郝偉 趙晨 胡思寧 賈海波 于波

近40年里，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）通過不斷克服挑戰(zhàn)取得了顯著進展。裸金屬支架（bare metal stent，BMS）克服了球囊血管成形術(shù)（balloon angioplasty，BA）后早期血管急性閉塞的局限性，大幅降低了PCI術(shù)后事件的發(fā)生率。然而，支架置入導致的血管損傷會引起新生內(nèi)膜過度增生，促使多達1/3的患者發(fā)生靶病變再狹窄。隨著藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）的誕生和不斷優(yōu)化，PCI術(shù)后1年支架內(nèi)再狹窄（instent restenosis，ISR）的發(fā)生率（5%～10%）和靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）的比例已顯著降低。但隨著病例復雜性的增加和DES超適應證的應用，術(shù)后再狹窄率正逐年上升。因此，當前DES時代下，ISR仍是臨床上亟待解決的一大難題。本文將主要就DES置入后ISR發(fā)生發(fā)展的病理機制、組織病理學及治療策略的最新研究成果及進展進行綜述。

1 ISR 的定義及分型

ISR通常被定義為冠狀動脈造影評估先前支架段或支架邊緣（即支架兩側(cè)相鄰5 mm范圍內(nèi)）的血管段管腔直徑減少＞50%［1］；使用血管內(nèi)成像技術(shù)獲得的三維數(shù)據(jù)將ISR定義為血管橫截面積再狹窄＞75%［2］。臨床ISR的定義則更為嚴格，是在造影狹窄基礎(chǔ)上患者同時存在缺血癥狀或異常的血流儲備分數(shù)，或無心肌缺血的癥狀及體征但管腔直徑減少≥70%［3］。

Mehran等［4］根據(jù)血管造影狹窄長度及其與支架的關(guān)系將BMS內(nèi)再狹窄（BMS-ISR）分為4型（表1）：Ⅰ型（局灶型），支架內(nèi)或支架邊緣再狹窄長度≤10 mm，可呈多灶分布；Ⅱ型（彌漫型），ISR長度＞10 mm；Ⅲ型（增殖型），支架內(nèi)及支架邊緣均發(fā)生再狹窄且狹窄長度＞10 mm；Ⅳ型（完全閉塞型），支架內(nèi)完全閉塞，心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級0級；其中Ⅰ型又可以分為ⅠA（支架連接處或支架間隙再狹窄）、ⅠB（支架邊緣再狹窄）、ⅠC（局限于支架體部再狹窄）、ⅠD（多灶性再狹窄）。此種分型預測了干預后需要血運重建的概率分別為19%、35%、50%、89%。最近，Shlofmitz等［5］基于ISR的具體作用機制，提出了一種針對DES-ISR的全新分類方法（表2），具體分為Ⅰ型（機械型）、Ⅱ型（生物型）、Ⅲ型（混合型）、Ⅳ型（慢性完全閉塞型）和Ⅴ型（既往已使用2個以上支架）。這種依據(jù)具體機制的分類方法可能有助于ISR患者的個體化治療，從而進一步提高臨床療效并改善患者預后。

表1 ISR Mehran 分型Table 1 Mehran in-stent restenosis classif ication

表2 ISR Shlofmitz 分型Table 2 Shlofmitz in-stent restenosis classif ication

2 ISR 的病理機制

ISR涉及多方面病理生理過程，其可能的機制包括生物學因素、患者因素、病變因素、手術(shù)因素和支架因素［3］。在不同ISR患者中，主要發(fā)生機制各不相同，且多種促成機制可同時存在。因此，應用腔內(nèi)影像識別再狹窄的潛在發(fā)生機制并制定個性化的解決方案是治療ISR的關(guān)鍵。

2. 1 生物學因素和患者因素

ISR的生物學因素主要包括耐藥性和超敏反應［3］。耐藥性根據(jù)其發(fā)生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性，這種耐藥性的存在會導致DES抗增殖療效明顯下降。由金屬支架平臺和DES聚合物觸發(fā)的超敏反應和炎癥反應會促進新生內(nèi)膜增生。

多個臨床因素可預測ISR的發(fā)生，包括糖尿病、慢性腎病、年齡、女性、多血管疾病等［6］。其中糖尿病與ISR的關(guān)系最為密切，由高血糖和高胰島素血癥引起的內(nèi)皮功能紊亂可加速新生內(nèi)膜的形成。此外，多個研究表明糖尿病患者支架置入后晚期管腔丟失更迅速，ISR發(fā)生更早［7-8］。因此，加強支架置入患者的血糖管理對于改善微循環(huán)，降低ISR的發(fā)生率極為重要。

2. 2 手術(shù)因素

次優(yōu)的支架置入可能導致一個惡性循環(huán)，隨著置入支架層數(shù)的增加，復發(fā)的風險會隨之增加，后續(xù)的治療也會變得越來越具有挑戰(zhàn)。導致ISR風險增加的手術(shù)因素包括支架擴張不足、支架貼壁不良、支架間隙等。多個研究表明支架擴張不足是ISR的一個強預測因素［9-10］。球囊擴張壓力過低或血管嚴重鈣化均可導致支架擴張不足。通過冠狀動脈內(nèi)成像能夠識別支架貼壁不良，Hassan等［11］證實晚期支架貼壁不良會增加DES失敗的風險，包括ISR和血栓形成。然而，支架術(shù)后即刻的貼壁不良尚未被證明與支架不良事件的發(fā)生相關(guān)［12］。支架間隙會導致病變局部機械支撐和抗增殖藥物的缺失，從而引起局部ISR的發(fā)生［13］。理論上，應該采取支架重疊的方式來避免因支架間隙所導致的局部ISR。然而，一項探究新一代DES重疊對長期臨床預后影響的研究顯示，與無支架重疊的手術(shù)相比，DES重疊與較差血管造影和臨床結(jié)果相關(guān)［14］。因此，如何平衡支架間隙和支架重疊，減少局部ISR的發(fā)生將是未來研究需要進一步探討的。

2. 3 病變因素

與ISR相關(guān)的病變特征包括小血管、高血栓負荷、鈣化病變等［15-16］。血管大小是支架置入后ISR的一個強預測因子，其潛在機制包括更小的術(shù)后支架面積、更高程度的血管損傷和彈性回縮［17-18］。高血栓負荷會影響抗增殖藥物的滲透與分布，而晚期血栓溶解會導致支架貼壁不良［19］。嚴重鈣化病變可能會導致支架擴張不足和支架貼壁不良［20］。因此，對于此類病變合理使用輔助治療（準分子激光冠狀動脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)、旋轉(zhuǎn)斑塊切除術(shù)或血管內(nèi)碎石術(shù)）可能將有助于優(yōu)化支架置入，改善患者預后。

2. 4 支架因素

影響ISR的支架相關(guān)因素包括支架類型、支架支柱厚度、支架斷裂等。多項研究證實了支架類型是ISR的強預測因子，相比BMS和第一代DES，使用第二代DES能夠顯著降低ISR的發(fā)生率［21］。近期一項大型網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示，相比支柱較厚的第二代DES，新一代超薄支柱DES進一步改善了患者1年的臨床結(jié)果［22］。其可能的原因是較薄的支架支柱能夠改善局部血流，減少內(nèi)膜增生。支架斷裂是指支架置入后連續(xù)的支架完全或部分分離。DES斷裂后支架鋼梁的機械刺激會導致平滑肌細胞增殖、支架變形及分離會引起血流動力學改變，從而引發(fā)局部ISR［23］。

3 ISR 的 組織病理學

當前公認的炎癥理論認為支架置入導致的血管損傷會在相對較短的時間內(nèi)（幾周至幾個月）產(chǎn)生復雜的炎癥和修復過程，導致新生內(nèi)膜增生。該過程主要涉及平滑肌細胞的增殖和遷移及細胞外基質(zhì)的形成，這本身是一個有利于機體的修復過程，但過度的內(nèi)膜增生將導致ISR的發(fā)生［24］。這表明合理利用腔內(nèi)影像精準評估血管情況，選擇適當?shù)闹Ъ艹叽?，將能夠在一定程度上避免因過度擴張而導致的ISR。

新生動脈粥樣硬化已被確定為ISR的另一個重要原因，其特征是富含脂質(zhì)的泡沫巨噬細胞聚集，伴有或不伴有壞死核心形成及新內(nèi)膜鈣化［25］。完整的血管內(nèi)皮間存在一種重要的細胞-細胞黏附結(jié)構(gòu)，這在防止白細胞侵入（動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵步驟）和抑制血小板聚集方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用［26］。支架置入后，可觀察到支架段未成熟的內(nèi)皮細胞連接不良，并伴有抗血栓物質(zhì)表達減少，一氧化氮產(chǎn)生減少，屏障功能受損，隨后大量脂蛋白和單核細胞侵入病變部位，從而引發(fā)新生動脈粥樣硬化［27］。相比于原位病變，支架血管段內(nèi)皮功能缺失所導致的新生動脈粥樣硬化進展可能更為迅速。

近年來，人們已經(jīng)認識到DES-ISR與BMS-ISR的病理生理機制存在顯著差異。因此，明確最初置入的支架類型對于治療ISR極為重要。研究表明在BMS-ISR中更多見的是新生內(nèi)膜增生，而在DES-ISR中，新生動脈粥樣硬化發(fā)生的更早且更為常見［28］。兩者間觀察到的結(jié)果差異可能與這兩種支架類型ISR發(fā)展的時間進程相關(guān)。BMS-ISR傾向于在PCI后的早期發(fā)展，而DES-ISR則在中晚期進展更為迅速。

4 ISR 的治療

ISR治療的一般原則與治療冠狀動脈原位病變沒有顯著區(qū)別，均是為解除血流限制，恢復管腔通暢。然而，相比原位病變，現(xiàn)有支架的存在是必須考慮的因素。近年來，已有大量的隨機對照試驗比較了ISR現(xiàn)有的治療方式，各項研究均顯示DES和藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）兩種方式在治療ISR中具有顯著優(yōu)勢［29-30］。但不論選擇何種治療方式，對于所有的ISR病變，當前的指南都建議應用腔內(nèi)影像去指導和優(yōu)化治療［9，31］。此外，適當?shù)牟∽儨蕚鋵Ω纳艻SR患者的臨床結(jié)果至關(guān)重要。

4. 1 DES

DES因其強大的抗增殖特性，現(xiàn)已成為治療原位病變和ISR的主要手段［32-34］。既往研究已經(jīng)證實，對于大多數(shù)ISR，重復DES置入優(yōu)于其他幾種治療方式，包括BA、血管內(nèi)近距離放射治療和紫杉醇DCB［35-37］。此外，兩項大型網(wǎng)絡(luò)薈萃分析也表明重復DES置入是目前治療ISR最為有效的手段［29-30］。然而，在選擇DES治療ISR時，要考慮到置入新支架層的潛在弊端，因為這意味著ISR一旦復發(fā)將會增加后續(xù)治療的難度。

對于DES治療DES-ISR，基于耐藥性可能在ISR的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用，有學者認為使用不同抗增殖藥物的DES（即“異型DES”）應該能優(yōu)化臨床結(jié)果。然而，這方面現(xiàn)有的證據(jù)尚存在爭議。目前僅有的一項隨機對照研究ISAR-DESIRE 2［38］表明異型DES治療西羅莫司DES所導致的ISR并無獲益。而RIBS Ⅲ研究［39］表明異型DES策略可能為治療DES-ISR帶來益處。同樣，一項薈萃分析也表明，異型DES策略能優(yōu)化DES-ISR的治療［40］。但總體來說這方面證據(jù)有限且存在爭議，未來需要更大規(guī)模的隨機對照研究來驗證這一觀點。

隨著腔內(nèi)影像學的普及，人們開始發(fā)現(xiàn)光學相干斷層成像描述的ISR新生內(nèi)膜模式和治療方式與臨床結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)。Xhepa等［41］初步證實了對于異質(zhì)性較高的ISR病變，重復DES置入具有顯著優(yōu)勢，但對于異質(zhì)性較低的病變，DCB與DES有著相似的臨床結(jié)果。該研究為ISR患者的個體化治療提供了一定理論基礎(chǔ)，但對于新生內(nèi)膜模式和治療方式與臨床結(jié)果之間具體聯(lián)系還需要未來研究進一步探討。

4. 2 DCB

DCB能夠在不增加新支架層的前提下，對再狹窄部位給予有效的局部治療，在ISR的治療方面有著顯而易見的理論優(yōu)勢［42］。對于不適合支架置入的患者（如多層支架和出血風險較高的ISR患者），DCB可能是DES一種安全的替代。相比BA和BMS置入，DCB治療ISR具有顯著優(yōu)勢。但與重復DES置入治療ISR相比，DAEDALUS研究［37］結(jié)果表明重復DES置入提供了更好的即刻血管造影結(jié)果，包括最小管腔直徑的增加和殘余直徑狹窄的減少，對于降低3年TLR率更為有效。事實上，兩種治療方式對ISR的相對療效與先前的支架類型相關(guān)。在BMS-ISR的患者中，兩種治療方法的臨床療效和安全性相當［43］?？紤]到DCB在不需要額外支架置入的情況下提供了相當?shù)寞熜В摬呗栽谶@種情況下可能更可取。對于DES-ISR的治療，重復DES置入在降低TLR率方面有著顯著的優(yōu)勢［37］。但其實不論選擇何種治療方式，相比BMS-ISR的治療，DESISR的治療與更差的晚期血管造影和臨床結(jié)果相關(guān)［43］。這表明當前DES時代下ISR的治療可能更加棘手，進一步完善和優(yōu)化ISR患者的個體化治療將是今后必須要做的。

近年來，一種新開發(fā)的西羅莫司DCB可能為DES-ISR的治療帶來了希望。研究顯示與紫杉醇DCB相比，新一代西羅莫司DCB在治療新生冠狀動脈疾病和ISR方面都有著更出色的表現(xiàn)［44-45］。一項網(wǎng)絡(luò)薈萃分析也表明，西羅莫司DCB在治療ISR時比紫杉醇DCB有著更好的療效［29］。雖然現(xiàn)有的研究顯示西羅莫司DCB對ISR的治療具有優(yōu)勢，但關(guān)于其在這種情況下的安全性和有效性的證據(jù)仍然有限。因此，未來需要更大規(guī)模的研究來確定西羅莫司DCB、紫杉醇DCB和新一代DES治療ISR的相對療效。

4. 3 生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffolds，BVS）

近年來，隨著“介入無置入”理念的深入人心，BVS開始受到介入醫(yī)師的關(guān)注和重視。先前的一些病例報告和初步的小系列研究提示了BVS在ISR患者中的潛在價值［46-48］。與DCB相比，BVS在避免永久置入一個金屬層的同時為病變提供支撐，理論上可能更適合ISR的治療。

RIBS Ⅵ研究［49］是目前唯一發(fā)表的評估BVS在ISR患者中有效性的前瞻性研究，研究納入了141例患者，包括DESISR和BMS-ISR。所有患者1年的臨床隨訪結(jié)果顯示無患者死亡，4例（2.8%）發(fā)生心肌梗死，16例（11.3%）需要TLR。134例患者6～9個月的造影隨訪結(jié)果顯示最小管腔直徑為（1.87±0.5）mm，晚期管腔丟失為（0.23±0.4）mm，再狹窄率為11%。這些結(jié)果進一步證明了BVS應用在ISR患者中的可行性、安全性和有效性。該研究也探討了BVS與DES和DCB（當前臨床實踐指南推薦的兩種一線治療方法）治療ISR的相對療效，盡管相比DES治療ISR，BVS在1年的臨床和血管造影結(jié)果方面均處于劣勢，但與DCB治療ISR相比，兩種策略卻有著相似的1年臨床和血管造影結(jié)果。這一點很重要，這可能提示對于DCB不適用的病變（復發(fā)風險較高或球囊擴張后效果欠佳的ISR病變），BVS可以考慮作為DCB的替代選擇。雖然RIBS Ⅵ研究是目前評估BVS在ISR患者中應用最有價值的研究，但其并非隨機試驗且規(guī)模相對較小，因此該研究結(jié)果的說服力有限。此外，該研究排除了發(fā)生在小血管（直徑≤2 mm）的或彌漫性長（長度＞30 mm）的ISR病變，因此BVS與DES和DCB在這種更為復雜的ISR患者中的相對療效是否存在差異仍有待探究。后續(xù)需要更大規(guī)模的隨機對照研究和更長時間的臨床隨訪來確定BVS在ISR患者中的安全性和有效性，并進一步探討B(tài)VS相對于DES和DCB在這些患者中的相對療效。

4. 4 血管近距離放射治療（intravascular brachytherapy，IVBT）

在過去，IVBT一直是預防和治療ISR的標準方法，但隨著DES的出現(xiàn)，IVBT已不再是ISR的常規(guī)治療方法?，F(xiàn)有的研究顯示，DES在大多數(shù)首次ISR的治療中優(yōu)于IVBT［36］。然而，考慮到DES重疊與較差的血管造影和長期臨床結(jié)果相關(guān)［14］，對于復發(fā)性DES-ISR的患者，為避免再增加新的金屬層，IVBT可能是一種有吸引力的治療選擇。

Negi等［50］回顧性分析了186例接受IVBT的復發(fā)性DESISR患者的臨床資料和3年來的TLR發(fā)生率。研究結(jié)果顯示IVBT對復發(fā)性DES-ISR的手術(shù)成功率高，短期并發(fā)癥發(fā)生率低，1個月時TLR發(fā)生率為0.5%，在6個月時小幅上升到3.3%，1年時上升到12.1%，2年時上升到19.1%，在3年時僅上升至20.7%。雖然病變進展在6個月至2年之間存在“晚期追趕現(xiàn)象”，但在第三年時病變進展似乎開始趨于平穩(wěn)。隨后發(fā)表的一項研究也證實了ISR行IVBT時，在度過了病變快速進展的風險期后，TLR發(fā)生率會下降并最終在5年后的隨訪中趨于穩(wěn)定［51］。這提示了IVBT治療這類患者有著更樂觀的極長期（＞3年）臨床結(jié)果。

隨后的一些研究進一步證明了IVBT在這類復雜患者群體中的安全性和有效性［52-54］。此外，IVBT聯(lián)合DCB治療ISR似乎也很有前途，它能夠在不增加新的金屬層的前提下提供兩種機制抑制內(nèi)膜增生。最近發(fā)表的一項小樣本研究［55］初步證實了IVBT聯(lián)合DCB治療ISR的安全性和有效性。研究結(jié)果顯示兩者的聯(lián)合治療與單一的治療方式相比，延長了再狹窄的時間間隔（23.3個月比11.1個月），平均差異為11.2個月（P＜0.031）。IVBT聯(lián)合DCB作為治療ISR的一個全新策略，是“介入無置入”理念的又一次創(chuàng)新。該策略的安全性和有效性得到初步的驗證，但其長期療效仍需要在更多高質(zhì)量的隨機對照試驗中證實。

4. 5 冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）

雖然目前還沒有隨機對照試驗將CABG與其他ISR治療方式進行比較。但先前的研究報道，對于多支血管疾病的ISR患者接受CABG治療比PCI有更好的預后［56］。最新的血運重建指南明確指出對于有血運重建適應證的復發(fā)性彌漫性ISR患者，CABG可比重復PCI更有效地減少事件的發(fā)生［33］。此外，對于左主干ISR，位于大血管的復發(fā)性ISR，及位于左前降支開口處的ISR患者也可考慮CABG。

5 總結(jié)與展望

近年來，人們已經(jīng)認識到大多數(shù)ISR患者表現(xiàn)為急性冠狀動脈綜合征，其中約25%表現(xiàn)為急性心肌梗死。此外，相較于原位病變的PCI，ISR-PCI與較高的TLR發(fā)生率和較低的生存率相關(guān)。鑒于這部分患者預后較差，且治療更具挑戰(zhàn)性，應用腔內(nèi)影像進一步探究ISR的發(fā)生發(fā)展機制，明確ISR的危險因素，確定ISR的最佳治療策略是非常有必要的。當然，回顧過去40年里介入領(lǐng)域取得的長足進步，相信隨著設(shè)備和技術(shù)不斷革新，未來BVS將可能成為治療ISR的一大利器。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突