龔洪立,施勇,陶磊,張明,吳海濤,曹鵬宇,周健,周梁

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,上海 200031)

喉癌居頭頸癌發(fā)病率和死亡率第二位,占全身惡性腫瘤的1%,主要的病理類型是鱗狀細(xì)胞癌(96%～98%),主要的類型是聲門型(63%)[1]。2020年我國(guó)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)喉癌的發(fā)病率為1.84/100 000,死亡率為1.0/100 000,在腫瘤發(fā)病率和死亡率均排第21位[1]。從2003—2012年,我國(guó)喉癌的發(fā)病率和死亡率均有所下降[1-2]。喉癌的治療策略包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療,根據(jù)患者腫瘤評(píng)估和全身情況采取單一或聯(lián)合治療方案,目的是在根治腫瘤、保證患者生存率的前提下,盡量保留患者的喉功能,提高生活質(zhì)量[3]。目前手術(shù)仍然是我國(guó)喉癌患者的主要治療方案,可結(jié)合輔助治療[4]。對(duì)于病變主要位于一側(cè)聲帶的聲門型喉癌,喉垂直部分切除術(shù)(vertical partial laryngectomy,VPL)是主要的開(kāi)放性手術(shù)方式。本研究擬通過(guò)中心的大樣本量臨床數(shù)據(jù)分析保留喉功能的VPL治療聲門型喉癌的遠(yuǎn)期臨床療效,為喉癌在國(guó)內(nèi)的規(guī)范化臨床診療提供數(shù)據(jù)支撐。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本組數(shù)據(jù)為單中心、回顧性研究,根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)收集2005年1月—2010年12月在本中心接受VPL為主要治療方案的聲門型喉癌患者。臨床變量為記錄患者就診時(shí)的年齡、性別、吸煙飲酒史、既往病史、癌前病變、TNM分期、臨床分期、手術(shù)切緣、術(shù)后輔助治療及腫瘤面積。腫瘤面積的計(jì)算采用術(shù)后病理的測(cè)量數(shù)據(jù),計(jì)算腫瘤長(zhǎng)度乘以寬度得出。本組患者548例,男537例(98.0%),女11例(2.0%);年齡34～89歲,平均年齡(59.0±9.4)歲。吸煙396例(72.3%),飲酒304例(55.5%)。84例(15.3%)患者既往伴高血壓,20例(3.6%)患者伴糖尿病,9例(1.6%)患者伴高血壓和糖尿病。28例(5.1%)患者既往伴聲帶白斑,1例(0.2%)患者伴喉淀粉樣變,2例(0.4%)患者伴喉乳頭狀瘤。524例(95.6%)患者主訴聲嘶就診,3例(0.5%)患者喉梗阻急診氣管切開(kāi)。所有患者術(shù)前均無(wú)放/化療。

入組標(biāo)準(zhǔn):①聲門型喉癌;②首選治療方案是VPL;③病理為鱗狀細(xì)胞癌。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者病史資料不完整;②術(shù)前接受輔助治療;③既往外院治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。術(shù)后通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行定期門診隨訪和電話隨訪,記錄患者術(shù)后的生存時(shí)間、生活質(zhì)量和喉功能的恢復(fù)情況。平均隨訪時(shí)間(104.9±33.2)個(gè)月。

1.2 診療方案

1.2.1 手術(shù)治療 所有患者術(shù)前均行增強(qiáng)CT和電子纖維喉鏡檢查,評(píng)估腫瘤的部位和范圍以及臨床TNM分期。臨床TNM分期按照第7版AJCC分期指南。T1期169例(30.8%),T2期316例(57.7%),T3期63例(11.5%)。臨床Ⅰ期168例(30.7%),Ⅱ期310例(56.6%),Ⅲ期66例(12.0%),Ⅳ期4例(0.7%)。根據(jù)腫瘤分型、分期確定治療方案。治療方案經(jīng)多學(xué)科會(huì)診討論,與患者及家屬充分溝通后確定。本研究中VPL主要適用于腫瘤位于一側(cè)聲帶或涉及前聯(lián)合(T1);一側(cè)聲帶稍涉及聲門上和聲門下結(jié)構(gòu)(T2);一側(cè)聲帶涉及聲門旁間隙(T3);術(shù)前評(píng)估支撐喉鏡下喉部結(jié)構(gòu)暴露較差的患者。手術(shù)切除范圍向下不涉及環(huán)狀軟骨,向上不涉及杓會(huì)厭襞,保證足夠的安全切緣,并送檢切緣組織。缺損修復(fù)采取甲狀軟骨膜或頸前帶狀肌筋膜。術(shù)前根據(jù)TNM分期和增強(qiáng)CT結(jié)果顯示頸部是否有可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移決定淋巴結(jié)清掃術(shù),本組7例患者接受根治性頸部淋巴結(jié)清掃,30例接受功能性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。根據(jù)原發(fā)腫瘤侵犯的解剖結(jié)構(gòu)范圍、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況以及術(shù)后病理結(jié)果,決定術(shù)后是否行放/化療。適應(yīng)證包括:手術(shù)切緣小于5 mm,切緣腫瘤陽(yáng)性,N2或N3淋巴結(jié)病變,淋巴結(jié)侵犯包膜外、神經(jīng)和血管癌栓。

1.2.2 術(shù)后康復(fù) 術(shù)后予以鼻飼飲食,1周后評(píng)估頸部和喉部情況,如無(wú)異常開(kāi)始先固體食物(面包、香蕉、饅頭)訓(xùn)練試吃,再半流質(zhì)飲食,最后流質(zhì)飲食,如飲水無(wú)異常則拔鼻飼管出院。3個(gè)術(shù)后康復(fù)時(shí)間段的定義為①經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間:從手術(shù)以后到開(kāi)始訓(xùn)練經(jīng)口進(jìn)食的時(shí)間;②進(jìn)食訓(xùn)練時(shí)間:從開(kāi)始訓(xùn)練經(jīng)口進(jìn)食到進(jìn)食流質(zhì)無(wú)嗆咳并拔除鼻飼管時(shí)間;③術(shù)后康復(fù)時(shí)間:從手術(shù)以后到出院的時(shí)間段。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)錄入建庫(kù)和分析采用SPSS 23.0軟件統(tǒng)計(jì)。組間差異性采用t檢驗(yàn),Chi-Squareχ2檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。各組間的生存率的比較采用Kaplan-Meier檢驗(yàn),組間差異性比較采用Log Rank法。分析本組患者預(yù)后的指標(biāo)包括總生存率(overall survival,OS)和無(wú)病生存率(disease free survival,DFS)。OS定義時(shí)間范圍為患者手術(shù)后至任何原因死亡;DFS定義時(shí)間范圍為患者手術(shù)后至原發(fā)灶復(fù)發(fā),頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡。3、5、10年的OS和DFS均采用壽命表法計(jì)算。利用Cox模型排除混雜因素評(píng)價(jià)影響聲門型喉癌患者生存指標(biāo)的危險(xiǎn)因素,計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio, HR)和95%的置信區(qū)間(confidence interval, CI)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)治療

本組患者為聲門型喉癌接受VPL為主的治療,臨床變量見(jiàn)表1。術(shù)后病理確診腫瘤切緣陽(yáng)性21例(3.8%),切緣<5 mm 42例(7.7%)。67例患者術(shù)后接受輔助治療,平均放療劑量為(66.0±3.7)Gy。

2.2 術(shù)后康復(fù)

患者平均經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間為(9.7±1.7)d,平均進(jìn)食訓(xùn)練時(shí)間為(1.1±0.8)d;平均術(shù)后康復(fù)時(shí)間為(12.7±2.3)d。頸前氣管切開(kāi)造口處門診隨訪喉鏡檢查黏膜無(wú)水腫則連續(xù)堵管48 h,如無(wú)呼吸困難則拔管蝶形膠布封口或局麻下縫合造口。鼻飼管拔管率為100%。

2.3 并發(fā)癥處理

術(shù)后近期并發(fā)癥包括出血1例(0.2%),切口感染4例(0.7%),肺炎2例(0.4%),通過(guò)及時(shí)止血,抗炎后恢復(fù)。遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括喉部肉芽腫56例(10.2%)通過(guò)CO2激光切除,喉狹窄20例(3.6%)需再次行氣管切開(kāi)術(shù)。

2.4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移處理

術(shù)后原發(fā)灶復(fù)發(fā)21例(3.8%),頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例(2.4%),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例(0.4%),同時(shí)出現(xiàn)局部和頸部轉(zhuǎn)移7例(1.3%)。原發(fā)灶復(fù)發(fā)予以全喉切除術(shù),頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移予以根治性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)15例(2.7%)和改良根治性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)5例(0.9%),2例患者挽救性手術(shù)后輔以放化療(0.4%),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至綜合性醫(yī)院治療。

2.5 生存率

本組548例患者的3、5、10年OS分別為:96.5%,92.1%和83.3%。3、5、10年的DFS分別為:93.2%,88.0%和79.6%。不同組別患者的3、5、10年的OS和DFS具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表1 本組548例聲門型喉癌患者的臨床信息 [例

表2 不同分組患者的OS和DFS (%)

2.6 臨床變量分析

與T1期比較,T分期較晚患者的OS和DFS降低(P<0.001)(圖1)。采用腫瘤面積評(píng)價(jià)聲門型喉癌的實(shí)體腫瘤大小,與較小腫瘤面積組比較,較大腫瘤面積患者的OS和DFS降低(P<0.001)(圖1)。與N0期比較,伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1、N2)患者的OS降低(P=0.03)。臨床早期(Ⅰ、Ⅱ)患者的生存率優(yōu)于晚期(Ⅲ、Ⅳ)患者(圖2)。T1期89.9%的患者腫瘤面積≤1 cm2。在T2期和T3期內(nèi)分析3組腫瘤面積患者的生存率,因T2期腫瘤面積>3 cm2的患者6例,組間統(tǒng)計(jì)分析OS時(shí)結(jié)果產(chǎn)生偏移,僅列出<1 cm2和1～3 cm2兩組患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)腫瘤面積較大患者的OS和DFS較差(P<0.001)(圖3)。

2.7 影響預(yù)后的因素

采用Cox模型系統(tǒng)的分析影響本組患者生存率的變量。單因素分析發(fā)現(xiàn)T分期、年齡大于70歲、較大腫瘤面積、N+是影響預(yù)后的因素,頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1、N2)是影響OS的危險(xiǎn)因素(HR=2.89,95%CI[1.06-7.88],P=0.038),但多因素分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)多因素回歸模型分析發(fā)現(xiàn)較晚的T分期、年齡>70歲、較大腫瘤面積是影響OS和DFS的危險(xiǎn)因素(表3)。

3 討論

喉癌威脅患者的生命,影響發(fā)音、呼吸、吞咽功能,降低生活質(zhì)量。近年喉癌治療的方案取得進(jìn)展并逐漸在國(guó)內(nèi)醫(yī)院規(guī)范化。對(duì)于手術(shù)治療,主張完整切除腫瘤的同時(shí)盡量保留喉功能,在不降低生存率的前提下,提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量。VPL能夠完整切除腫瘤的同時(shí)保留喉功能,具有較理想的臨床療效。

對(duì)于早期聲門型喉癌,可選擇經(jīng)口CO2激光、放療、手術(shù),這些治療方案的腫瘤學(xué)療效無(wú)明顯差異[5-7]。CO2激光治療早期聲門型喉癌,5年生存率達(dá)92.6%[5]。國(guó)際上CO2激光治療喉癌的5年OS范圍為84%～92%,根治性放療的5年OS范圍為79%～91%,兩種治療方案的2年OS均可達(dá)到100%,但CO2激光治療的患者術(shù)后生存率和保喉率可能要優(yōu)于根治性放療[8]。目前國(guó)內(nèi)早期喉癌選擇根治性放療的患者較少。對(duì)于支撐喉鏡下腫瘤暴露差,病變侵犯一側(cè)聲帶,前聯(lián)合和喉旁間隙的病例,可考慮開(kāi)放性手術(shù)VPL,該術(shù)切除腫瘤后可根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)缺損,利用甲狀軟骨膜、頸前帶狀肌膜瓣等進(jìn)行修復(fù),重建喉功能。保留喉功能的開(kāi)放性手術(shù)治療喉癌,術(shù)后5年OS和DFS分別為89.3%和83.9%,這些方案適用于我國(guó)早期喉癌患者,且術(shù)者易操作,臨床上可廣泛推廣[6,9]。近期研究報(bào)道VPL治療T1b期聲門型喉癌患者的術(shù)后5年OS為97.4%,5年喉功能保留率為94.8%,認(rèn)為涉及前聯(lián)合的聲門型喉癌采用VPL,具有良好的臨床效果[10]。本組數(shù)據(jù)的T1期聲門型喉癌的5年OS和DFS分別為99.4%和97.6%,與國(guó)外報(bào)道數(shù)據(jù)相似,綜合國(guó)內(nèi)、外數(shù)據(jù)認(rèn)為VPL的臨床療效較理想。

開(kāi)放性喉癌手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥包括出血、感染、肉芽腫和喉狹窄等。術(shù)后24 h內(nèi)出血常為術(shù)中止血不徹底,環(huán)甲動(dòng)脈或喉上動(dòng)脈出血,以及氣管造口處血管和氣管筒反復(fù)摩擦破裂出血。術(shù)腔感染少見(jiàn),可為關(guān)閉術(shù)腔時(shí)頸前帶狀肌漏縫,痰液分泌物滲入術(shù)腔,形成喉瘺,術(shù)中置引流管可顯著降低感染。有研究認(rèn)為VPL術(shù)后不置鼻飼管能明顯促進(jìn)患者的康復(fù),術(shù)后采用全靜脈營(yíng)養(yǎng),第3天即可開(kāi)始進(jìn)食訓(xùn)練,患者無(wú)明顯嗆咳和感染,可縮短氣管造口處堵管時(shí)間和住院時(shí)間,提高生活質(zhì)量[11],而本組患者術(shù)后均置鼻飼管。本中心目前的原則是鼻飼1周左右開(kāi)始訓(xùn)練經(jīng)口進(jìn)食,開(kāi)放性手術(shù)引起咽喉黏膜水腫,早期進(jìn)食和拔除鼻飼管刺激加重局部炎癥,黏膜水腫導(dǎo)致局部感覺(jué)遲鈍引起食物誤嗆導(dǎo)致肺炎可能。因VPL保留了雙側(cè)杓狀軟骨、杓會(huì)皺襞、會(huì)厭等結(jié)構(gòu),對(duì)吞咽功能影響較小,1周后患者訓(xùn)練1～2 d即可正常進(jìn)食。部分患者術(shù)后喉肉芽腫可在堵

表3 Cox模型分析影響OS和DFS的危險(xiǎn)因素

管后經(jīng)口鼻氣流沖擊而逐漸縮小,嚴(yán)重者可行CO2激光切除。對(duì)于喉狹窄,可考慮氣管切開(kāi)后激光切除瘢痕再置T型硅膠管置10個(gè)月左右取出,也可考慮喉裂開(kāi)肌皮瓣前壁加寬等方案解決[12]。

研究報(bào)道影響喉癌預(yù)后的因素包括T分期,N分期,病理分期,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,高齡,吸煙、飲酒和HPV病毒感染等[13-15]。崔捷等[14]通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡>65歲、T分期、N+、術(shù)后原發(fā)灶/造瘺口復(fù)發(fā)、術(shù)后頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)是影響聲門型喉癌患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。宋小霞等[15]通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡>60歲、復(fù)發(fā)、臨床分期明顯降低患者的生存率。我們通過(guò)回歸模型排除混雜因素后發(fā)現(xiàn)影響本組喉癌患者生存率的因素包括T分期較晚、較大腫瘤面積和高齡。本研究將50～70歲年齡段以10年分段細(xì)化分組,發(fā)現(xiàn)年齡>70歲是影響預(yù)后因素,臨床醫(yī)生在術(shù)后幫助患者康復(fù)時(shí)要注意高齡患者感染肺炎的可能,術(shù)前胸部CT平掃評(píng)估肺部情況,包括慢性肺炎、肺大泡、支氣管擴(kuò)張等基礎(chǔ)疾病,這些基礎(chǔ)疾病術(shù)中也可能影響全身麻醉實(shí)施。此外,本研究認(rèn)為術(shù)后病理腫瘤面積是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素,既往T分期是沒(méi)有考慮實(shí)體腫瘤體積的因素,本組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)腫瘤面積越大的患者OS和DFS下降,在同一T分期患者中,腫瘤體積越大的患者OS和DFS下降。因此,臨床醫(yī)生在判斷患者預(yù)后的時(shí)候,可考慮既往研究和本中心報(bào)道的這些因素,實(shí)現(xiàn)更加精確的隨訪和預(yù)防。

總結(jié),VPL主要針對(duì)T1、T2期聲門型喉癌,和腫瘤侵犯聲門旁間隙的T3病變,術(shù)前評(píng)估切除范圍不會(huì)涉及環(huán)狀軟骨和杓會(huì)厭襞,不影響喉功能的重建。本研究系統(tǒng)的分析了T1、T2和經(jīng)選擇的部分T3期聲門型喉癌患者接受VPL的遠(yuǎn)期臨床療效,發(fā)現(xiàn)T分期越晚,腫瘤體積越大和高齡是影響患者生存率的危險(xiǎn)因素。該手術(shù)方案具有理想的遠(yuǎn)期生存率和術(shù)后生活質(zhì)量,患者術(shù)后并發(fā)癥較少,通過(guò)規(guī)范術(shù)式操作,可進(jìn)行廣泛的臨床推廣應(yīng)用。