒng)紊亂,有精神障礙或難以正常交流者,酒精或藥物依賴史者,存在心肝腎等臟器功能嚴(yán)重不全者等。

1.2 研究方法

1.2.1 手術(shù)方法及術(shù)后管理:手術(shù)均在全身麻醉高清鼻內(nèi)鏡系統(tǒng)下進(jìn)行,以Merssklinger手術(shù)方式完成,伴有鼻中隔偏曲者同期行鼻中隔偏曲矯正,鼻甲病變或肥大者行鼻甲部分切除或成形術(shù)。術(shù)后所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)化的治療,術(shù)后1周開(kāi)始行鼻腔鼻竇0.9%氯化鈉溶液沖洗治療,常規(guī)給予布地奈德鼻噴霧劑(國(guó)藥準(zhǔn)字J20180023)噴入鼻腔局部治療,每側(cè)鼻腔2噴,每噴64 μg,2次/d。術(shù)后1個(gè)月,觀察組開(kāi)始使用3D打印制作的個(gè)體化導(dǎo)航式鼻竇精準(zhǔn)給藥器噴入布地奈德鼻噴霧劑,每側(cè)鼻腔2噴,每噴64 μg,1～2次/d;對(duì)照組繼續(xù)常規(guī)使用布地奈德鼻噴霧劑噴鼻治療。兩組持續(xù)鼻用局部激素治療隨訪至術(shù)后1年。

1.2.2 3D打印導(dǎo)航式鼻竇精準(zhǔn)給藥器設(shè)計(jì)、制作及使用方法:薄層掃描觀察組患者術(shù)后1月時(shí)的鼻竇CT,掃描要求為自顱頂至下頜下緣、軸位、層厚1 mm、層間距1 mm。實(shí)驗(yàn)環(huán)境為Windows 10操作系統(tǒng)、MIMICS 21.0、3-matic 13.0、MATLAB R2018a軟件。以人鼻腔-鼻竇通路模型簡(jiǎn)化算法,確定軸位上鼻腔最狹窄面最優(yōu)直線通路范圍以及冠狀位上最優(yōu)通路角度,并據(jù)此提取鼻竇前方1 cm處、鼻閾及軸位上鼻腔最狹窄面三處可直線連接的最大公共部分。在提取的最大公共部分內(nèi)自前鼻孔向目標(biāo)鼻竇模擬穿行一根直徑2.5 mm的圓柱形特制噴藥管(304食品級(jí)不銹鋼),在鼻前庭處設(shè)置引導(dǎo)噴藥管的導(dǎo)航軌道,并與鼻背完全吻合的支架連接固定(樹(shù)脂),實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的導(dǎo)航式鼻竇精準(zhǔn)給藥器的模型設(shè)計(jì),并進(jìn)行3D打印制作。同時(shí),將特制噴藥管連接端設(shè)計(jì)成可直接連接廠家鼻噴激素藥瓶噴口的裝置(圖1),可實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化藥物劑量精準(zhǔn)噴藥。使用時(shí)首先將鼻背支架固定于鼻背,然后將噴藥管經(jīng)鼻前庭導(dǎo)航軌道引入鼻竇術(shù)腔,實(shí)施病變區(qū)域精準(zhǔn)給藥,三維模擬圖,見(jiàn)圖2。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)后1、3、6個(gè)月及1年時(shí)觀察記錄鼻內(nèi)鏡Lund-Kenndey評(píng)分分級(jí)和SNOT-22量表評(píng)分。Lund-Kenndey評(píng)分以鼻息肉、黏膜水腫及鼻漏三個(gè)維度為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),分值越低,則表明息肉控制、黏膜形態(tài)越好,鼻漏癥狀越輕。SNOT-22量表評(píng)分包括流涕、嗅覺(jué)、憂慮等 22 項(xiàng),分?jǐn)?shù)越低,表明生活質(zhì)量越好,反之不佳。術(shù)后1年時(shí),兩組患者均行血漿皮質(zhì)醇檢測(cè),評(píng)估鼻用糖皮質(zhì)激素經(jīng)3D打印導(dǎo)航式鼻竇精準(zhǔn)給藥器長(zhǎng)期使用的安全性。

2 結(jié) 果

2.1 3D打印導(dǎo)航式鼻竇精準(zhǔn)給藥器使用情況 所有使用3D打印導(dǎo)航式鼻竇精準(zhǔn)給藥器患者設(shè)計(jì)打印后,鼻背支架與患者外鼻貼合良好,內(nèi)鏡檢查證實(shí)噴藥管可經(jīng)給藥器導(dǎo)航軌道有效安全導(dǎo)入噴藥位置?；颊呓?jīng)醫(yī)生指導(dǎo)培訓(xùn)后均可應(yīng)用自如,使用中無(wú)不適。

2.2 兩組在不同時(shí)間點(diǎn)鼻息肉、鼻黏膜水腫及鼻漏評(píng)分分級(jí)比較 見(jiàn)表1。兩組間在鼻息肉、鼻黏膜水腫及鼻漏評(píng)分分級(jí)比較中,術(shù)后1個(gè)月各項(xiàng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),術(shù)后3、6個(gè)月及1年時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01);觀察組較對(duì)照組息肉得到了有效控制,復(fù)發(fā)率顯著降低,鼻黏膜水腫及鼻漏癥狀輕。

圖1 噴藥裝置 圖2 導(dǎo)航三維模擬圖

表1 兩組在不同時(shí)間點(diǎn)鼻息肉、鼻黏膜水腫及鼻漏評(píng)分分級(jí)比較(例)

2.3 兩組在不同時(shí)間點(diǎn)SNOT-22評(píng)分比較 見(jiàn)表2。兩組間在術(shù)后3、6個(gè)月及1年時(shí)的SNOT-22評(píng)分觀察組優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。

表2 兩組在不同時(shí)間點(diǎn)SNOT-22評(píng)分比較(分)

2.4 血漿皮質(zhì)醇測(cè)定 兩組患者在糖皮質(zhì)激素局部治療用藥1年時(shí)血漿皮質(zhì)醇測(cè)定均在正常范圍[觀察組(102.36±24.15) ng/ml;對(duì)照組(109.43±17.94)ng/ml],且兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.370,P=0.175)。

3 討 論

導(dǎo)致鼻通氣不暢、鼻漏、嗅覺(jué)異常、頭/面部疼痛等眾多不適癥狀的慢性鼻竇炎是一類具有高度異質(zhì)性的鼻黏膜慢性持續(xù)炎癥性疾病,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,特別是CRSwNP患者癥狀尤為顯著[6];因此,控制局部炎性反應(yīng),改善患者的臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,降低復(fù)發(fā)率是其治療的主要目標(biāo)。而不同病理分型的CRSwNP患者在接受內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后復(fù)發(fā)率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,研究表明eCRSwNP患者術(shù)后長(zhǎng)期療效不佳[7]。雖然eCRSwNP患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感,口服激素療效確切,然而卻對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸有抑制作用,長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)難以接受,因此局部使用糖皮質(zhì)激素治療eCRSwNP是最為理想的用藥方式,具有藥物作用直接、高效,使用安全、經(jīng)濟(jì)及便捷等優(yōu)點(diǎn)。然而,傳統(tǒng)的鼻用糖皮質(zhì)激素噴藥方式藥物主要分布于鼻中隔及下鼻甲前部黏膜表面,只有極少量藥物到達(dá)高位和深部的中鼻甲、中鼻道,難以在病變鼻竇部位充分發(fā)揮抗炎作用[8-9];因此,給藥的方式、濃度、裝置及藥物類型等均對(duì)術(shù)后鼻竇黏膜的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生重要影響[10]。既往在針對(duì)鼻局部糖皮質(zhì)激素使用的改進(jìn)研究報(bào)道中有滴鼻[11]、霧化吸入[12]、激素鹽水盥洗[13]、激素載體置入[14]等方法,但均缺乏長(zhǎng)期連續(xù)使用安全性研究及使用便捷性[15]。近年有研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素緩釋支架在控制鼻息肉復(fù)發(fā)、減少術(shù)后再手術(shù)率方面具有良好的效果[16-18],但需專業(yè)人員定期操作置入,且價(jià)格昂貴。因此,實(shí)現(xiàn)高效、安全、經(jīng)濟(jì)、便捷的鼻用糖皮質(zhì)激素精準(zhǔn)用藥是控制eCRSwNP的最佳選擇。

本研究創(chuàng)新性通過(guò)對(duì)患者術(shù)后鼻竇CT影像重建再設(shè)計(jì)及個(gè)體化的3D打印技術(shù)解決不同患者鼻腔和鼻竇腔空間差異的問(wèn)題[19]。eCRSwNP患者鼻內(nèi)鏡術(shù)后通常有較大的鼻腔、鼻竇融合空間,利用這一空間,以MIMICS軟件重建出患者的鼻部空間,以STL文件形式將重建的三維模型導(dǎo)入MATLAB軟件,對(duì)鼻腔CT影像進(jìn)行數(shù)學(xué)分析計(jì)算,以三維散點(diǎn)模型等距離投影代替截面,利用散點(diǎn)輪廓搜索點(diǎn)確定最大內(nèi)切圓中心點(diǎn),計(jì)算出自前鼻孔到目標(biāo)鼻竇空間中心點(diǎn),然后優(yōu)化為最佳入路,實(shí)現(xiàn)直徑2.5 mm噴藥管經(jīng)前鼻孔安全無(wú)創(chuàng)伸入鼻竇,進(jìn)而完成導(dǎo)航式鼻竇精準(zhǔn)給藥,以此實(shí)現(xiàn)鼻竇黏膜炎癥長(zhǎng)期持續(xù)有效控制,預(yù)防息肉復(fù)發(fā),改善患者臨床癥狀。本研究結(jié)果表明,eCRSwNP患者術(shù)后用藥控制療效觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組。術(shù)后內(nèi)鏡Lund-Kennedy主要評(píng)價(jià)指標(biāo)鼻息肉、黏膜水腫及鼻漏的評(píng)分分級(jí)和SNOT-22評(píng)分在1個(gè)月時(shí)兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明兩組具有高度可比性;而在術(shù)后3、6個(gè)月及1年時(shí)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且隨著時(shí)間的推移,觀察組各項(xiàng)指標(biāo)保持相對(duì)平穩(wěn)及較低的復(fù)發(fā)率,而對(duì)照組多數(shù)呈現(xiàn)不同程度復(fù)發(fā),顯示出采用3D打印導(dǎo)航式鼻竇精準(zhǔn)給藥器在控制eCRSwNP復(fù)發(fā)及對(duì)患者生活質(zhì)量的改善中具有良好的可靠性[20]。另外,本研究在達(dá)到精準(zhǔn)噴藥有效提高藥物利用率的同時(shí),實(shí)現(xiàn)了藥物標(biāo)準(zhǔn)化劑量噴藥,即每噴布地奈德鼻噴霧劑64 μg,使長(zhǎng)期用藥安全性得以保障。經(jīng)檢測(cè)兩組患者在持續(xù)用藥1年時(shí)血漿皮質(zhì)醇,結(jié)果均在正常范圍內(nèi),且兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,充分顯示了采用3D打印導(dǎo)航式鼻竇精準(zhǔn)給藥器長(zhǎng)期局部應(yīng)用鼻用糖皮質(zhì)激素具有很好的安全性。當(dāng)然,本研究仍存不足,觀察組的觀察時(shí)間和病例數(shù)有限;因此,后續(xù)研究將增加觀察時(shí)間和病例數(shù),以進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果的長(zhǎng)期可靠性。

綜上所述,采用3D打印技術(shù)制作的導(dǎo)航式鼻竇精準(zhǔn)給藥器在控制eCRSwNP術(shù)后復(fù)發(fā)及提高患者生活質(zhì)量中效果顯著,初步實(shí)現(xiàn)了中遠(yuǎn)期安全有效控制,降低了鼻息肉的復(fù)發(fā)率,其療效顯著優(yōu)于常規(guī)鼻噴激素鼻腔噴鼻治療,值得在臨床中進(jìn)一步研究應(yīng)用。