張潔馨 趙志遠(yuǎn) 荊志成

1 先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）及其并發(fā)癥的產(chǎn)前致病因素

1. 1 胎兒腦容量預(yù)測CHD患兒的神經(jīng)發(fā)育

CHD患兒常出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育（認(rèn)知、語言、運動發(fā)育、執(zhí)行功能、注意力和視覺功能等）障礙，且已知的社會因素、遺傳因素和醫(yī)療因素僅能解釋30%的發(fā)育異常。為探索神經(jīng)發(fā)育障礙是否始于宮內(nèi)階段，Sadhwani等［1］納入母親妊娠年齡18～45歲、胎齡18～30周的CHD胎兒，運用胎兒期大腦磁共振成像和連續(xù)2年的神經(jīng)發(fā)育評估［Bayley胎兒量表第三版（Bayley-Ⅲ）］和適應(yīng)性行為評估系統(tǒng)第三版（ABAS-3），前瞻性分析了胎兒腦容量對CHD患兒出生后神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的預(yù)測作用。結(jié)果表明相較于對照組（26例），CHD組（52例）具有更低的認(rèn)知、語言和運動評分，且胎兒的腦容量更低。單因素分析結(jié)果表明胎兒腦容量能夠預(yù)測10%～20%的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局；而涵蓋社會階層和出生后因素的多因素模型能夠解釋18%～45%的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。作為首個揭示胎兒腦部磁共振成像與神經(jīng)發(fā)育結(jié)局之間關(guān)系的研究，其支持在危險分層模型制定和治療預(yù)后評估的過程中將胎兒腦容量納入考慮范圍。

1. 2 胎盤炎癥導(dǎo)致胚胎心臟發(fā)育異常

心臟與胎盤是胚胎發(fā)育過程中最早啟動發(fā)育及發(fā)揮功能的器官，且二者協(xié)同生長。大量研究表明胎盤功能失調(diào)與CHD有關(guān)，但是具體機制尚不明確。Ward等［2］在小鼠體內(nèi)運用中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)胎盤炎癥，試圖探討其對于小鼠心臟發(fā)育的影響。最終發(fā)現(xiàn)胎盤炎癥能夠?qū)е绿ケP發(fā)育不良和屏障功能喪失，使母體來源的胎盤炎性單核細(xì)胞遷移到胚胎心臟，改變其原位巨噬細(xì)胞的構(gòu)成和心臟組織結(jié)構(gòu)（主要表現(xiàn)為致密心肌細(xì)胞減少、心室小梁形成增加、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成受阻），且此類損傷會一直持續(xù)至出生后（具體表現(xiàn)為左心室致密化不全心肌病，心臟輸出量、每搏量、射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)降低）。因此，研究使用中和腫瘤壞死因子-α以緩解胎盤炎癥的方法成功預(yù)防了胚胎心臟缺陷，這為CHD發(fā)病機制的研究提供了新思路。

1. 3 妊娠期高亮氨酸通過抑制胚胎TBX5通路引發(fā)CHD

母體營養(yǎng)失調(diào)（如維生素缺乏、葡萄糖和脂肪酸水平過高）會增加后代罹患CHD的風(fēng)險，但是母體氨基酸水平與CHD之間的關(guān)系尚不清楚。Zhang等［3］納入82例孕有CHD患兒的母親及101例孕有健康胎兒的對照組母親，發(fā)現(xiàn)妊娠期間母體循環(huán)中支鏈氨基酸水平的上調(diào)與后代罹患CHD的風(fēng)險增加相關(guān)；運用高亮氨酸、高異亮氨酸和高纈氨酸飼料喂養(yǎng)小鼠造模，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有高亮氨酸喂養(yǎng)的雌性小鼠孕育出具有房間隔缺損和室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）心臟表型的胚胎；研究在細(xì)胞模型中首次闡明了母體高亮氨酸水平能夠通過抑制胚胎TBX5信號通路增加子代CHD的風(fēng)險，高度提示高亮氨酸在心臟發(fā)育過程中具有致畸作用，可能成為CHD的疾病干預(yù)靶點。

2 CHD的診斷、治療與護(hù)理模式

2. 1 成年CHD患者生命末期的死亡原因和護(hù)理模式

近年來，成年CHD患者的預(yù)期壽命大幅增加，但仍有相當(dāng)數(shù)量的患者會過早死亡（中位死亡年齡＜50歲）。為了解成年CHD患者生命終末期的狀態(tài)，Van Bulck等［4］利用BELCODAC的醫(yī)療保健理賠和臨床數(shù)據(jù)，回顧分析了比利時390例CHD患者在生命末期的死亡原因，并對其住院、急診就診、重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）收治和?？乒孟⒅委煹柔t(yī)療資源的使用情況進(jìn)行統(tǒng)計研究。研究發(fā)現(xiàn)接近一半 （45%） 的患者死于心血管疾病，而2007年死于心血管疾病的CHD患者相對更多（67%）；同時發(fā)現(xiàn)在生命的最后一年，87%的患者住院，78%的患者經(jīng)歷急診，19%的患者被ICU收治，但是僅有17%的患者接受?？乒孟⒅委煟渲幸蛐难芗膊∈罩蔚膬H占4%。這些結(jié)果表明，CHD患者的死亡原因逐漸由心血管疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌膊。ㄈ纾喊┌Y、呼吸道疾病等），說明近年來對CHD患者的長期隨訪與病程管理起到有益作用。同時，CHD患者在生命終末期往往使用了大量強化監(jiān)護(hù)治療，而在專科姑息治療方面存在諸多不足，未來醫(yī)療保健系統(tǒng)應(yīng)根據(jù)患者的需求和偏好為其提供臨終關(guān)懷，完善CHD患者生命終末期的姑息治療。

2. 2 CHD患兒圍術(shù)期獲得性血管性血友病綜合征的診斷及影響

CHD患兒血流剪切應(yīng)力的變化常引發(fā)獲得性血管性血友病綜合征，但其快速診斷方法以及對兒童心臟手術(shù)中出血的影響未明。Icheva等［5］設(shè)計了一項單中心、前瞻性觀察性研究，納入2018年3月至2019年7月來自三級轉(zhuǎn)診中心的65例被診斷為CHD且需要心臟手術(shù)的新生兒和嬰兒（0～12個月），以鑒別術(shù)中獲得性血管性血友病綜合征的快速診斷標(biāo)志物，并評估其對術(shù)中和術(shù)后出血的影響。結(jié)果表明，36%的CHD患兒并發(fā)獲得性血管性血友病綜合征，雖然術(shù)中出血情況難以被測量，但是研究依舊指出相較于不伴發(fā)獲得性血管性血友病綜合征的CHD患兒，伴發(fā)獲得性血管性血友病綜合征的CHD患兒接受了明顯更多的新鮮冷凍血漿和纖維蛋白原濃縮物，因此快速診斷獲得性血管性血友病綜合征對于靶向凝血治療具有重要指導(dǎo)作用?；诖?，該項研究指出VWF：GPIbM/VWF：Ag的比值可被常規(guī)納入術(shù)中快速實驗室檢查，且最佳臨界值被確定為0.83。未來的研究或可以該研究為基礎(chǔ)，在更大的隊列中研究獲得性血管性血友病綜合征對術(shù)中出血的影響及潛在的治療方案。

2.3 舒張壓等位基因?qū)HD手術(shù)結(jié)局的影響

CHD術(shù)后結(jié)局（死亡和并發(fā)癥）存在較大個體差異，其是否與遺傳變異有關(guān)引起了廣泛興趣。鑒于此，Breeyear等［6］運用血壓的多基因風(fēng)險評分（用于總結(jié)復(fù)雜性狀的遺傳傾向），選取2 498例需要手術(shù)治療的CHD患兒（中位手術(shù)年齡為201 d），根據(jù)已發(fā)表的全基因組關(guān)聯(lián)研究（760 226例）中收縮壓和舒張壓的多基因風(fēng)險評分為基線數(shù)據(jù)，探討血壓多基因風(fēng)險評分（即血壓的遺傳決定因素）對于CHD術(shù)后結(jié)局的影響。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，更高的舒張壓多基因風(fēng)險評分與更低的院內(nèi)死亡風(fēng)險相關(guān)，且該評分每上升1個標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD），院內(nèi)死亡風(fēng)險降低43%，ICU監(jiān)護(hù)時長減少2.41 d，個人護(hù)理費用下調(diào)5 456美元，說明高血壓等位基因的遺傳易感性可增加CHD患者的術(shù)后生存優(yōu)勢，該結(jié)論揭示了術(shù)后不良結(jié)局的遺傳機制，有助于不良結(jié)局的早期識別。此外，舒張壓多基因風(fēng)險評分每上升1個SD，血管活性藥物評分（量化管理血壓所需的藥物強度）便下調(diào)0.49，說明舒張壓多基因風(fēng)險評分越高，所需藥物干預(yù)越少，有利于減少升壓藥物的使用，提高患者生存率與治療效果。

2. 4 CHD患兒術(shù)中應(yīng)用一氧化氮對術(shù)后無呼吸機天數(shù)的影響

已有研究表明CHD患兒術(shù)中應(yīng)用一氧化氮或許可減少術(shù)后低心輸出量綜合征，從而縮短呼吸支持的時間，但是否能夠改善患兒無呼吸機天數(shù)（無機械通氣情況下的存活天數(shù)）尚不明確。Schlapbach等［7］納入來自澳大利亞、新西蘭和荷蘭的6家兒童心臟外科中心的1 371例（1 364例完成研究）需要外科手術(shù)且年齡小于2歲的患兒，開展了本項雙盲、多中心的隨機臨床研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予一氧化氮（20 ppm）組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的無呼吸機天數(shù)無顯著差異；同時，兩組術(shù)后48 h內(nèi)低心輸出量綜合征的發(fā)生率或體外生命支持的需求率以及28 d內(nèi)的死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果與先前的一項納入198例CHD患兒（＜2歲）的單中心研究所認(rèn)為的一氧化氮可以減少CHD患兒術(shù)后低心輸出量綜合征的結(jié)論不同。該研究作者認(rèn)為先前研究缺乏完備的證據(jù)，事實上CHD患兒術(shù)中予一氧化氮不能給患兒帶來進(jìn)一步獲益。

3 CHD的并發(fā)癥管理

近年來，CHD患兒生存率大幅提升，成年CHD患者的數(shù)量逐漸超越了兒童患者，對CHD的關(guān)注逐漸由提高兒童CHD患者生存率轉(zhuǎn)變?yōu)椴〕痰拈L期管理，因此了解成年CHD患者并發(fā)癥的長期風(fēng)險至關(guān)重要。

3. 1 單純性CHD患者并發(fā)癥的終生風(fēng)險

El-Chouli等［8］使用丹麥國家注冊系統(tǒng)數(shù)據(jù)，納入自1977年至2018年的17 157例單純CHD患者（包含自診斷之日起至少生存5年以上的房間隔缺損、VSD、肺動脈狹窄或動脈導(dǎo)管未閉的患者），并為每個患者設(shè)置10例年齡性別匹配的對照組，分析其神經(jīng)疾病、肺部疾病、內(nèi)分泌疾病、精神疾病、腫瘤及特定心血管并發(fā)癥的終生風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)同對照組相比，單純CHD患者所有并發(fā)癥的終生風(fēng)險均明顯增加（腫瘤除外），并且在年齡相對較大的群體（≥70歲）中發(fā)病率更高，且多為非心血管并發(fā)癥；此外，相較于未經(jīng)有創(chuàng)治療的CHD，獲得治療的CHD患者更少并發(fā)腦卒中、心肌梗死和心力衰竭。故而，在未來需要對CHD的并發(fā)癥，尤其是非心血管并發(fā)癥的早期管理給予更多關(guān)注。

3. 2 CHD患者的患癌風(fēng)險

最近的研究表明，瑞典年輕CHD患者的患癌率比對照組多2倍，但是具體患癌風(fēng)險及其機制尚不明朗。因此Karazisi等［9］從瑞典健康注冊數(shù)據(jù)庫中選取1930年至2017年出生的CHD患者89 542例，并從瑞典總?cè)丝诘怯洈?shù)據(jù)庫中選取年齡性別相匹配的對照組（890 472例），旨在研究CHD患者的腫瘤并發(fā)風(fēng)險。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在中位隨訪時間58.8年的過程中，4 012例（4.5%）CHD患者和35 218例（4.0%）健康對照組發(fā)生腫瘤。其中，CHD患者的腫瘤發(fā)生風(fēng)險是健康對照組的1.23倍，即便在排除部分基因突變相關(guān)的綜合征和器官移植患者后，CHD患者的患癌風(fēng)險依舊比對照組高出18%，說明CHD患者可能存在基因突變之外的癌癥并發(fā)原因；同時，最早期年齡分組（0～17歲）的患兒患癌風(fēng)險最高（可達(dá)到對照組2倍之余），尤其是淋巴和造血系統(tǒng)的腫瘤。此外，更近期出生（1990—2017年）的CHD患兒有更高的患癌風(fēng)險，這或許與近年來CHD患者生存率的上升相關(guān)。在未來，需要更多的研究以明確CHD患者患癌風(fēng)險上升的致病因素。

4 CHD的遠(yuǎn)期結(jié)局與預(yù)后

4. 1 先天性VSD患者的生存現(xiàn)狀

既往認(rèn)為如果先天性 VSD的患者在童年期得到良好治療，其長期風(fēng)險可被顯著降低，但是近期的研究表明VSD患者無論是否進(jìn)行手術(shù)或藥物治療，晚期大多會出現(xiàn)心血管疾病。鑒于VSD患者的長期生存狀況未明，Eckerstr?m等［10］使用丹麥國家注冊數(shù)據(jù)庫，納入1977—2018年被診斷為先天性VSD的患者（13 738例），并排除染色體異常（692例）、先天性心臟畸形（3 660例）和心肌梗死后VSD（250例）的患者，運用Kaplan?Meier生存曲線和Cox比例風(fēng)險回歸計算丹麥VSD人群的生存率和死亡風(fēng)險。最終結(jié)果表明VSD患者的全因死亡率是對照組人群的近3倍；其中，未經(jīng)手術(shù)閉合的VSD患者（Eisenmenger綜合征除外），死亡事件的風(fēng)險比增加2.5倍以上；進(jìn)行手術(shù)閉合的VSD患者死亡事件的風(fēng)險比增加1.5倍以上（外科死亡事件除外）；此外，與晚期診斷的VSD患者（≥18歲）相比，早期診斷（年齡＜18歲）的VSD患者死亡風(fēng)險更高，盡管如此，晚期診斷VSD患者的死亡風(fēng)險依舊是對照組人群的2倍。因此，即便是這樣一種簡單且最為常見的CHD，其遠(yuǎn)期預(yù)后依舊不佳，且患者最常死于心血管疾?。ㄈ毖约膊』蛐牧λソ撸?，故需要更多的遠(yuǎn)期隨訪和集中研究以明確VSD預(yù)后不良的相關(guān)復(fù)雜因素。

4. 2 成年CHD患者的生存趨勢

鑒于成年CHD患者的遠(yuǎn)期死亡率和并發(fā)癥風(fēng)險尚不明確，Dellborg等［11］納入瑞典國家住院、門診和死亡原因登記數(shù)據(jù)庫中出生于1950—1999年并存活至18歲的CHD患者37 278例，同時選取年齡和性別相匹配的健康對照人群412 799例，運用Kaplan-Meier生存曲線研究成年CHD患者的全因死亡率。研究發(fā)現(xiàn)在平均隨訪的（19.2±13.6）年間，成年CHD患者的全因死亡率是對照組人群的3.2倍，且發(fā)生心房顫動、心力衰竭、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中或糖尿病的風(fēng)險更高；其中，圓錐動脈干畸形患者的死亡風(fēng)險最高，房間隔缺損患者的死亡風(fēng)險最低。同時，至少75%的成年CHD患者能夠存活至中年階段，且出生于1975年之后的成年CHD患者死亡率顯著下調(diào)，預(yù)后的好轉(zhuǎn)與20世紀(jì)70和80年代相繼出現(xiàn)的復(fù)雜CHD手術(shù)治療的進(jìn)展相吻合。

4. 3 CHD患者術(shù)后非計劃再干預(yù)的長期結(jié)局

已有研究表明CHD術(shù)后非計劃導(dǎo)管或手術(shù)再干預(yù)與手術(shù)死亡率和術(shù)后住院時間的增加獨立相關(guān)，但是此類患者的中長期結(jié)局尚不明確。Sengupta等［12］納入在四級轉(zhuǎn)診中心（2011年1月至2019年12月）行CHD手術(shù)后需要再干預(yù)且存活至出院的患者408例，評價其出院時永久殘余病變的嚴(yán)重性（1級，無殘余病變； 2級， 小殘余病變； 3級， 大殘余病變）與結(jié)果事件［院外（晚期）死亡或者移植、晚期非計劃再次干預(yù)］之間的關(guān)系。單因素分析結(jié)果表明相較于1級無殘余病變患者，3級大殘余病變患者的出院后死亡率或移植風(fēng)險以及晚期再干預(yù)風(fēng)險均較高；多因素分析結(jié)果指出持續(xù)性殘余病變的嚴(yán)重程度（2級殘余病變的風(fēng)險比為2.7，3級殘余病變的風(fēng)險比為4.8）、年齡＜1個月、年齡1～12個月、早產(chǎn)以及≥1個術(shù)前主要危險因素（如休克、機械循環(huán)支持、心肺復(fù)蘇、惡性室性心律失?；蚋呒墑e房室傳導(dǎo)阻滯、機械通氣、肝腎功能不全、神經(jīng)功能障礙、敗血癥或壞死性小腸結(jié)腸炎以及非心臟手術(shù)）均與晚期死亡或移植顯著相關(guān)。因此，CHD患者術(shù)后存在永久性大殘余病變的患者會有更差的遠(yuǎn)期結(jié)局和更高的晚期再干預(yù)風(fēng)險，這些高危患者需要更加嚴(yán)密的病情監(jiān)測。

4. 4 擁有生物心臟瓣膜婦女的妊娠結(jié)局

在患有嚴(yán)重心臟瓣膜病的育齡期婦女妊娠期間，生物人工瓣膜的使用相較于機械瓣膜具有更低的并發(fā)癥發(fā)生率。但是結(jié)構(gòu)性瓣膜功能障礙會影響生物人工瓣膜的使用壽命而導(dǎo)致再次手術(shù)，且其對妊娠結(jié)局的影響尚不明確。因此Wichert-Schmitt等［13］納入了125例妊娠婦女（90%CHD，10%獲得性心臟??；27%使用左心生物人工瓣膜，73%使用右心生物人工瓣膜），并分析結(jié)構(gòu)性瓣膜功能障礙和不良心臟事件（包括心原性死亡或心搏驟停、持續(xù)性心律失常、心力衰竭、血栓栓塞和腦卒中）之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)27%使用生物人工瓣膜的妊娠婦女（44%左心，21%右心）發(fā)生結(jié)構(gòu)性瓣膜功能障礙，13%使用生物人工瓣膜的妊娠婦女發(fā)生不良心臟事件，且其在發(fā)生結(jié)構(gòu)性瓣膜功能障礙的婦女（26%）中，較具有功能正常生物人工瓣膜的婦女（8%）更為常見，在攜帶左心生物人工瓣膜的婦女中有最高的發(fā)病率（47%）。同時，左心的結(jié)構(gòu)性瓣膜功能障礙， 孕婦年齡＞35歲和高風(fēng)險特征（既往心臟事件或心律失常、較差功能分級或發(fā)紺、心室功能障礙、肺高血壓、高危大動脈疾病和較晚的妊娠評估）被評估為不良心臟事件的預(yù)測因子。綜上所述，對于有明顯左心瓣膜病變的育齡期女性，人工瓣膜的種類選擇及生物人工瓣膜的使用壽命需要在產(chǎn)前診斷中多加考慮。

4. 5 成年CHD患者左心室收縮功能障礙的發(fā)病率及預(yù)后

終末期心力衰竭和心原性猝死是CHD患者的重要死因，而其獨立危險因素，左心室收縮功能障礙，對于成年CHD患者的影響尚缺乏研究，故Egbe等［14］回顧研究了成年CHD患者中左心室收縮功能障礙（定義為男性與女性的左心室射血分?jǐn)?shù)分別＜52%和＜54%）的發(fā)病率、危險因素、預(yù)后以及心臟治療（指南指導(dǎo)下的藥物治療與心臟再同步化治療）對其產(chǎn)生的影響。結(jié)果表明12%的CHD患者合并有左心室收縮功能障礙，且多與右心病變相關(guān)，而非左心病變。鑒于左右心室收縮功能的強相關(guān)性，這說明CHD合并左心室收縮功能障礙的患者較常出現(xiàn)右心收縮功能障礙；此外左心室射血分?jǐn)?shù)與心血管事件（定義為心力衰竭住院、心臟移植和心血管死亡）的發(fā)生獨立相關(guān)，可作為不同CHD風(fēng)險分層的指標(biāo)；而指南指導(dǎo)下的藥物治療和心臟再同步化治療可改善左心室射血分?jǐn)?shù)，降低循環(huán)中N末端B型腦鈉肽前體的濃度，這為運用藥物和心臟再同步化治療CHD患者提供了較好的臨床依據(jù)。

4. 6 心室起搏對單心室循環(huán)患者的影響及風(fēng)險調(diào)節(jié)因子

8%～45%的單心室循環(huán)患者需要植入永久性心室起搏系統(tǒng)，既往研究證實其與終身并發(fā)癥（心室功能受損）和較差的長期生存率相關(guān)，故需要對其可歸因的長期風(fēng)險及可干預(yù)的風(fēng)險因素進(jìn)行更準(zhǔn)確的評估，以指導(dǎo)疾病管理。Chubb等［15］在一項回顧性國際多中心研究（9個國家22家中心）中納入2000年1月1日后植入永久性心室起搏系統(tǒng)的功能性單心室患者236例，并根據(jù)心室形態(tài)和性別為患者匹配對照組213例，中位隨訪6.9（3.4～11.6）年。研究結(jié)果表明，植入永久性心室起搏系統(tǒng)的單心室循環(huán)患者的心臟移植或死亡風(fēng)險增加，該結(jié)果源于心室功能的加速下降，而非心臟瓣膜功能的失調(diào)；同時，心室起搏占比增加、非心尖起搏以及更高的心率與主要結(jié)局的風(fēng)險上升顯著相關(guān)。因此，盡量減少心室起搏占比，同時避免非心尖起搏可能成為有效的風(fēng)險調(diào)節(jié)因子。

4. 7 當(dāng)代兒童社會經(jīng)濟(jì)狀況和童年機會差異對CHD患兒術(shù)后結(jié)局的影響

已有研究表明單一社會經(jīng)濟(jì)因素與CHD患兒的術(shù)后結(jié)局相關(guān)，但是與兒童成長環(huán)境相關(guān)的多因素對CHD術(shù)后結(jié)局的影響仍缺乏研究。因此Sengupta等［16］研究了CHD患兒童年機會水平和術(shù)后不良結(jié)局之間的關(guān)系。該研究回顧分析了1家四級轉(zhuǎn)診中心6 133例CHD患兒術(shù)后的臨床數(shù)據(jù)（2011年1月至2020年1月）。結(jié)果事件包括：出院前（早期）死亡或移植、術(shù)后住院時長、住院費用、出院后（晚期）的死亡或移植和晚期非計劃再干預(yù)。社會環(huán)境多維衡量標(biāo)準(zhǔn)運用兒童機會指數(shù)來定義，該指數(shù)涵蓋3個領(lǐng)域（教育、健康和環(huán)境、社會經(jīng)濟(jì)）的29個兒童社區(qū)機會指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)機會指數(shù)非常低的患兒在住院期間使用了更多的醫(yī)療資源（與患兒術(shù)后或出院后難以長期堅持隨訪和家庭護(hù)理有關(guān)）；兒童機會水平與早期死亡率或移植沒有顯著相關(guān)性，但是機會水平的上升與晚期死亡或移植的累積風(fēng)險下降以及晚期再干預(yù)的累積發(fā)生率下降顯著相關(guān)。這些結(jié)論表明CHD患兒術(shù)后早期死亡或移植可通過個體診斷和手術(shù)的解剖生理基礎(chǔ)來預(yù)測，而非兒童機會的差異。同時，兒童機會水平與CHD患兒術(shù)后的長期不良預(yù)后獨立相關(guān)，因此來自資源有限環(huán)境的兒童需要更密切的監(jiān)測和有針對性的干預(yù)措施。

5 CHD發(fā)病的潛在機制揭開新篇章

5. 1 基于單細(xì)胞分析的CHD發(fā)育軌跡和非編碼突變

CHD是最常見的發(fā)育缺陷，約1/3的患兒具有與之相關(guān)的遺傳學(xué)病因，但是蛋白質(zhì)編碼基因區(qū)域的突變僅能解釋8%CHD患兒的發(fā)病原因。因此Ameen等［17］，使用最優(yōu)傳輸算法確定了心臟發(fā)育過程中的8個主要分化軌跡；通過對比誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的心臟細(xì)胞和體內(nèi)同類細(xì)胞來優(yōu)化誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源心外膜細(xì)胞的分化方案，使其與體內(nèi)基因組表現(xiàn)出更大的相似性，能夠在體外實驗中鑒別不同基因突變對各類細(xì)胞發(fā)育的功能影響；最終運用上述深度學(xué)習(xí)模型對CHD中非編碼突變進(jìn)行優(yōu)先級排序，定義人類心臟發(fā)育中不同細(xì)胞亞型的順式調(diào)節(jié)序列，明確CHD患者中細(xì)胞特異性調(diào)控元件的受損情況（影響動脈內(nèi)皮染色質(zhì)可及性的De novo突變在CHD患者中存在富集）。本研究亦為探討心臟發(fā)育中CHD的發(fā)病機制提供了數(shù)據(jù)庫與模型工具。

5. 2 CHD新生兒的腸道菌群構(gòu)成譜

腸道微生物在生命早期具有維持宿主代謝和免疫穩(wěn)態(tài)的重要作用，但罹患嚴(yán)重CHD新生兒的腸道微生物特征尚不明確。Huang等［18］對45例CHD新生兒和50例與之匹配的健康對照組糞便樣本進(jìn)行了深度宏基因組測序和代謝組學(xué)分析。研究首次發(fā)現(xiàn)了CHD新生兒的腸道微生物失調(diào)主要表現(xiàn)為雙歧桿菌的缺失和腸球菌的過度生長，且與代謝組學(xué)穩(wěn)態(tài)失衡高度相關(guān)（包含母乳寡糖、短鏈脂肪酸、芳香族乳酸、多不飽和脂肪酸、維生素B等代謝物）；其中腸球菌過度生長可介導(dǎo)CHD腸道屏障損傷和炎癥反應(yīng)，可用于提示手術(shù)的不良預(yù)后。此外，以長尾噬菌體為代表的溫和噬菌體病毒組會通過改變菌群的適應(yīng)性進(jìn)而重塑腸道菌群，這或許成為腸球菌過度定植的原因，但由于該研究是觀察性的，這些關(guān)聯(lián)并非因果關(guān)系，故需要進(jìn)一步的試驗進(jìn)行驗證。該研究說明重建優(yōu)化腸道微生物組成在維持CHD患兒宿主代謝、免疫穩(wěn)態(tài)以及良好預(yù)后中具有重要作用。

5. 3 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析明確胚胎期小鼠心臟的分子特征

單細(xì)胞測序技術(shù)已被用來進(jìn)行心臟轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究，但尚未用于研究心臟發(fā)育各階段的轉(zhuǎn)錄組學(xué)，使得心臟發(fā)育過程中各細(xì)胞類型所起的作用依舊未明。因此Feng等［19］運用小鼠模型對此進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)基因在胚胎早期或新生兒階段呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，階段特異性的配體-受體結(jié)合最常發(fā)生于新生兒階段的心外膜細(xì)胞和其他細(xì)胞之間，左右心房的多種細(xì)胞類型在發(fā)育中具有不同的轉(zhuǎn)錄譜；且大量CHD的相關(guān)基因具有細(xì)胞特異性，其中心外膜表達(dá)基因Wt1和Tbx18的突變將會導(dǎo)致不同的心臟缺陷。該項研究為心臟發(fā)育中各細(xì)胞類型的角色判定提供了寶貴的研究基礎(chǔ)。

5. 4 線粒體氧化應(yīng)激失代償是左心發(fā)育不良綜合征中心力衰竭的基礎(chǔ)

30%的左心發(fā)育不良綜合征患兒會在出生后一年內(nèi)因心力衰竭死亡。左心發(fā)育不良綜合征作為一種嚴(yán)重的CHD，誘發(fā)早期心力衰竭的原因尚不明朗?；诖?，Xu等［20］運用源自左心發(fā)育不良綜合征患者及小鼠的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞，證明早期心力衰竭與自噬增加、線粒體呼吸鏈功能缺陷和氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇有關(guān)，而西地那非可以通過抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放以減弱上述應(yīng)激。上述研究除了證明左心發(fā)育不良綜合征患者早期心力衰竭的機制外，亦表明誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞在臨床心力衰竭建模和治療方法研究方面具備潛在用途。值得一提的是，Tripathi等［21］在為該研究發(fā)表的同期述評中提出一個更有趣的問題：在移植時，為什么線粒體呼吸缺陷僅發(fā)生在左心室發(fā)育不良綜合征中，而右心室卻無上述情況？因此，左右心室的線粒體功能和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放的異同需要在未來得到更深入的研究。

5. 5 CHD的綜合多組學(xué)特征

為深入了解CHD的疾病進(jìn)展機制，Hill等［22］對來自對照組和CHD組患者的157 273個細(xì)胞核進(jìn)行單核RNA測序，并在心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CHD特異性的細(xì)胞狀態(tài)，具體表現(xiàn)為胰島素抵抗，F(xiàn)OXO信號通路和CRIM1相關(guān)基因表達(dá)的增加。此外，左心發(fā)育不良綜合征患者的心肌成纖維細(xì)胞多表現(xiàn)為低Hippo和高YAP的活化狀態(tài)。最后，外周免疫細(xì)胞譜提示CHD存在單核細(xì)胞免疫缺陷，這與CHD患者易感染和發(fā)生癌癥的傾向一致。這一研究為CHD病理機制的明確和個性化治療提供了全新的視角。

6 小結(jié)

2022年全球科學(xué)研究加深了對CHD的認(rèn)識，遺傳和環(huán)境因素的交互作用，以及社會經(jīng)濟(jì)因素都對CHD患者具有終生的影響。既往我國對CHD的研究多為小樣本量研究，同時也未考慮到CHD長期結(jié)局受醫(yī)療干預(yù)、遺傳學(xué)、社會經(jīng)濟(jì)、生活環(huán)境和并發(fā)癥等諸多因素的影響。

我國是世界人口大國，也是CHD患者大國，更需要發(fā)展具有中國特色的CHD患者遺傳、隊列和臨床管理研究。隨著大量兒童CHD患者步入成年，應(yīng)該充分鼓勵兒童心臟?？漆t(yī)師與成人心臟內(nèi)外科專家進(jìn)行全鏈條合作交流，對CHD患者進(jìn)行全生命周期的終身隨訪并開發(fā)建設(shè)我國CHD大數(shù)據(jù)系統(tǒng)，包括開發(fā)建設(shè)全國性的CHD患者的影像學(xué)數(shù)據(jù)注冊登記數(shù)據(jù)庫。

應(yīng)該充分關(guān)注到CHD并發(fā)癥的診斷與管理，尤其是艾森曼格綜合征患者的管理，包括患者的神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)認(rèn)知和心理障礙，應(yīng)充分考慮到遺傳易感性、宮內(nèi)環(huán)境、出生時出現(xiàn)的神經(jīng)異常和社會經(jīng)濟(jì)條件等因素。盡管西方艾森曼格綜合征逐漸消失，但仍然是我國的巨大醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)，特別是欠發(fā)達(dá)地區(qū)，我們有責(zé)任通過臨床和研究，找到診治和管理艾森曼格綜合征患者的最佳方法，在手術(shù)、介入和藥物治療、心理干預(yù)、社會保障策略等方面建立中國特色的體系，讓我國大量以艾森曼格綜合征為代表的CHD患者獲得更好的預(yù)后，也為發(fā)展中國家提供示范參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突