陳丹妮，王世令，路 紅，鄭 亞，王玉平，任 茜，4

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 2消化科 3消化內(nèi)鏡中心 4甘肅省胃腸病重點實驗室，蘭州 730000

隨著人們生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)目前已成為世界范圍內(nèi)最常見的肝臟疾病之一，包括肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(non- alcoholic steatohe-patitis，NASH)和肝纖維化，這些疾病可能發(fā)展為肝硬化、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，NASH將成為肝移植的主要適應(yīng)證[1]。由于NAFLD的診斷缺乏統(tǒng)一明確的臨床標(biāo)準(zhǔn)，且其發(fā)病機制較為復(fù)雜，由胰島素抵抗 (insulin resistance，IR)、脂質(zhì)紊亂、氧化應(yīng)激、腸道微生物及遺傳等多種因素發(fā)揮協(xié)同作用導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生[2]。目前針對NAFLD的治療仍以調(diào)整生活方式、控制血糖及血脂等危險因素為主，尚無有效治療藥物[3]，因此，對于NAFLD發(fā)病機制的研究具有重要意義。幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)是定植于胃壁黏膜上皮細胞的革蘭氏陰性致病菌，HP感染與NAFLD的發(fā)生具有相關(guān)性[4]，其可能通過誘發(fā)胰島素抵抗、改變脂質(zhì)譜、促進氧化應(yīng)激、改變腸道通透性和調(diào)控基因表達等作用機制導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。因此，本文就HP感染與 NAFLD的相關(guān)性及其潛在機制相關(guān)研究進展進行綜述，以期為NAFLD的診治提供新思路。

1 HP感染與NAFLD的相關(guān)性

諸多研究表明，HP感染與NAFLD的發(fā)生存在相關(guān)性。Cindoruk等[5]在44歲的NASH患者肝臟中首次發(fā)現(xiàn)HP 16s重組RNA。研究表明，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠在感染HP后表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝脂肪變性，提示HP可能在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[6]。2019年的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，HP陽性組的脂肪肝發(fā)生率顯著高于HP陰性組，且HP感染是NAFLD的獨立危險因素，與脂肪變性程度增加相關(guān)[7]。Yu等[8]將感染HP的NAFLD患者分為HP根除治療組和對照組，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，治療組的代謝指標(biāo)[如空腹血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、甘油三酯(triglyceride，TG)]、炎癥指標(biāo)[包括白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)]顯著降低，表明HP感染可能通過影響炎癥因子參與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。此外，不同嚴(yán)重程度的NAFLD患者HP感染的發(fā)生率具有顯著性差異，而肝脂肪變性合并NAFLD的發(fā)生率在HP陽性和HP陰性患者中亦存在顯著差異[9]。諸多薈萃分析表明，HP感染增加了NAFLD的發(fā)生風(fēng)險，是NAFLD易感患者發(fā)病的危險因素[10-14]。

然而，HP感染與NAFLD的相關(guān)性尚存爭議。一項孟德爾隨機化研究表明，HP感染與NAFLD之間不存在相關(guān)性[15]。日本一項納入13 737名成年人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，無論性別如何，HP感染與脂肪肝及NAFLD無關(guān)[16]，另一項研究結(jié)論與之相同[17]。我國一項回顧性研究通過校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)，HP感染并非NAFLD的獨立危險因素，不同嚴(yán)重程度的NAFLD與HP感染無關(guān)[18]。盡管根除HP可顯著降低HP感染合并NAFLD患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平，但其他代謝指標(biāo)水平均未變化[19]。HP感染與NAFLD之間的相關(guān)性差異可能與常規(guī)超聲檢查在NAFLD分級診斷方面的局限性和研究樣本量不同有關(guān)。

2 HP感染導(dǎo)致NAFLD發(fā)病的潛在機制

2.1 IR

IR是指胰島素對脂肪組織、肝臟和骨骼肌等關(guān)鍵靶組織的作用受損，從而引起長期的全身性高胰島素血癥。研究表明，高胰島素血癥會增加NAFLD的發(fā)病風(fēng)險，其可能機制是高胰島素血癥導(dǎo)致NAFLD患者的肝臟從頭脂肪生成增加和脂肪組織脂解抑制受損，促進肝細胞內(nèi)脂質(zhì)積聚和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)分泌，從而導(dǎo)致肝細胞脂肪變性，而過量的肝內(nèi)TG又加重了高胰島素血癥和IR[20-21]。研究表明，HP感染與IR、血脂紊亂密切相關(guān)，HP根除治療后，血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、TG、HbA1c、空腹血糖、胰島素、IR、肝臟脂肪變性指數(shù)(hepatic steatosis index，HSI)和NAFLD-肝臟脂肪評分(NAFLD liver fat score，LFS)顯著降低，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)顯著升高[22-24]。Aydemi等[25]將63例患者分為HP感染組和非HP感染組進行研究，發(fā)現(xiàn)兩組HOMA-IR具有顯著差異，HP感染可能通過促進IR而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。最近一項薈萃分析表明，HP感染可能會導(dǎo)致代謝綜合征和IR[26]。HP感染可能通過以下途徑誘導(dǎo)IR，進而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。

2.1.1 炎癥因子

HP感染可引起胃黏膜急慢性炎癥，增加TNF-α、CRP和IL-6等炎癥因子的表達[27-28]，可能通過激活多條炎癥通路，使機體保持低度慢性炎癥，干擾胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而誘導(dǎo)IR，參與NAFLD的發(fā)生[25，29]。TNF-α可通過調(diào)節(jié)與脂質(zhì)代謝、炎癥因子和肝纖維化相關(guān)的關(guān)鍵分子或下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4(glucose transporter-4，GLUT-4)的表達導(dǎo)致IR，從而在NAFLD的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用[30-31]。CRP作為肝臟產(chǎn)生的一種典型非特異性急性時相蛋白，通過提高核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)的活性而干擾胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[32]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6水平與胰島素敏感性有關(guān)，當(dāng)機體處于IR 狀態(tài)時，IL-6水平明顯升高[33]。另有研究表明，炎癥因子與NAFLD發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)[34]。因此，HP感染可能通過引起慢性炎癥或激活上述信號通路促進IR的發(fā)生，使肝臟暴露于高水平的炎癥因子時加重對肝臟的損傷，從而導(dǎo)致肝細胞壞死、肝纖維化和NAFLD的發(fā)生。

2.1.2 脂肪因子和血脂

脂肪組織通過分泌瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子參與IR，促進NAFLD的發(fā)生發(fā)展。Abdel-Razik等[35]研究發(fā)現(xiàn)，HP感染者體內(nèi)通常表現(xiàn)為高瘦素水平和低脂聯(lián)素(adiponectin，APN)水平，而APN水平與NAFLD的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)[36-37]。APN是一種具有抗脂肪變性、抗炎和抗纖維化作用的脂肪因子，其主要機制是與肝臟APN受體結(jié)合，激活胰島素信號通路和AMPK信號通路以增強胰島素敏感性從而減少肝臟脂質(zhì)積累[38]。而瘦素可通過抑制肝葡萄糖生成和脂肪生成從而發(fā)揮抗脂肪變性作用，同時促進胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)，即絲氨酸-318磷酸化而干擾胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[39]，在NAFLD后期促進肝臟活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成、促炎因子釋放以及纖維蛋白生成，發(fā)揮促炎和促纖維化作用。這些促炎因子也可調(diào)節(jié)瘦素的表達，從而維持慢性炎癥狀態(tài)[40]。國外一項薈萃分析表明，HP感染可使LDL、TC和TG水平升高、HDL水平降低[41]。而根除HP可降低血脂異常的發(fā)生風(fēng)險[42]。此外，Eshraghian等[43]首次證明了脂聯(lián)素、瘦素和IR的改變與肝移植者的肝脂肪變性相關(guān)。因此，HP感染可能通過影響脂質(zhì)代謝及胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。

2.1.3 胎球蛋白A

胎球蛋白A主要由肝臟產(chǎn)生，通過抑制胰島素依賴性受體酪氨酸激酶的自身磷酸化以及IRS-1的絲氨酸磷酸化、抑制IRS減少機體葡萄糖的利用導(dǎo)致IR發(fā)生[44-47]。動物實驗表明，胎球蛋白A將游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FAs)與Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)結(jié)合，導(dǎo)致脂肪組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和IR[48]。近期研究表明，胎球蛋白A水平升高與青年人群中NAFLD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度有關(guān)[49]。HP感染可能通過胎球蛋白A的產(chǎn)生促進IR，且HP陽性組的胎球蛋白A水平顯著高于HP陰性組[50]。因此，HP感染可能通過影響胎球蛋白A水平而誘導(dǎo)IR發(fā)生，從而促進NAFLD。

2.2 氧化應(yīng)激

在生理條件下，ROS和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)生成與抗氧化水平之間的平衡能夠調(diào)控細胞功能及細胞間相互作用，而過量的ROS會損害蛋白質(zhì)和其他生物分子，最終導(dǎo)致細胞死亡[51]。ROS誘發(fā)的氧化應(yīng)激通過觸發(fā)肝細胞應(yīng)激途徑導(dǎo)致炎癥和纖維化從而參與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[52]。此外，氧化應(yīng)激可引起肝臟中氧化磷脂(oxidized phospholipids，OxPLs)的累積并導(dǎo)致肝細胞線粒體功能障礙，線粒體DNA由氧化受損的肝細胞釋放，其對ROS高度敏感，通過激活TRL9引發(fā)肝臟炎癥，進而誘發(fā)NAFLD的發(fā)生[53-54]。近年來的研究表明，感染HP的胃上皮細胞可產(chǎn)生ROS和RNS，其中以活化的中性粒細胞為主，通過氧化應(yīng)激和細胞凋亡導(dǎo)致肝細胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、纖維化甚至死亡[55-56]。

2.3 腸道微生物

腸道菌群包括多種參與代謝、合成和調(diào)節(jié)功能的微生物，是腸道屏障的第一道防線。腸-肝軸在維持腸道和肝臟的局部穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。研究表明，NAFLD患者的腸道微生物多樣性及豐富度均有所改變，對基線時小腸通透性升高的NAFLD患者行糞菌移植后發(fā)現(xiàn)其小腸通透性降低[57-58]，可能機制是腸道菌群失調(diào)加重腸道對細菌產(chǎn)物的通透性，導(dǎo)致細菌易位，使肝臟接觸毒性物質(zhì)增多，導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)和肝纖維化，進而加重代謝紊亂和NAFLD[59]。此外，Heimesaat等[60]通過檢測HP感染組與未感染組小鼠腸道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)長期感染HP的小鼠腸道遠端未感染，而發(fā)炎的近端腸道菌群組成發(fā)生明顯變化。一項益生菌治療小鼠HP感染的研究表明，治療后胃腸道菌群多樣性增加，抗炎細菌增多，促炎癥途徑相關(guān)基因表達降低[7，61-63]。

2.4 基因表達調(diào)控

研究表明，攜帶有脂聯(lián)素基因啟動子11391G/A(AA)和細胞外超氧化物歧化酶(extracellular superoxide dismutase，EC-SOD)CG+GG基因型的人群屬于NAFLD高危人群，而此基因型和HP感染的相互作用促進了NAFLD的發(fā)生發(fā)展[64]。同樣，具有谷胱甘肽過氧化物酶-1基因Pro198Leu(PL)、Pro198Leu (LL)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ2基因Pro12Ala(PA)和Pro12Ala(AA)的患者在感染HP后促進了NAFLD的發(fā)展，因此研究者認(rèn)為可通過根除HP或調(diào)控基因表達預(yù)防NAFLD[65]。另一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，在感染HP的NAFLD小鼠中，Men1基因或蛋白表達下調(diào)，而IL-6 和IL-18表達上調(diào)，因此上調(diào)Men1基因或蛋白的表達可能會減輕小鼠肝臟損傷程度，或可作為治療HP感染患者NAFLD的有效靶點[66]。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，根除HP可進一步降低NAFLD的代謝指標(biāo)和肝脂肪變性程度，但目前針對 HP根除治療改善NAFLD伴HP感染患者的血脂、肝功能水平和臨床癥狀的有效性研究較少。由于研究對象、研究設(shè)計、疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)以及樣本量均會影響研究結(jié)果，未來仍需多地區(qū)、大樣本、前瞻性研究，并對HP感染患者進行持續(xù)隨訪，進一步揭示HP感染和NAFLD的相關(guān)性以及根除HP對于NAFLD治療的有效性。此外，2020年NAFLD被重新命名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)[67]。越來越多的學(xué)者關(guān)注MAFLD在臨床實踐中的應(yīng)用，但目前尚無研究使用MAFLD這一術(shù)語研究與HP的相關(guān)性。因此，建議使用MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)進行研究，同時比較NAFLD、MAFLD與HP之間的相關(guān)性，使非酒精性脂肪性肝病與HP之間的相關(guān)性研究更加全面。

因此，HP感染可促進其產(chǎn)生的相關(guān)毒素通過門靜脈進入肝臟，引發(fā)肝臟炎癥和肝脂肪變性，從而促進HP及其產(chǎn)生的相關(guān)毒素通過門靜脈進入肝臟，引發(fā)肝臟炎癥和肝細胞脂肪變性。

作者貢獻：陳丹妮、王世令負(fù)責(zé)查閱文獻及論文撰寫；路紅、鄭亞、王玉平負(fù)責(zé)論文修訂；任茜負(fù)責(zé)設(shè)計選題和論文審校。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突