包鵑　李雯麗　曾梅蘭　陳文雅　梁佳華　伍興汝　韋煒

摘 要：目的 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討千金黃連丸（qianjin huanglian wan，QHW）對疾病動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的分子機(jī)制。方法 通過檢索Batman—TCM、Uniprot、GeneCards、DisGeNET等多個(gè)數(shù)據(jù)庫，對QHW的活性成分和對應(yīng)的靶點(diǎn)以及AS的相關(guān)疾病基因進(jìn)行分析，篩選關(guān)鍵靶點(diǎn)，并在Venny2.1軟件下建立QHW-活性成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)圖，利用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建所獲得的相關(guān)靶點(diǎn)之間作用網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)圖。結(jié)果 通過String數(shù)據(jù)庫的富集分析功能，得到QHW治療AS的活性成分12個(gè)，靶點(diǎn)94個(gè)。通過Network Analyzer拓?fù)浞治龅玫?8個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，MCODE聚類分析得到6個(gè)核心基因。GO富集分析得到1 257條生物過程，74項(xiàng)分子功能相關(guān)，44項(xiàng)細(xì)胞組成。KEGG功能富集分析得到47條信號通路。結(jié)論 初步了解QHW干預(yù)AS的多成分、多靶點(diǎn)、多通路作用機(jī)制，為進(jìn)一步研究AS提供更精確的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：生地；黃連；動脈粥樣硬化；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子機(jī)制

中圖分類號：R966

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Exploring the molecular mechanism of Qianjin Huanglian Pill for the treatment of atherosclerosis based on network pharmacology

BAO Juan LI Wenli ZENG Meilan CHEN Wenya LIANG Jiahua WU Xingru， WEI Wei

（1. Department of Biochemistry and Molecular Biology， Guangxi University of Traitional Chinese Medicine， Nanning 530200， China; 2. Department of Cardiology， Nanning Second Peoples Hospital， Nanning 530200， China）

Abstract： Objective To explore the molecular mechanism of Qianjin Huanglian Pill （QHW） on disease atherosclerosis （AS） based on network pharmacology. Methods The active ingredients and corresponding targets of Huanglian and Shengdi and the related disease genes of AS were analyzed by searching several databases such as Batman-TCM， Uniprot， GeneCards， DisGeNET， etc.， to screen the key targets. The network diagrams of the active ingredients， targets and pathways were established under Venny2.1 software， and the network effect diagrams between the obtained relevant targets were constructed using STRING database. Through the enrichment analysis function of STRING database， 12 active ingredients and 94 targets of QHW were obtained for the treatment of AS. The enrichment analysis of GO yielded 1 257 biological processes， 74 molecular function-related and 44 cellular compositions. 47 signaling pathways were obtained by enrichment analysis of KEGG function. Conclusion This study preliminarily understands of the mechanism of action of multiple components， multiple targets， and multiple pathways of Qianjin Huanglian Pill for the treatment of atherosclerosis， and provides a more accurate theoretical basis for further basic research.

Key words： Shengdi; Huanglian; atherosclerosis; network pharmacology; molecular mechanism

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種常見的以動脈管壁增厚、變硬和彈性減低為主要特征的循環(huán)系統(tǒng)疾病，是冠心病、頸動脈疾病及周圍動脈疾病的共同潛在病因[1]。AS的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但AS與高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙、遺傳等危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。大量研究表明，脂質(zhì)在脈管上沉積、血管內(nèi)皮受損及炎癥反應(yīng)的發(fā)生是AS形成的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。中醫(yī)雖無“AS”，但其病因病機(jī)及證候與中醫(yī)的“痰濁”“瘀血”“胸痹”等病癥相對應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為，“痰”“瘀”是由于脾虛和腎虛，導(dǎo)致津液、水谷精微代謝異常形成的[2]，痰濁瘀血經(jīng)久不散，凝結(jié)于脈管之上，則表現(xiàn)為血管腔狹窄及血液動力學(xué)障礙，血管穩(wěn)態(tài)和結(jié)構(gòu)遭到破壞，以致痰瘀互結(jié)，即AS斑塊形成[3]。

千金黃連丸（qianjin huanglian wan，QHW）是古代中醫(yī)首次記載于《千金要方》的方劑。它由黃連、地黃2種中藥組成。黃連是毛茛科黃連的一種草本植物。本品性寒、味苦，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效。地黃是一種高山植物，性味甘、寒、苦，它既能滋陰生津，又能清熱涼血。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃連影響心血管系統(tǒng)的主要成分是小檗堿[4]。小檗堿保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）免受細(xì)胞炎癥因子的破壞，使血管形態(tài)功能不受影響，同時(shí)減少血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的增殖，另外小檗堿具有降低巨噬細(xì)胞系統(tǒng)活性的功能[5]。地黃發(fā)揮血管保護(hù)作用的有效成分主要有環(huán)烯醚萜苷類化合物和苯乙醇苷類，可以減少巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞[6-7] 。地黃的苷類和萜類配伍黃連的小檗堿能夠調(diào)節(jié)血中脂類成分，對血管內(nèi)皮功能有調(diào)節(jié)作用。綜上所述，地黃可通過減少泡沫細(xì)胞的形成來抑制AS的進(jìn)展。本研究將運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)挖掘和分析方法，探索活性成分－靶點(diǎn)－疾病與黃連、地黃配伍治療AS的關(guān)系，挖掘黃連、地黃配伍治療AS的有效成分和分子機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 QHW的成分靶點(diǎn)信息查詢

在Batman-TCM數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行篩選，以補(bǔ)充黃連和地黃的化合物及相關(guān)靶標(biāo)，并將QHW組分靶標(biāo)得分大于20的納入篩選。將所有目標(biāo)輸入U(xiǎn)niprot數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/），篩選出人體靶標(biāo)并刪除非人體靶標(biāo)。合并在TCMSP數(shù)據(jù)庫收錄的成分和靶點(diǎn)，進(jìn)行匯總和刪重。

1.2 AS靶點(diǎn)查找

將“atherosclerosis”作為關(guān)鍵詞，在GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/）和DisGeNET數(shù)據(jù)庫（https：//www.disgenet.org/）以及NCBI數(shù)據(jù)庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/）中檢索人類基因。綜合檢索結(jié)果，通過去重等進(jìn)行對比分析，其中，GeneCards數(shù)據(jù)庫所獲得的靶點(diǎn)依據(jù)得分進(jìn)行參數(shù)平均度值（degree）篩選以獲得更密切相關(guān)的靶點(diǎn)。

1.3 蛋白質(zhì)相互作用（protein protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、拓?fù)浞治黾癕CODE聚類分析

在STRING（https：//string-db.org/cgi/input.pl）數(shù)據(jù)庫中輸入QHW和AS的交集靶點(diǎn)，并設(shè)定生物種類為“Homo sapiens”，得到相關(guān)的PPI網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖后導(dǎo)入Cystoscape 3.8.0工具中進(jìn)行拓?fù)浞治觯涸贜etworkAnalyzer工具中，進(jìn)行Degree排序后，選擇分值超過平均分的基因作為關(guān)鍵靶點(diǎn)。通過MCODE分析，可以實(shí)現(xiàn)對核心基因的檢測和篩選。構(gòu)建好的PPI網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)入到Cytoscape 3.8.0中，利用MCODE模塊進(jìn)行基因簇的分析和核心靶點(diǎn)的篩選，這一步可以完成相關(guān)核心靶點(diǎn)的分析。

1.4 成分-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

為了更好地理清成分、疾病以及相應(yīng)靶點(diǎn)之間錯綜復(fù)雜的關(guān)系，基于納入的地黃和黃連的成分、治療的疾病以及藥物作用于疾病的相關(guān)靶點(diǎn)，QHW利用Cytoscape 3.8.0軟件構(gòu)建出成分-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建出來。

1.5 關(guān)鍵成分篩選

利用Cytoscape 3.8.0對上一步構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行拓?fù)浞治觯瓿蒕HW關(guān)鍵成分的篩選。將成分按照數(shù)值的高低進(jìn)行Degree排序，Degree值越高，代表成分越重要。可以選取大于平均度值的成分作為關(guān)鍵成分進(jìn)行后續(xù)的研究。

1.6 GO富集分析與KEGG通路富集

將藥物與疾病共有的靶點(diǎn)進(jìn)行GO富集分析，在STRING數(shù)據(jù)庫中篩選出P校正<0.05的項(xiàng)目。針對藥物和疾病的共同靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG的通路富集分析，利用STRING數(shù)據(jù)庫篩選出P校正<0.05的項(xiàng)目。然后利用R 4.0.3 軟件，引用ClusterProfiler、Enrichplot和ggplot2包（KEGG通路富集僅引用ClusterProfiler），繪制出相對應(yīng)的柱狀圖和氣泡圖。

1.7 中藥成分-疾病-通路-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

運(yùn)用Cytoscape 3.8.0工具，將所獲得的成分-疾病-通路-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)文件導(dǎo)入其中，繪制出通路網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖。每條邊表示節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)之間的靶向關(guān)系，可以簡潔地呈現(xiàn)出QHW的活性成分在對疾病AS的療效中相關(guān)成分和核心靶點(diǎn)的效應(yīng)特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 QHW的成分靶點(diǎn)信息查詢

通過Batman-TCM數(shù)據(jù)庫、Uniprot數(shù)據(jù)庫的補(bǔ)充和校正，合并在TCMSP數(shù)據(jù)庫收錄的經(jīng)過匯總和刪重，黃連獲得9個(gè)化合物成分和156個(gè)靶點(diǎn)；生地獲得4個(gè)化合物成分和216個(gè)靶點(diǎn)。

2.2 動脈粥樣硬化的靶點(diǎn)查找

經(jīng)檢索，DisGeNET數(shù)據(jù)庫篩選得到相關(guān)靶點(diǎn)共2 044個(gè)；NCBI數(shù)據(jù)庫篩選得到相關(guān)靶點(diǎn)共1 138個(gè)；GeneCards數(shù)據(jù)庫篩選得到相關(guān)靶點(diǎn)共1 145個(gè)。經(jīng)3個(gè)數(shù)據(jù)庫的基因合并和去重后，得出與AS相關(guān)的基因共2 723個(gè)。使用韋恩圖制作軟件Venny 2.1取AS與QHW的共有靶點(diǎn)交集，篩選出藥物和疾病的交集靶點(diǎn)94個(gè)，這些共有靶點(diǎn)即藥物作用于疾病的預(yù)測靶點(diǎn)，對其進(jìn)行以下通路富集分析，得到韋恩圖（圖1）。

2.3 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和拓?fù)浞治?/p>

此PPI網(wǎng)絡(luò)中共有節(jié)點(diǎn)94個(gè)，邊292條，所得的平均度值為6.21。圖2為運(yùn)用STRING網(wǎng)站導(dǎo)出的PPI網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖的結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape軟件繪制的PPI網(wǎng)絡(luò)圖（此圖中的節(jié)點(diǎn)大小與顏色根據(jù)度值會有相應(yīng)的變化，隨著節(jié)點(diǎn)的增大及顏色的加深，其所獲得的度值也相應(yīng)增大；圖中線由細(xì)到粗即表示Edge betweenness由小到大）。根據(jù)拓?fù)浞治龊Y選藥物-疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)，總共得到關(guān)鍵靶點(diǎn)28個(gè)，使用R 4.0.3對這28個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行柱狀圖的繪制，如圖3所示（圖中的橫坐標(biāo)代表靶點(diǎn)的度值）。

2.4 MCODE聚類分析

在MCODE聚類分析中，共得到6個(gè)核心基因和6個(gè)基因簇。其中核心基因NR1I2、EGFR、F11、ESR1、SCN7A、MT-CO2，具體結(jié)果見表1。

2.5 成分-疾病-通路-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

由94個(gè)節(jié)點(diǎn)，12個(gè)活性成分與疾病AS及2個(gè)藥物成分相互連接，彼此交織成網(wǎng)形成了成分-疾病-通路-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，見圖4。

2.6 關(guān)鍵成分篩選

取degree分值排序前10的成分，從高到低分別為γ-氨基丁酸、三羥基丁磷酸膽酸、菜油甾醇、雷姆凝集素C、非洲防己堿、掌葉防己堿木蘭花堿、黃麻苷A、茄鐮飽菌素、廣玉蘭內(nèi)酯，這10種活性成分可能在黃連-地黃配伍干預(yù)AS的過程中起關(guān)鍵作用。見表2。

2.7 GO富集的分析與KEGG通路的富集

GO富集分析后得到的生物過程共1 257條，分子功能相關(guān)共74項(xiàng)，細(xì)胞組成相關(guān)共44項(xiàng)，利用相關(guān)軟件繪制出相關(guān)的柱狀圖（圖5）。KEGG通路富集后得到相關(guān)信號通路共47條，使用相關(guān)軟件進(jìn)行氣泡圖的繪制，具體信息見圖6。由圖6可見，QHW可通過多個(gè)信號通路協(xié)同治療AS，各通路間存在上下游關(guān)系，各靶點(diǎn)間存在相互作用關(guān)系。

2.8 中藥成分-疾病-通路-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

取KEGG富集分析的20條最顯著的相關(guān)信號通路與2.5得到的成分-疾病-通路-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行匯總，得到中藥成分-疾病-通路-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖，見圖7。由圖7可見，QHW可通過多個(gè)信號通路協(xié)同干預(yù)AS，各通路間存在上下游關(guān)系，各靶點(diǎn)間存在相互作用關(guān)系。

3 討論

AS斑塊的形成是疾病發(fā)生發(fā)展的主要過程，斑塊的形成與內(nèi)皮細(xì)胞的改變與脂質(zhì)的沉積有關(guān)。而內(nèi)皮損傷也會引起機(jī)體產(chǎn)生反應(yīng)，比如炎癥、免疫應(yīng)答等。QHW中黃連和地黃均有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受炎癥因子破壞的作用以及抑制泡沫細(xì)胞生成等功能[8]，證明QHW在治療AS中有明確的療效。本研究結(jié)合多篇相關(guān)文獻(xiàn)并利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法進(jìn)行初步分析，從藥物活性成分、靶點(diǎn)、基因、作用通路等微觀角度多方面說明QHW對AS的作用機(jī)制。通過拓?fù)鋵W(xué)分析結(jié)果可見，γ-氨基丁酸（gamma-aminobutync acid，GABA）、三羥基丁磷酸膽酸、菜油甾醇等12種活性成分可能為QHW作用于AS的關(guān)鍵活性成分。外周的GABA可以作用于GABAA受體和GABAB受體，這2個(gè)受體分別具有擴(kuò)張血管和抑制交感神經(jīng)的作用。GABA與這兩個(gè)受體結(jié)合后，通過擴(kuò)張血管、降低血壓，可發(fā)揮減少血管內(nèi)皮損傷的作用[9]。表達(dá)于外周樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞膜上的GABAA受體激活后可以通過抑制炎癥免疫細(xì)胞的活性，減輕炎癥反應(yīng)，改善巨噬細(xì)胞內(nèi)異常的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor alpha，TNF-α），從而延緩動脈粥樣硬化[10-11] 。GABAA受體激動劑通過下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的mRNA和 P-pMAPK38的蛋白表達(dá)來抑制AS斑塊形成，以抑制AS斑塊形成蛋白（ABCA1、SR-BI等） 的表達(dá)，下調(diào)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SR-A、LOX-1的表達(dá)，從而抑制泡沫細(xì)胞形成[12]。

攝入適量的膽固醇有重要的生理意義，但攝入過多則會引起AS。菜油甾醇是植物甾醇之一。植物甾醇能以濃度依賴性方式減少膽固醇的吸收，不僅能降低血清中膽固醇的濃度，還能有效緩解高脂血癥和延緩AS[13-14]。

植物甾醇與膽固醇有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，二者不同之處僅在于側(cè)鏈，因此，植物甾醇降血脂的機(jī)制很可能與競爭結(jié)合膽固醇受體有關(guān)，植物甾醇可以通過阻止膽固醇的酯化作用和膠體顆粒的形成，有效地減少膽固醇的吸收[15-16]。

在 PPI 網(wǎng)絡(luò)中，拓?fù)浞治鲲@示有5個(gè)靶點(diǎn)處于拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中心，包括ESR1、FOS、GPT、EGFR、INS，它們可能是治療AS的關(guān)鍵靶點(diǎn)。MCODE聚類分析結(jié)果顯示核心基因?yàn)镹R1I2、EGFR、F11、ESR1、SCN7A、MT-CO2，表明6個(gè)核心基因可能在QHW治療AS過程中發(fā)揮較重要的作用。其中關(guān)鍵靶點(diǎn)之一EGFR是一種受體型的蛋白酪氨酸激酶，可以參與血管中內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及分化的過程[17]。C-反應(yīng)蛋白則可誘發(fā)血管內(nèi)皮分泌促炎因子[18]，促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取低密度脂蛋白[19]，增加血管內(nèi)皮泡沫細(xì)胞含量，并加速合成纖溶酶原激活物抑制劑因子和促凝血因子，促進(jìn)血栓形成[20]。目前，大量的研究表明，AS發(fā)生和發(fā)展的每一個(gè)環(huán)節(jié)都涉及炎性反應(yīng)[21]。

GO富集分析顯示，QHW可以通過負(fù)調(diào)節(jié)對外界刺激的反應(yīng)、肽激素生成的反應(yīng)、血液循環(huán)、羧酸生物合成等生物學(xué)過程，發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用來干預(yù)AS；這些靶點(diǎn)主要位于囊泡腔、呼吸鏈復(fù)合體、胞質(zhì)囊泡腔、細(xì)胞色系復(fù)合體、肌纖維膜等處，具有核受體活性，配體激活等分子功能。KEGG途徑富集結(jié)果顯示，QHW干預(yù)AS的主要通路有精氨酸生物合成、補(bǔ)體和凝血級聯(lián)系統(tǒng)、丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸代謝、鈣信號通路等。精氨酸生物合成通路中精氨酸作為血管功能調(diào)節(jié)因子可以改善內(nèi)皮功能，從而改善心血管結(jié)局。其中精氨酸酶和一氧化氮合酶介導(dǎo)的精氨酸在免疫細(xì)胞中的代謝對AS反應(yīng)過程起重要的抑制作用[22]。補(bǔ)體與凝血級聯(lián)系統(tǒng)中血小板微粒有助于單核細(xì)胞黏附在發(fā)生炎癥反應(yīng)的內(nèi)皮上，加速泡沫細(xì)胞的形成，從而加速AS的形成和發(fā)展[23]。脂肪因子直接影響內(nèi)皮功能、血小板和單核細(xì)胞，并產(chǎn)生補(bǔ)體因子維持炎癥，使AS加重[22，24]。QHW中黃連和生地黃均有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受炎癥因子破壞的作用和抑制泡沫細(xì)胞生成等功能。因此，QHW可以通過保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和抑制炎癥反應(yīng)來延緩動脈粥樣硬化。

綜上，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探析了QHW通過主要活性成分調(diào)控關(guān)鍵靶點(diǎn)起到干預(yù)AS的作用，是在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)上進(jìn)行深究，彰顯了QHW活性成分在治療AS過程中的相關(guān)成分和核心靶點(diǎn)之間的作用特點(diǎn)，為今后中藥藥效及作用機(jī)制的研究提供指導(dǎo)。

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