馬翔 王寶珠 馬依彤

在過去的一年里，心血管瓣膜疾病領(lǐng)域的臨床研究取得了令人矚目的豐碩成果。本文從瓣膜疾病治療相關(guān)策略、器械、技術(shù)等方面向大家介紹和總結(jié)。

1 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）臨床研究進(jìn)展

1. 1 適應(yīng)證的拓展

1. 1. 1 TAVR技術(shù)中低齡、低危成為發(fā)展趨勢 當(dāng)前在全球已有超過130萬例主動脈瓣狹窄（aortic valve stenosis，AS）患者接受TAVR治療，并且低齡、低危成為主流。在2022年美國心血管病經(jīng)導(dǎo)管治療學(xué)術(shù)大會（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）公布：盡管2020年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會（American Heart Association/American College of Cardiology，AHA/ACC）相關(guān)指南推薦65歲以下的嚴(yán)重AS患者采用外科主動脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR），但在美國65歲以下接受主動脈瓣置換術(shù)患者中，TAVR占比逐年增加，2021年占近半數(shù)。此外，Evolut LR試驗［1］報道了TAVR與SAVR在低危AS患者2年全因死亡率或致殘腦卒中主要終點方面具有非劣效性。2021年歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲心胸外科學(xué)會（European Association for Cardiothoracic Surgery，EACTS）正式公布了新版瓣膜性心臟病患者管理指南［2］，進(jìn)一步闡明TAVR適應(yīng)證的擴大使低風(fēng)險、低齡化成為主流。而術(shù)后預(yù)期生命延長也意味著后續(xù)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）、瓣膜衰敗再介入治療等手術(shù)需求增加。越來越多低危重度AS患者可考慮接受TAVR治療。

1. 1. 2 小瓣環(huán) FRANCE-TAVI Registry研究［3］是全球首個比較自膨脹式瓣膜（自膨瓣）與球囊擴張瓣膜（球擴瓣）在小瓣環(huán)患者（瓣環(huán)直徑≤23 mm）應(yīng)用的大型真實世界研究。結(jié)果顯示，在血流動力學(xué)方面，自膨瓣優(yōu)于球擴瓣，且有更大的開口面積。LYNTEN研究［4］納入11家中心外科生物瓣衰敗的患者，發(fā)現(xiàn)自膨瓣在小瓣膜者經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）-in-SAVR的臨床結(jié)局優(yōu)于球擴瓣。

1. 1. 3 治療主動脈瓣反流的經(jīng)股動脈TAVR取得重大進(jìn)展 PANTHEON研究［5-6］是最大規(guī)模的多中心注冊研究，觀察使用最新一代瓣膜治療單純主動脈瓣反流的臨床效果。結(jié)果顯示，自膨瓣和球擴瓣治療純反流表現(xiàn)相當(dāng)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生比例高且難以忽視。葛均波團(tuán)隊完成全球首例Hanchor Valve球囊擴張式TAVR治療主動脈瓣反流（aortic valve regurgitation，AR）。該瓣膜系全球首款經(jīng)股路徑、帶有錨定結(jié)構(gòu)、可治療重度AR和重度AS雙適應(yīng)證的球囊擴張式TAVR產(chǎn)品。

1. 2 技術(shù)策略的進(jìn)展

1. 2. 1 耐久性研究 首個大型隨機對照研究Corevalve Evolut Pooled Analysis［7］探討了Corevalve/Evolut TAVI與外科換瓣5年結(jié)構(gòu)性衰敗率。研究發(fā)現(xiàn)，在中高危重度AS患者中，TAVI比外科換瓣結(jié)構(gòu)性瓣膜衰敗5年發(fā)生率更低。在小瓣環(huán)≤23 mm患者中，TAVI比外科換瓣結(jié)構(gòu)性瓣膜衰敗5年發(fā)生率顯著更低。

1. 2. 2 TAVR患者實施PCI的計劃安排 REVASC-TAVI研究［8］探討了血運重建手術(shù)對計劃行TAVI患者治療結(jié)果的影響。結(jié)果證實，對計劃行TAVI治療的患者，完成心肌血運重建與否不影響其2年的預(yù)后結(jié)果。尤其對于造影結(jié)果明顯且冠狀動脈病情穩(wěn)定的TAVI患者，在完成TAVI術(shù)后評估再行干預(yù)是合理的，但需要考慮TAVI術(shù)后再行冠狀動脈介入的手術(shù)難度。

1. 2. 3 合并慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）的中危重度AS如何選擇TAVR與SAVR 大型德國主動脈瓣注冊研究（the German aortic valve registry，GARY）CKD隊列［9］提示，對于合并中重度CKD的中危重度AS患者，接受TAVR抑或SAVR術(shù)后1年生存率相似，在術(shù)后并發(fā)癥方面存在差異。SAVR術(shù)后對臨時透析的需求更常見，但較少患者在接受TAVR或SAVR術(shù)后需要長期透析?？傮w而言，TAVR/SAVR兩種方法顯示出了優(yōu)異且相似的臨床結(jié)局。

1. 3 新型器械研發(fā)

1. 3. 1 新型瓣膜材料應(yīng)用 國產(chǎn)器械在設(shè)計創(chuàng)新和材料創(chuàng)新等方面嘗試頗多，數(shù)個創(chuàng)新器械已進(jìn)入臨床研究階段。2022年葛均波院士團(tuán)隊成功完成世界首例多聚合物TAVR的置入。手術(shù)中使用的TRISKELE［10］經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換系統(tǒng)采用高分子納米復(fù)合材料瓣葉，具有零鈣化、無需抗凝、生物相容性高、耐久性更強、加工方便等優(yōu)點，擴展了適用人群范圍。

1. 3. 2 腦血管保護(hù)裝置 PROTECTED TAVR 研究［11］是評價Sentinel腦栓塞保護(hù)（cerebral embolic protection，CEP）裝置對腦卒中風(fēng)險影響的大型、隨機、前瞻性試驗研究。結(jié)果顯示CEP裝置的使用不增加器械相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，CEP組和對照組在TAVR后72 h內(nèi)或出院前腦卒中總發(fā)生率無顯著差異，但CEP可顯著降低TAVR術(shù)中致殘性腦卒中發(fā)生率。

1. 4 患者的管理理念

1. 4. 1 AS患者全生命周期管理理念被重視 在TCT 2022年會上，Hawkins等［12］公布了先行TAVR或SAVR術(shù)后再次進(jìn)行SAVR的隊列研究結(jié)果。研究顯示，先行TAVR后再次進(jìn)行SAVR的風(fēng)險更高。對于預(yù)期生命較長，可能需要再次行SAVR的TAVR患者，應(yīng)充分考慮先行TAVR后再次外科換瓣的風(fēng)險。TAVR后生活質(zhì)量改善也是瓣膜病患者終身管理的內(nèi)容之一?；赑ARTNER研究［13］，探討了TAVR術(shù)前、術(shù)后的AS疾病階段與健康狀態(tài)的關(guān)系?；诨€AS階段的心臟損傷分類，對于健康狀態(tài)有重要意義，無論是在基線水平還是TAVR術(shù)后均有顯著差異。如今全生命周期管理逐漸被重視，并且認(rèn)為是心臟團(tuán)隊治療年輕的、低風(fēng)險AS患者時的一個重要考慮因素。隨著時間推移，部分患者不可避免地面臨多次干預(yù)。

1. 4. 2 TAVR術(shù)后“虛弱”與住院時長 丹麥全國登記冊［14］確定了2008年至2020年5 971例接受TAVR治療的患者，并確定了每例患者的總體住院情況。研究發(fā)現(xiàn)，“虛弱”患者住院時間相對較長，TAVR術(shù)后第1年再住院更為常見；使用醫(yī)院衰弱風(fēng)險評分評估的“虛弱”程度與住院時長和死亡率相關(guān)；在未來制定預(yù)防策略時有必要更加關(guān)注患者“虛弱”程度。

1. 5 TAVR技術(shù)中國專家共識發(fā)布

陳茂教授團(tuán)隊牽頭制定首個TAV R 治療二葉式AS國際專家共識，發(fā)表在Nature ReviewsCardiology雜志［15］。該專家共識充分體現(xiàn)出此領(lǐng)域中我國所做出的探索成果和貢獻(xiàn)，對臨床實踐有著重要指導(dǎo)意義。

中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會聯(lián)合發(fā)表《經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣植入術(shù)后抗血栓治療中國專家共識》［16］，匯總了TAVI術(shù)后血栓形成及出血的危險因素和機制、缺血及出血風(fēng)險評估、抗凝與抗血小板治療的方案、瓣葉血栓及出血并發(fā)癥的處理等循證證據(jù)，結(jié)合中國專家的實踐經(jīng)驗進(jìn)一步規(guī)范了TAVI術(shù)后抗栓策略。

《經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）流程優(yōu)化專家共識2022版》［17］針對股動脈路徑TAVR流程優(yōu)化提出合理化建議，對相關(guān)并發(fā)癥的防治提出應(yīng)急預(yù)案。以期提高中國經(jīng)股動脈路徑TAVR規(guī)范化管理水平。

1. 6 年度展望

隨著TAVR發(fā)展，該手術(shù)將在全世界范圍內(nèi)更加普及，其適應(yīng)證不斷拓寬，低危、低齡成為發(fā)展新趨勢，而低危、低齡AS患者更長的預(yù)期生命也意味著再次介入干預(yù)的需求增加。因此，針對接受TAVR患者的全生命周期管理成為重要課題。在單純AR治療方面，經(jīng)股TAVR器械的誕生與發(fā)展使該技術(shù)逐漸走向成熟，并即將得到廣泛推廣。在未來TAVR術(shù)式的優(yōu)化、簡化仍是發(fā)展方向，將進(jìn)一步促進(jìn)TAVR的普及。

2 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)

2. 1 適應(yīng)證的拓展

COAPT PAS研究［18］是目前功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitate，F(xiàn)MR）患者接受MitraClip治療后最大規(guī)模的回顧性、觀察性真實世界研究，共納入5 000例連續(xù)患者，1年隨訪結(jié)果在2022年ESC會議上公布。研究結(jié)果表明1年主要不良事件發(fā)生率較COAPT-RCT研究［19］更低，取得了更顯著的生活質(zhì)量、心功能和二尖瓣反流程度的改善。該研究以真實世界數(shù)據(jù)再次證實了經(jīng)導(dǎo)管緣對緣修復(fù)（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）在COAPT標(biāo)準(zhǔn)之外的FMR患者中的安全性和有效性。

EXPAND研究［20］是一項前瞻性、多中心、單臂、上市后、真實世界研究，確認(rèn)MitraClip治療COAPT標(biāo)準(zhǔn)外繼發(fā)性二尖瓣反流（secondary mitral regurgitation，SMR）患者的1年結(jié)局。該研究一方面以真實世界的數(shù)據(jù)證實了MitraClip在SMR的COPAT標(biāo)準(zhǔn)類似組（FMR CL）患者中的臨床益處；另一方面提示在COAPT標(biāo)準(zhǔn)之外接受治療的FMR患者（中度二尖瓣反流和晚期心力衰竭）也能獲得良好的二尖瓣反流減少和心功能分級的改善，與FMR CL患者相比，1年的臨床結(jié)果相似。

MITRA-TUNE注冊研究［21］分析了治療房性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）的結(jié)果，評估了經(jīng)Mitraclip治療的AFMR患者短期及中期臨床及超聲結(jié)局。研究中分析了87例AFMR患者，器械成功率為83%，手術(shù)成功率為80%，約90%患者二尖瓣反流等級降至2＋級及以下。隨訪超聲心動圖發(fā)現(xiàn)左心房及瓣環(huán)直徑出現(xiàn)明顯重塑改變。這提示Mitraclip是治療AFMR安全有效的選擇，可促進(jìn)左心房及二尖瓣瓣環(huán)良性重塑，改善心功能及癥狀。

2. 2 患者管理理念

對于重度退行性二尖瓣反流（degenerative mitral regurgitation，DMR）外科風(fēng)險增加的老年患者，TEER優(yōu)于保守治療。MitraBridge研究［22］是對Mitaclip作為心臟移植橋接治療的結(jié)局分析，評估了Mitraclip作為伴有重度二尖瓣反流的終末期心力衰竭患者等待心臟移植期間橋接治療的2年有效性和安全性。該研究證明TEER作為心臟移植前的橋接治療可以改善患者癥狀及血流動力學(xué)穩(wěn)定性，延緩心力衰竭進(jìn)展。另一項來自美國胸外科醫(yī)師學(xué)會（Society of Thoracic Surgeons，STS）/ACC經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療（transcatheter valve therapy，TVT）注冊研究［23］評估了TEER治療中重度二尖瓣反流合并心原性休克患者手術(shù)成功率對臨床結(jié)局的影響。結(jié)果提示中重度二尖瓣反流合并心原性休克患者接受TEER是可行的，能夠降低1年全因死亡率和心力衰竭住院率。

2. 3 新型器械研發(fā)

2. 3. 1 新一代TEER器械性能提高 TEER器械性能的提高使得學(xué)習(xí)曲線及手術(shù)時間縮短，TEER效果明顯提升，向外科手術(shù)水平接近。EXPAND G4研究［24］是應(yīng)用其迭代器械MitraClip G4系統(tǒng)的一項前瞻性、多中心、單臂真實世界研究。共納入1 164例接受MitraClip G4系統(tǒng)治療的原發(fā)性二尖瓣反流（primary mitral regurgitation，PMR）或SMR，器械置入率為98.0%，即刻手術(shù)成功率為96.2%。術(shù)后30 d，患者二尖瓣反流顯著降低，心功能和生活質(zhì)量均顯著改善，并且全因死亡率為1.3%，其手術(shù)效果已逼近外科。TEER器械更新迭代，效果越來越好。CLASP ⅡD［25］是前瞻性、多中心、隨機、對照研究，目的在于比較PASCAL與Mitraclip對外科高危、癥狀性DMR患者治療的安全性與有效性。 隨訪6個月時，二尖瓣反流≤1＋ PASCAL組為83.7%，MitraClip組為71.2%，PASCAL組有優(yōu)于MitraClip的趨勢。二尖瓣反流≤2＋ PASCAL組為97.7%，MitraClip組98.1%，達(dá)到了非劣效統(tǒng)計檢驗效能。兩組的主要不良事件方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），PASCAL組為3.4%，MitraClip組為4.8%。

2. 3. 2 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（ transcatheter mitral valve replacement，TMVR）器械研發(fā) 近年各種創(chuàng)新器械涌現(xiàn)，使得TMVR亦有所突破。2022年TCT會議上發(fā)布了經(jīng)股靜脈Intrepid的前瞻性、多中心、非隨機化早期可行性研究結(jié)果［26］。連續(xù)納入30例患者并完成1個月隨訪，其中前15例患者具有1年隨訪結(jié)果。無論是30 d還是1年隨訪，無死亡及腦卒中事件發(fā)生，二尖瓣反流較基線顯著改善，且效果持續(xù)至1年，所有患者的殘余反流都在輕度及以下， 紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級和生活質(zhì)量持續(xù)改善。

2. 3. 3 國內(nèi)TMVR器械研發(fā) 國內(nèi)ValveClamp是治療DMR證據(jù)最多、隨訪時間最長的器械。其1年研究結(jié)果（Clamp-2研究［27］）在2022年TCT會議上發(fā)布，進(jìn)一步證實了該器械的安全性和有效性。該研究為前瞻性、多中心、單臂試驗，共納入102例外科手術(shù)高危的DMR患者，主要終點事件為全因死亡、再手術(shù)和二尖瓣反流≥3＋。即刻手術(shù)成功率達(dá)97%，導(dǎo)管操作時間平均19 min。術(shù)后1年患者總體有效率為87.3%，97.8%的患者維持了二尖瓣反流≤2＋，且左心室射血分?jǐn)?shù)和NYHA心功能分級均得到顯著改善。其他國產(chǎn)二尖瓣夾子包括德晉醫(yī)療Dragonf ly、應(yīng)脈醫(yī)療NovaClasp、申淇醫(yī)療麒麟系統(tǒng)、捍宇醫(yī)療ValveClasp系統(tǒng)等。

2. 4 技術(shù)策略的進(jìn)展

2. 4. 1 TEER專用風(fēng)險評分系統(tǒng) 隨著TEER應(yīng)用的快速推進(jìn)，TEER手術(shù)風(fēng)險評估獲得越來越多的關(guān)注。MitraScore評分是一項專門用于TEER手術(shù)風(fēng)險分層的評分系統(tǒng)，基于MIVNUT多中心國際注冊研究中1 119例TEER手術(shù)的數(shù)據(jù)而建立［28］。MitraScore評分包含患者死亡的8個獨立預(yù)測因素，每個因素分配1分，每增加1分，從最低分到最高分，死亡率總體增加20倍。MitraScore評分死亡率預(yù)測的辨別與校準(zhǔn)效果優(yōu)于現(xiàn)行的EuroSCORE Ⅱ評分或STS評分。該評分系統(tǒng)簡單易行，可以對接受TEER的患者進(jìn)行風(fēng)險分層，有助于為二尖瓣反流患者的臨床決策提供依據(jù)。

2. 4. 2 瓣中瓣置入治療二尖瓣生物瓣衰敗 經(jīng)間隔TMVR在治療外科人工二尖瓣衰敗和嚴(yán)重二尖瓣環(huán)鈣化的高危患者中取得了優(yōu)異的臨床結(jié)局。MITRAL研究［29］是首個評估采用球擴瓣經(jīng)房間隔行二尖瓣瓣中瓣置入（mitral valve-in-valve，MViV）療效的前瞻性研究。研究2年隨訪結(jié)果證明MViV效果佳。2年全因死亡率為6.7%，NYHA心功能分級Ⅰ或Ⅱ級患者比例為85%，二尖瓣平均跨瓣壓差分別為（6.9±2.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），2年時所有患者沒有二尖瓣關(guān)閉不全或癥狀較輕。

2. 5 TEER中國專家共識發(fā)布

中國醫(yī)師協(xié)會超聲分會超聲心動圖專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會結(jié)構(gòu)性心臟病學(xué)組發(fā)布《二尖瓣經(jīng)導(dǎo)管緣對緣修復(fù)超聲心動圖操作規(guī)范中國專家共識》［30］。這是國際上首次對二尖瓣TEER超聲引導(dǎo)詳細(xì)闡述的專家共識，為TEER術(shù)前評估和篩選及手術(shù)策略制定、術(shù)中導(dǎo)航和監(jiān)測、術(shù)后隨訪提供更全面的指導(dǎo)。

中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會牽頭制定的《經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對緣修復(fù)術(shù)的中國專家共識》［31］，全面介紹TEER手術(shù)相關(guān)內(nèi)容，促進(jìn)了我國TEER的規(guī)范開展。

2. 6 年度展望

TEER是目前該領(lǐng)域的主流技術(shù)，在全球手術(shù)量激增并且產(chǎn)品迭代迅速的情況下，臨床和解剖適應(yīng)證不斷拓展。我國雖然在該領(lǐng)域起步晚，但無論在臨床應(yīng)用還是產(chǎn)品研發(fā)方面，都在快速發(fā)展。

3 經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換

合理的干預(yù)時機是避免發(fā)生不可逆的右心室損傷和器官衰竭的關(guān)鍵。早期的注冊和研究數(shù)據(jù)表明，使用介入成形、置換減少或消除三尖瓣反流是可行的，能夠改善患者的癥狀和血流動力學(xué)狀態(tài)。

Edwards EVOQUE經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換系統(tǒng)的單臂、前瞻性、全球多中心TRISCEND研究［32-33］1年臨床結(jié)果顯示出良好的安全性、有效性，且患者生活質(zhì)量得到大幅提升。Lux Valve Plus經(jīng)靜脈路徑介入三尖瓣置換系統(tǒng)已完成臨床研究46例，且在美國、加拿大、法國、德國等多個國家開始入組。沛嘉醫(yī)療的MonarQ經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換系統(tǒng)成功完成全球首例入組。啟明醫(yī)療的CardioValve已進(jìn)入早期可行性無事件生存期（event-free survival，EFS）階段，30 d隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果表現(xiàn)積極。美敦力Intrepid經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)入早期可行性EFS階段。TriCare經(jīng)股靜脈三尖瓣置換系統(tǒng)Topaz將在美國和加拿大申請關(guān)鍵IDE研究。

4 經(jīng)導(dǎo)管肺動脈瓣置換術(shù)（transcatheter pulmonary valve replacement，TPVR）

隨著器械的改進(jìn)、循證研究及臨床實踐認(rèn)識的逐步深入，我國TPVR的應(yīng)用已經(jīng)逐步開展，成為結(jié)構(gòu)性心臟病領(lǐng)域發(fā)展的一個新的制高點。

2022年肺動脈介入治療領(lǐng)域最大的進(jìn)展是中國自主研發(fā)的TPVR系統(tǒng)VenusP-Valve幾乎在中國和歐洲同時上市，并取得了良好的臨床應(yīng)用效果。VenusP-Valve是全球第一款自膨瓣，其獨特的雙喇叭口設(shè)計以及激光切割瓣架技術(shù)使其具有強大的徑向支撐力，流出段的裸支架設(shè)計可充分保障血流。此外，VenusP-Valve瓣膜尺寸更為齊全，更適合成年患者肺動脈瓣反流的介入治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突