韓忠文，鄭皓允，韓文霞

1.傅山中醫(yī)腫瘤醫(yī)院腫瘤科，河北 石家莊 050200；2.西安醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，陜西 西安 710021；3.西安醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，陜西 西安 710021

目前，實(shí)體腫瘤臨床治療主要采取手術(shù)、放療、化 療、射頻消融、介入、靶向、免疫、中醫(yī)中藥等綜合治療方法。甲磺酸阿帕替尼是一種靶向作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體—2（VEGFR-2）的小分子酪氨酸激酶抑制劑。2014年甲磺酸阿帕替尼被批準(zhǔn)用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療［1］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)最小劑量仍有藥物相關(guān)不良事件發(fā)生［2］。有研究［3-4］發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌患者，可有效降低甲磺酸阿帕替尼藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率，且開(kāi)展中醫(yī)藥干預(yù)治療后，可進(jìn)一步減毒增效，提高腫瘤患者的治療效果。本研究探討晚期惡性實(shí)體腫瘤患者接受甲磺酸阿帕替尼治療期間給予麥門(mén)冬湯加減聯(lián)合四逆散加減治療的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1—10月傅山中醫(yī)腫瘤醫(yī)院腫瘤科收治的24例晚期惡性實(shí)體腫瘤患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)對(duì)照的方法分為聯(lián)合組與對(duì)照組，每組各12 例。聯(lián)合組：男7 例，女5 例；臨床分期為Ⅲ期9 例，IV 期3 例。對(duì)照組：男7例，女5例；臨床分期為Ⅲ期8例，IV期4例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05），本研究經(jīng)樣本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》（第6版）中有各系統(tǒng)腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。②年齡42～70 歲，平均年齡（58.0±2.4）歲。③患者及其家屬均知情同意且簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床分期＜III期的惡性實(shí)體腫瘤［5］。②體力狀態(tài)（KPS）評(píng)分＜60分。③肝功能、腎功能、血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)異?；虬橛袊?yán)重心、肝、腎等疾病。

1.2 方法

對(duì)照組接受低劑量甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，生產(chǎn)批號(hào)：20190326，規(guī)格：250 mg/片）治療，口服250 mg/d。聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予麥門(mén)冬湯加減聯(lián)合四逆散加減治療，聯(lián)合組方劑組成為麥門(mén)冬42 g、半夏6 g、人參9 g、大棗12 g、炙甘草12 g、枳實(shí)12 g、柴胡12 g、白芍12 g、加雞血藤10 g、積雪草10 g。兩組患者臨床觀察均持續(xù)至出現(xiàn)IV期不良反應(yīng)、耐藥或死亡。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按照不良事件公共術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC V 3.0）［6］，統(tǒng)計(jì)甲磺酸阿帕替尼的不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析其聯(lián)合中藥治療方法的臨床效果。

1.3.1 觀察臨床出現(xiàn)非血液毒性情況 觀察兩組患者蛋白尿、手足綜合征、乏力出現(xiàn)情況，具體如下。（1）尿蛋白：1 級(jí)（輕度）為微量蛋白。2 級(jí)（中度）為尿蛋白1+。3 級(jí)（嚴(yán)重）為2+。4 級(jí)（潛在的威脅生命）為＞2+。（2）手足綜合征：1度為皮膚改變或皮炎（如指紋消失、色素沉著、紅斑、皮膚麻木、感覺(jué)遲鈍/異常等），不伴有疼痛。2 度為皮膚改變或皮炎同上，伴有疼痛，但不伴有功能障礙。3 度為皮膚改變或皮炎（如皮膚濕性脫屑、潰瘍、水泡），疼痛劇烈，同時(shí)伴有功能障礙。（3）乏力：1級(jí)為輕度疲勞（高于基線）。2級(jí)為中度疲勞（導(dǎo)致一些日常生活功能困難）。3 級(jí)為妨礙日常生活的高度疲勞。4級(jí)為功能喪失。

1.3.2 觀察臨床出現(xiàn)血液毒性情況 觀察兩組患者出現(xiàn)血液毒性情況。（1）白血球（白細(xì)胞計(jì)數(shù)）：1 級(jí)為L(zhǎng)LN～3.0×109/L，2 級(jí)為3.0～2.0×109/L，3 級(jí)為2.0～1.0×109/L，4級(jí)為＜1.0×109/L，5級(jí)為死亡。（2）淋巴細(xì)胞減少：1級(jí)為L(zhǎng)LN～0.8×109/L，2 級(jí)為0.8～0.5×109/L，3 級(jí)為0.5～0.2×109/L，4級(jí)為＜0.2×109/L，5級(jí)為死亡。（3）中性粒細(xì)胞：1級(jí)為L(zhǎng)LN～1.5×109/L，2級(jí)為1.5～1.0×109/L，3級(jí)為1.0～0.5×109/L，伴隨一過(guò)性體溫＞38.3 ℃或者持續(xù)性體溫≥38 ℃1 h 以上，4 級(jí) 為＜0.5×109/L，5 級(jí)為死 亡。（4）血小板：1 級(jí)為L(zhǎng)LN～75.0×109/L，2 級(jí)為75.0～50.0×109/L，3 級(jí)為50.0～25.0×109/L，4 級(jí)為＜25.0×109/L，5 級(jí)為死亡。（5）血紅蛋白：1 級(jí)為L(zhǎng)LN～100 g/L，2 級(jí)為100～80 g/L，3 級(jí)為＜80 g/L，輸血指證為發(fā)熱引起的中性粒細(xì)胞減少癥，4級(jí)為＜65 g/L，5級(jí)為死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，若不滿足檢驗(yàn)條件，則采用Fisher 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者6個(gè)月內(nèi)手足綜合征不良反應(yīng)發(fā)生情況

聯(lián)合組手足綜合征不良反應(yīng)中大于1級(jí)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。兩組患者手足綜合征不良反應(yīng)臨床治療病歷資料見(jiàn)圖1a、圖1b。圖1a 為張某，女，住院號(hào)00002047，57 歲，治療前手足綜合征4 級(jí)。圖1b 為張某接受低劑量甲磺酸阿帕替尼250 mg/d口服方案治療期間給予麥門(mén)冬加減聯(lián)合四逆散加減治療6個(gè)月后，手足綜合征轉(zhuǎn)為1級(jí)。

圖1b 患者治療后手足綜合征轉(zhuǎn)為1級(jí)

圖1a 患者治療前手足綜合征4級(jí)

表1 兩組患者6個(gè)月內(nèi)手足綜合征不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.2 兩組患者6個(gè)月內(nèi)蛋白尿不良反應(yīng)發(fā)生情況

聯(lián)合組蛋白尿總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者6個(gè)月內(nèi)蛋白尿不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 兩組患者6個(gè)月內(nèi)乏力不良反應(yīng)發(fā)生情況

聯(lián)合組乏力總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者6個(gè)月內(nèi)乏力不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.4 兩組患者6個(gè)月內(nèi)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況

聯(lián)合組血液系統(tǒng)不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者6個(gè)月內(nèi)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.5 兩組患者高血壓不良反應(yīng)發(fā)生情況

由于本研究?jī)H延緩了繼發(fā)性高血壓的出現(xiàn)時(shí)間，未進(jìn)一步完全控制高血壓，因此，未達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康模撫槍?duì)高血壓研究對(duì)比的實(shí)驗(yàn)終止。經(jīng)后期可在應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑抑制下有效控制患者血壓，并可減輕其因血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑所致的咳嗽癥狀［7］。

3 討論

甲磺酸阿帕替尼具有可抑制血管內(nèi)皮增生及腫瘤新生血管形成的功能，具有抗陽(yáng)性屬性，故為寒性藥物［8］。腫瘤患者治療后多已肺脾兩虛，抗腫瘤的毒邪傳入少陰、太陰。而不良反應(yīng)中手足綜合癥以陽(yáng)郁于內(nèi)，乃陽(yáng)氣不得發(fā)散于外，不達(dá)四末，故多限于手及足部；蛋白尿的發(fā)生以孤陰不生，獨(dú)陽(yáng)不長(zhǎng)，肝陽(yáng)郁于內(nèi)，肝病及腎，先天之本受擾，發(fā)為蛋白尿；乏力以陽(yáng)氣不得發(fā)散蒸騰，故為乏力；另陽(yáng)郁于內(nèi)，煉液為痰，痰凝血瘀，血瘀脈外，發(fā)為出血［9］。中醫(yī)有“肺為嬌臟，肺合皮毛”“肺朝百脈，主治節(jié)”的基本理論，肺為太陰，肺津不布，陽(yáng)郁不疏。有研究［10-11］發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用四逆散加減治療腫瘤療效顯著，且四逆散在中醫(yī)臨床抗腫瘤方面，可起到關(guān)鍵的中軸作用，臨床中在肝癌、乳腺癌、消化道腫瘤等系統(tǒng)實(shí)體瘤治療中作用顯著。另有研究［12］發(fā)現(xiàn)，各劑量麥門(mén)冬湯均能夠抑制A549 細(xì)胞活性，誘導(dǎo)其凋亡及提高細(xì)胞調(diào)亡率，低中劑量還可使表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）表達(dá)下降，表明麥門(mén)冬湯誘導(dǎo)A549細(xì)胞死亡的作用機(jī)制可能涉及對(duì)EGFR、STAT3 表達(dá)的下調(diào)，提示該方有防治肺癌的作用及應(yīng)對(duì)靶向藥物不良反應(yīng)發(fā)生的作用。此外，麥門(mén)冬湯還可有效降低血液血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）的濃度［13］。麥門(mén)冬湯在抗EGFR治療抑瘤方面具有減毒增效的功能［14］，且可進(jìn)一步提升患者免疫功能［15］。有研究［16-17］表明，中藥積雪草針對(duì)各系統(tǒng)腫瘤治療有同步作用，積雪草同麥門(mén)冬湯聯(lián)用在改變VEGF 方面可起到關(guān)鍵性作用。有研究［18-19］發(fā)現(xiàn)，雞血藤有活血補(bǔ)血功效，其提取物抗腫瘤效果顯著，且可刺激骨髓造血。麥門(mén)冬半夏養(yǎng)陰生津、益胃潤(rùn)肺、清降虛火、和胃降逆，共奏滋而不膩，燥而不過(guò)為君藥；人參補(bǔ)中益氣、生津益肺，白芍滋陰養(yǎng)血、斂陰柔肝、逐血痹，枳實(shí)行氣降逆、開(kāi)郁散結(jié)而暢脾滯，合柴胡以并其性輕清升散，既疏肝解郁，又透邪升陽(yáng)，調(diào)肝脾，升降氣機(jī)，四者共為臣藥；積雪草清熱解毒、利濕消腫、活血止血，雞血藤補(bǔ)血活血、舒筋活絡(luò)，積雪草和雞血藤兩藥共奏補(bǔ)血止血，解毒活絡(luò)之效，已達(dá)疏補(bǔ)清解兼顧之效，共為佐藥；棗、草補(bǔ)益脾氣，和藥為使。方中諸藥合用共奏疏肝理脾，升降氣機(jī)，兼有透邪散熱，疏陽(yáng)不忘滋陰，透邪不忘補(bǔ)血活絡(luò)，茲肺胃之陰，固后天之本。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組手足綜合征不良反應(yīng)中大于1級(jí)發(fā)生率低于對(duì)照組，聯(lián)合組蛋白尿總發(fā)生率低于對(duì)照組，聯(lián)合組乏力總發(fā)生率低于對(duì)照組，聯(lián)合組血液系統(tǒng)不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，表明晚期惡性實(shí)體腫瘤患者接受甲磺酸阿帕替尼治療期間給予麥門(mén)冬湯加減聯(lián)合四逆散加減治療，可顯著降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，尤其在手足綜合征、蛋白尿、乏力及血液毒性方面具有重要意義，其效果優(yōu)于單獨(dú)使用甲磺酸阿帕替尼治療。

綜上所述，對(duì)晚期惡性實(shí)體腫瘤患者采用中醫(yī)聯(lián)合抗血管生成靶向藥物甲磺酸阿帕替尼療效明確。麥門(mén)冬湯加減聯(lián)合四逆散加減治療對(duì)低劑量甲磺酸阿帕替尼藥物引起的血液毒性及非血液毒性具有極其明顯的防治作用，可有效降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。