顏青松　劉選姣　呂春美　鄒海林　彭子敬　賀文慨

摘 要：目的 探討冠脈內(nèi)注射尼可地爾治療急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（pneumatosis cystoides intestinalis，PCI）中出現(xiàn)慢血流（coronary slow flow，CSF）/無(wú)復(fù)流（no reflow，NR）的有效性、預(yù)后及遠(yuǎn)期影響。方法 選取2020年7月至2022年4月邵陽(yáng)學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治診斷為AMI且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的121例患者，隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組（n=60）冠脈內(nèi)注射尼可地爾2 mg+術(shù)后長(zhǎng)期口服5 mg 3次/d，對(duì)照組（n=61）僅術(shù)中冠脈內(nèi)注入1次硝普鈉200 μg。比較2組患者術(shù)后左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、再入院與死亡情況等。結(jié)果 試驗(yàn)組術(shù)后30 d、3個(gè)月、6個(gè)月的LVEF值均高于對(duì)照組（均P<0.05）；術(shù)后30 d的MACE、術(shù)后6個(gè)月內(nèi)再入院率均低于對(duì)照組（均P<0.05）。結(jié)論 尼可地爾可有效改善AMI患者急診PCI術(shù)中PCI/NR現(xiàn)象，堅(jiān)持術(shù)后長(zhǎng)期口服對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有積極作用。

關(guān)鍵詞：尼可地爾;急性心肌梗死；經(jīng)皮冠脈介入術(shù)；慢血流/無(wú)復(fù)流

中圖分類號(hào)：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Effects of injecting nicorandil into intracoronary on acute coronary syndrome patients with coronary slow flow and no reflow phenomenon during percutaneous coronary intervention

YAN Qingsong， LIU Xuanjiao， L? Chunmei， ZOU Hailin， PENG Zijing， HE Wenkai

（Department of Cardiology， The First Affiliated Hospital of Shaoyang University， Shaoyang 422000， China）

Abstract： Objective To investigate the efficacy， prognosis and long-term effects of intra coronary injection of nicodil in the treatment of acute myocardial infarction （AMI） with slow flow or no reflow during percutaneous coronary intervention. Methods A total of 121 patients who were diagnosed acute myocardial infarction and suit to the inclusion criteria were admitted to the First Affiliated Hospital of Shaoyang University from July 2020 to April 2022. The patients were randomly assigned in an experimental group （n=60 the patients were injected 2 mg nicodil intracoronary and 5 mg nicodil orally 3 times a day for a long period post-operation）， and a control group （n=61 the patients were only injected nitroprusside 200 μg into the coronary artery once during operation）. Left ventricular ejection fraction （LVEF）， major adverse cardiovascular events （MACE）， readmission rate， and mortality were compared between the 2 groups. Results The LVEF value of experimental group was higher than that of the control group at 30 d， 3 months， and 6 months post-operation （P<0.05）; MACE at 30 days and readmission rate at 6 months post-operation were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Nicodil can improve slow blood flow or no reflow in AMI patients effectively which undergoing acute percutaneous coronary intervention. Persisting in long-term oral administration has a positive effect on the long-term prognosis of patients.

Key words： nicorandil; acute myocardial infarction； percutaneous coronary intervention； coronary slow flow/no reflow

經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）首選的治療方法[1]。臨床實(shí)踐表明，有部分患者在行PCI后，即使疏通了梗死的相關(guān)動(dòng)脈，仍有5%～30%的心肌組織無(wú)法得到有效灌注，出現(xiàn)慢血流（coronary slow flow，CSF）/無(wú)復(fù)流（no reflow，NR）現(xiàn)象，導(dǎo)致患者預(yù)后不良，影響AMI治療的遠(yuǎn)期療效[2-3]。目前，關(guān)于PCI中CSF或NR現(xiàn)象尚未形成一致的預(yù)防或治療策略，有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用尼可地爾或硝普鈉有一定的作用[4-5]。本研究采取前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究的方法追蹤觀察6個(gè)月，為進(jìn)一步探討尼可地爾對(duì)于CSF/NR的有效性、預(yù)后及遠(yuǎn)期影響提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2020年7月至2022年4月邵陽(yáng)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科收治、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的121例患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組（n=60）、對(duì)照組（n=61）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院診斷為急性心肌梗死，發(fā)病時(shí)間在12 h內(nèi)（或發(fā)病12～48 h仍伴有胸痛或持續(xù)ST段抬高或新發(fā)左束支阻滯）直接行急診PCI術(shù)的ST段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者或任何時(shí)間段需急診PCI的非ST段抬高心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者；（2）行急診PCI中冠脈造影顯示血流分級(jí)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）0～2級(jí)，即出現(xiàn)CSF/NR現(xiàn)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有各類原發(fā)性或繼發(fā)性心肌病、心臟瓣膜病、先天性心臟病者；（2）有凝血功能異常或者嚴(yán)重的肝腎功能障礙者；（3）術(shù)前已發(fā)生主動(dòng)脈夾層、充血性心力衰竭、心源性休克者；（4）急診PCI患者無(wú)預(yù)處理、無(wú)旋磨、手術(shù)操作對(duì)血管有損傷者；（5）不能堅(jiān)持規(guī)律用藥，或有可能失訪者。經(jīng)邵陽(yáng)學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過，患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

（1）術(shù)前準(zhǔn)備。所有入選對(duì)象均按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)診斷，診斷明確后，立即給予嚼服阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg。（2）操作過程。進(jìn)入導(dǎo)管室后，常規(guī)選擇經(jīng)橈動(dòng)脈穿刺置入血管鞘，重癥患者或橈動(dòng)脈穿刺失敗者選擇股動(dòng)脈入路。穿刺成功后，經(jīng)鞘管注入3 000 U的普通肝素進(jìn)行抗凝處理。首先，常規(guī)冠脈造影，明確血管的病變部位，選用的造影導(dǎo)管為樂普（北京）醫(yī)療器械股份有限公司，國(guó)械注準(zhǔn)20173774371，規(guī)格型號(hào)LPJR35050100、LPJL40050100；然后進(jìn)行PCI，在操作前需要再次注入普通肝素防止血液凝固，根據(jù)患者體重按80～100 U/kg普通肝素補(bǔ)齊總量，如果手術(shù)時(shí)間每超過1 h，則追加1 000 U；常規(guī)選用6＃指引導(dǎo)管進(jìn)入病變部位后，視情況使用球囊擴(kuò)張、抽吸導(dǎo)管或者置入支架等方式，處理梗死動(dòng)脈，病變血管疏通后復(fù)查造影，以便觀察病變血管血流灌注情況。如果患者出現(xiàn)CSF/NR現(xiàn)象，則沿著指引導(dǎo)管予以冠脈內(nèi)給藥。（3）藥物用法：對(duì)照組給予200 μg的硝普鈉（廣東宏運(yùn)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064559，規(guī)格50 mg/支）、試驗(yàn)組給予2 mg的尼可地爾（北京四環(huán)科寶藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120069，規(guī)格12 mg/支），均用0.9%生理鹽水稀釋至10 mL，冠脈內(nèi)注入，30～60 s內(nèi)完成。用藥后持續(xù)觀察3～5 min，再次復(fù)查造影，觀察病變血管遠(yuǎn)端血流恢復(fù)的情況。若CSF/NR無(wú)復(fù)流現(xiàn)象不緩解，或改善不明顯，則追加相同劑量、相同藥物一次，同法持續(xù)觀察、復(fù)查造影；若血流仍無(wú)改善，TIMI顯示為0級(jí)，則合用其他藥物或血栓抽吸，該病例剔除。2組患者術(shù)后均長(zhǎng)期服用阿司匹林100 mg/d，替格瑞洛90 mg/次、早晚各一次或者氯吡格雷75 mg/d、連續(xù)服用12個(gè)月，并加用他汀類調(diào)脂藥物，并發(fā)高血壓、糖尿病者均常規(guī)應(yīng)用降壓、降糖藥物治療。除上述術(shù)后常規(guī)用藥外，試驗(yàn)組還需長(zhǎng)期服用尼可地爾5 mg/次，3次/d。（4）隨診指導(dǎo)：囑咐所有患者按時(shí)返院復(fù)診，并定期電話隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）一般資料：包括性別、年齡、吸煙情況（1支/d，且持續(xù)1年以上）、合并基礎(chǔ)疾病如高血壓病、高脂血癥、2型糖尿病，病變情況如部位、血管支數(shù)等；（2）術(shù)后 30 d、3 個(gè)月、6 個(gè)月左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）：采用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量，是評(píng)估心臟功能的一項(xiàng)重要臨床指標(biāo)；（3）術(shù)后30 d內(nèi)主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生情況：包括惡性心律失常、嚴(yán)重心力衰竭、再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心源性猝死等；（4）術(shù)后6個(gè)月內(nèi)死亡與再入院情況：統(tǒng)計(jì)PCI結(jié)束后至術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的再入院及病死例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用 SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）進(jìn)行描述，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)<5時(shí)，采用Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較

2組患者的性別、年齡、吸煙情況、伴發(fā)疾病、病變部位、追加用藥情況等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表 1）。

2.2 術(shù)后6個(gè)月內(nèi)左心功能的LVEF值比較

術(shù)后30 d、3個(gè)月、6個(gè)月，試驗(yàn)組患者左心功能的LVEF值高于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

2.3 術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的預(yù)后情況

試驗(yàn)組患者術(shù)后 30 d 內(nèi)MACE發(fā)生率、術(shù)后 6 個(gè)月內(nèi)的再入院率均低于對(duì)照組（均P＜0.05，表3）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，2組惡性心律失常發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

3 討論

急性心肌梗死治療的關(guān)鍵是早期、快速并完全地開通梗死相關(guān)動(dòng)脈（international rubber association，IRA）。經(jīng)皮冠脈介入術(shù)作為IRA首選的治療方法，部分患者手術(shù)成功后出現(xiàn)CSF/NR現(xiàn)象，導(dǎo)致心肌微循環(huán)灌注不良、心肌持續(xù)缺血，進(jìn)而心肌細(xì)胞能量代謝與功能異常、心肌壞死。CSF/NR現(xiàn)象是PCI患者再發(fā)心肌梗死、嚴(yán)重室性心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致心功能惡化、心力衰竭概率增加，術(shù)后30 d的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，術(shù)后遠(yuǎn)期不良心血管事件發(fā)生率、5年住院率和病死率更高[6-8]。因此，探索一套行之有效的方法以改善AMI患者PCI術(shù)中CSF/NR現(xiàn)象對(duì)患者近期和遠(yuǎn)期療效的影響，顯得尤為必要。有學(xué)者選用尼可地爾、硝酸甘油、硝普鈉等來(lái)預(yù)防或治療PCI術(shù)中產(chǎn)生的CSF/NR現(xiàn)象，但哪一種更具優(yōu)勢(shì)尚未達(dá)成統(tǒng)一的觀點(diǎn)[6，8-9]。

前階段研究已經(jīng)明確，尼可地爾對(duì)改善CSF/NR現(xiàn)象的5 min冠脈造影TIMI血流分級(jí)、1周內(nèi)LVEF水平的效果優(yōu)于硝普鈉。本研究將繼續(xù)追蹤2組患者PCI術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的情況，以此來(lái)進(jìn)一步觀察尼可地爾對(duì)CSF/NR的遠(yuǎn)期作用。結(jié)果表明，試驗(yàn)組術(shù)后30 d、3個(gè)月、6個(gè)月左心功能的LVEF值均高于對(duì)照組（均P<0.05），說明尼可地爾對(duì)出院后6個(gè)月內(nèi)的左心功能有積極作用。經(jīng)過分析可以發(fā)現(xiàn)，首先，該藥物是KATP通道激動(dòng)劑，能夠開放細(xì)胞 K+通道，促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度降低，導(dǎo)致血管平滑肌松弛，冠脈微血管擴(kuò)張、微血管阻力降低，從而改善微循環(huán)。其次，尼可地爾作為新型的硝酸酯類化合物，能產(chǎn)生類硝酸酯樣作用，通過其代謝產(chǎn)物NO直接擴(kuò)張血管，還可激活鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)鳥苷酸的產(chǎn)生量增加，從而引起冠脈血管擴(kuò)張、冠脈血流量增加；通過上述作用，尼可地爾可增加心肌再灌注，降低缺血對(duì)心肌的影響，避免心肌進(jìn)一步壞死。

研究還發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)MACE、術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的再入院率低于對(duì)照組（P<0.05），說明尼可地爾的遠(yuǎn)期預(yù)后比硝普鈉更具積極作用。分析原因發(fā)現(xiàn)，該藥物可改善內(nèi)皮功能和心臟交感神經(jīng)活性，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善纖溶能力及穩(wěn)定斑塊等，同時(shí)可激活NO-PKG通路，開放線粒體KATP，抑制線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔開放，可模擬心肌缺血預(yù)適應(yīng)作用，從而改善心肌細(xì)胞代謝，減少心肌細(xì)胞凋亡。尼可地爾抑制心臟交感神經(jīng)活性、抗血栓作用和穩(wěn)定斑塊、減少心肌細(xì)胞凋亡等功能參與了患者預(yù)后的改善，能有效減少主要不良心血管事件的發(fā)生[10-11]，GOENKA等[12]的研究中也證實(shí)了這一結(jié)論。

探討尼可地爾與硝普鈉的優(yōu)勢(shì)，需要先闡明硝普鈉的作用機(jī)制。硝普鈉是外源性NO的直接供體，不需要通過細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化為NO，可以直接抵達(dá)微循環(huán)，發(fā)揮血管舒張、減輕炎癥反應(yīng)及抗血小板聚集等作用，從而維持微循環(huán)的功能。因此，硝普鈉對(duì)冠脈的擴(kuò)張作用快速而有效，在改善PCI術(shù)后CSF/NR方面具有顯著的作用，但持續(xù)時(shí)間短暫。同時(shí)，硝普鈉的降壓作用也非常明顯，對(duì)于PCI術(shù)中低血壓、慢心率的患者需要謹(jǐn)慎使用。另外，硝普鈉尚無(wú)口服制劑，不能發(fā)揮對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的調(diào)節(jié)作用。KOBATAKE等 [13]通過一項(xiàng)觀察性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，冠脈內(nèi)給予硝普鈉并不能降低患者病死率和心肌再次梗死的發(fā)生率。

綜上所述，尼可地爾對(duì)于PCI患者手術(shù)后的遠(yuǎn)期保護(hù)效果優(yōu)于硝普鈉。由于本次研究所選樣本量小，隨訪時(shí)間有限，要更深入探討尼可地爾對(duì)PCI術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，還需要擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，從而進(jìn)一步明確尼可地爾對(duì)PCI術(shù)中出現(xiàn)CSF/NR現(xiàn)象的治療策略。

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