龔艷君 霍勇

1977年瑞士籍的德國裔醫(yī)師Gruentzig［1］完成世界首例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)，從此開創(chuàng)了介入心臟病學(xué)的新紀(jì)元。隨著時(shí)間推移，冠心病、先天性心臟病、心律失常、心臟瓣膜病的介入診療技術(shù)得到巨大發(fā)展，介入心臟病學(xué)已成為心臟病學(xué)的重要分支學(xué)科，介入診療操作也日漸成為心血管醫(yī)師的重要日常工作。

近10多年來，心血管介入技術(shù)不斷向新領(lǐng)域拓展，尤其是高血壓領(lǐng)域。高血壓是多種心血管疾病的危險(xiǎn)因素，是世界性的慢性非傳染性疾病，是全球疾病負(fù)擔(dān)的首要病因。我國是高血壓大國，2018年中國慢性病與危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)顯示中國18歲及以上成人高血壓患病率為27.5%［2］，所以高血壓是中國面臨的重要公共衛(wèi)生問題。隨著高血壓防治知識(shí)普及、基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)范化管理等大量工作的開展，我國高血壓的知曉率、治療率和控制率均有提高，但水平仍然較低。

高血壓介入治療的發(fā)展將助力高血壓的控制。目前高血壓的介入治療主要包括經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)（renal denervation， RDN）、腎動(dòng)脈血運(yùn)重建、腎上腺消融術(shù)，前者主要針對(duì)原發(fā)性高血壓患者，后兩者針對(duì)繼發(fā)于腎動(dòng)脈狹窄和原發(fā)性醛固酮增多癥的高血壓患者。其中RDN是高血壓介入領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

1 RDN的作用機(jī)制

在高血壓治療過程中，為了達(dá)到目標(biāo)血壓往往需要服用多種藥物，而且受到依從性低、藥物不耐受以及費(fèi)用高等因素影響。體液-神經(jīng)機(jī)制在血壓調(diào)控中至關(guān)重要。1953年外科醫(yī)師Smithwick和Thompson發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)可以有效控制血壓。但由于外科手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多，內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)未能廣泛開展。近年來隨著介入技術(shù)的發(fā)展，RDN進(jìn)入人們的視野。腎的神經(jīng)組織在高血壓的調(diào)控中起重要作用，腎傳出神經(jīng)通過調(diào)節(jié)與腎直接相關(guān)的數(shù)個(gè)生理機(jī)制，如水鈉的代謝、腎素-血管緊張素、醛固酮系統(tǒng)等而調(diào)控血壓；通過腎傳入神經(jīng)，經(jīng)中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)全身的交感張力，如心肌收縮力和心率、外周血管阻力等參與血壓的調(diào)節(jié)。RDN通過體液/神經(jīng)、傳入/傳出等機(jī)制降低交感張力，從而達(dá)到治療高血壓的目的［3］。

2 RDN早期研究

2011年與2010年發(fā)表的未設(shè)盲的SYMPLICITY HTN-1和HTN-2研究［4-5］發(fā)現(xiàn)RDN術(shù)后6個(gè)月時(shí)診室收縮壓分別降低了25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和32 mmHg，效果令人振奮。但2014年發(fā)表的設(shè)置假手術(shù)組的SYMPLICITY HTN-3［6］的6個(gè)月隨訪陰性結(jié)果又使得RDN研究陷入低谷。2018年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（European Society of Hypertension，ESH）/歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）在其發(fā)布的高血壓管理指南［7］中指出，由于RDN作為一種有效的降血壓技術(shù)的臨床證據(jù)相互矛盾，不建議將器械治療作為高血壓的常規(guī)療法，除非進(jìn)一步獲得了這一療法的安全性和有效性證據(jù)。

3 RDN療效初步確定

導(dǎo)致SYMPLICITY HTN-3試驗(yàn)陰性結(jié)果的因素包括使用第一代單電極導(dǎo)管消融不充分、相當(dāng)多的中心術(shù)者為首次操作學(xué)習(xí)曲線長等。但該試驗(yàn)的陰性結(jié)果并未撲滅研發(fā)人員的熱情，在此基礎(chǔ)上，美敦力公司開發(fā)了多電極Spyral消融導(dǎo)管，還有一些公司也進(jìn)一步從設(shè)備、技術(shù)上不斷完善。為進(jìn)一步證明RDN手術(shù)的有效性和安全性，2017—2021年期間又發(fā)表了多項(xiàng)服用［8-9］或未服用［10-12］降壓藥物情況下的系列RDN臨床研究（SPYRAL HTN-ON MED，RADIANCE-HTN TRIO，SPYRAL HTN-OFF MED，SPYRAL HTN-OFF MED pivotal，RADIANCE-HTN-SOLO），使RDN有效性和安全性的數(shù)據(jù)逐步獲得。這5項(xiàng)設(shè)有假手術(shù)為對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，基于射頻（Spyral導(dǎo)管）和超聲（Paradise系統(tǒng)）的RDN的試驗(yàn)結(jié)果一致證實(shí)這一療法的有效性且耐受性良好?；谶@些研究結(jié)果，2021年9月ESH高血壓介入治療工作組發(fā)布了一份關(guān)于RDN的最新立場文件，認(rèn)為無論是伴隨或不伴隨抗高血壓藥物治療，RDN均能持續(xù)降低各種高血壓患者的血壓［13］。

4 RDN地位進(jìn)一步鞏固

2022年Lancet發(fā)表了SPYRAL HTN-ON MED研究［14］3年長期隨訪結(jié)果。SPYRAL HTN-ON MED是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、單盲的假手術(shù)對(duì)照研究，80例診室收縮壓150～180 mmHg、舒張壓≥90 mmHg、24 h動(dòng)態(tài)收縮壓140～170 mmHg且服用1～3種降壓藥物的患者以1︰1比例隨機(jī)分組接受由Symplicity Spyral/G3射頻導(dǎo)管系統(tǒng)完成的RDN組或假手術(shù)對(duì)照組。6個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)：相比于假手術(shù)組，RDN組24 h收縮壓降低7 mmHg，24 h舒張壓降低4.3 mmHg；而3年隨訪結(jié)果：相比假手術(shù)組，RDN組24 h收縮壓降低10 mmHg，24 h舒張壓降低5.9 mmHg。提示RDN可持續(xù)且有臨床意義地降低高血壓患者的血壓，無嚴(yán)重不良事件，且與所服用的抗高血壓藥物無關(guān)。Lancet同期發(fā)表的述評(píng)指出［15］，3年隨訪后RDN較假手術(shù)組多降低的10 mmHg的動(dòng)態(tài)收縮壓可能轉(zhuǎn)化為心血管事件的顯著降低，而且這種血壓的降低是持續(xù)性的，這對(duì)于難治性高血壓、頑固性高血壓以及不愿或不耐受降壓藥物的患者是一種有效的、可替代的干預(yù)措施。

2022年Lancet發(fā)表了SYMPLICITY HTN-3試驗(yàn)［16］3年結(jié)果，SYMPLICITY HTN-3是一項(xiàng)單盲、多中心、假手術(shù)對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)，共納入535例嚴(yán)重頑固性高血壓患者，按照2︰1分組分別進(jìn)行RDN或假手術(shù)。主要療效終點(diǎn)為兩組在RDN術(shù)前到隨訪36個(gè)月期間的血壓變化。主要安全性終點(diǎn)為包括全因死亡率、終末期腎病、嚴(yán)重栓塞事件、需要干預(yù)的腎動(dòng)脈穿孔或夾層、血管并發(fā)癥、高血壓危象住院或6個(gè)月內(nèi)新發(fā)腎動(dòng)脈狹窄≥70%在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)。在36個(gè)月時(shí)，RDN組和對(duì)照組診室收縮壓變化分別為–26.4 mmHg、–5.7 mmHg（組間差異–22.1 mmHg，95%Cl–27.2～–17.0，P≤0.0001）；RDN組和對(duì)照組24 h動(dòng)態(tài)血壓收縮壓變化為?15.6 mmHg和–0.3 mmHg（組間差異–16.5 mmHg，95%CI?20.5～–12.5，P≤0.0001）。安全性方面，各治療組的不良事件發(fā)生率相似，沒有出現(xiàn)RDN晚期并發(fā)癥的證據(jù)。與6個(gè)月時(shí)的結(jié)果大相徑庭，肯定了RDN降壓的有效性和持久性。

同年，JACC發(fā)表前瞻性、單臂的SYMPLICITY全球注冊(cè)研究［17］3年隨訪結(jié)果，RDN術(shù)后各患者群體診室收縮壓下降16.7 mmHg，效果持續(xù)3年，且患者血壓在目標(biāo)范圍內(nèi)的平均時(shí)間高達(dá)34.9%。JAMA Cardiol發(fā)表的RADIANCE-HTN TRIO研究［18］6個(gè)月隨訪結(jié)果也體現(xiàn)了血管內(nèi)超聲消融RDN手術(shù)的有效性與安全性。

上述研究均為RDN治療頑固性高血壓燃起希望之火。由此可見，RDN降低高血壓患者血壓的安全性和有效性已被多項(xiàng)研究證實(shí)，且不會(huì)與藥物治療相互影響。

5 展望

經(jīng)導(dǎo)管介入降壓治療有兩大優(yōu)點(diǎn)：（1）無依從性問題；（2）術(shù)后血壓降低具全天候模式，即不會(huì)因血藥濃度變化而導(dǎo)致血壓在24 h之內(nèi)的波動(dòng)。高血壓介入治療將不可避免地成為今后幾年心血管界的一個(gè)重大話題。在消融能量方面，除了射頻消融、超聲消融外，葛均波院士團(tuán)隊(duì)研發(fā)的冷凍RDN初見成效［19］?？紫榍鍒F(tuán)隊(duì)提出腎周脂肪可能是一個(gè)新的消融靶點(diǎn)［20］。而SMART HTN ON-MED研究（URL：http：//www.clinicaltrials.gov. Unique identifier：NCT 02761811）將為RDN精準(zhǔn)細(xì)化治療提供證據(jù)支持。至今，尚未有RDN對(duì)心血管事件發(fā)生率影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究公布。我們期待以心血管事件為終點(diǎn)的RDN隨機(jī)對(duì)照研究盡快開展。

高血壓經(jīng)導(dǎo)管介入治療，為我們提供了除生活方式干預(yù)和藥物治療外高血壓患者的第三種治療方法，為提升血壓控制率，減少心血管事件與疾病負(fù)擔(dān)提供了一條新的路徑。介入心臟病學(xué)陣線前移，心血管學(xué)科的格局甚至都會(huì)因其而有所改變。但如何選擇合適的患者，如何在臨床實(shí)踐中使RDN等介入技術(shù)健康規(guī)范地開展，需要大家的共同努力。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突