令狐順,肖 青 綜述,王 利 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科,重慶 400016)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是造血系統(tǒng)惡性腫瘤,起源于髓系原始細(xì)胞,具有高度異質(zhì)性,其特征是細(xì)胞快速增殖,疾病進(jìn)展迅速,死亡率高[1]。目前AML的治療主要采用經(jīng)典的“3+7”方案。近年來(lái),隨著測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展,人們提高了對(duì)AML異常分子生物學(xué)的認(rèn)識(shí),各類(lèi)基于AML基因突變的靶向藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用發(fā)展迅速,其中FMS樣酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase-3,FLT3)基因突變見(jiàn)于約30%的成人AML患者,是AML中最常見(jiàn)的基因突變[2]。

FLT3位于染色體13q12,屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族,主要在骨髓和淋巴的造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞中表達(dá),在成熟細(xì)胞中未觀察到,其在造血發(fā)育早期意義重大[3]。FLT3由993個(gè)氨基酸組成,包括胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū),其中胞外區(qū)由具有免疫球蛋白樣的5個(gè)結(jié)構(gòu)域組成,胞內(nèi)區(qū)由1個(gè)近膜(juxtamembrane,JM)結(jié)構(gòu)域、2個(gè)酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)結(jié)構(gòu)域及C末端結(jié)構(gòu)域組成[3]。當(dāng)FLT3受體的胞外區(qū)與配體結(jié)合后,FLT3受體二聚體化,其TK結(jié)構(gòu)域活化,激活RAS/RAF/絲裂原激活蛋白激酶的激酶(mitogenactived proteinkinase kinase,MEK)信號(hào)通路,在造血前體細(xì)胞的增殖、分化中起重要作用[4-5]。FLT3最常見(jiàn)的突變類(lèi)型包括酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(tyrosine kinase domain,TKD)點(diǎn)突變與內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)序列(internal tandem duplications,ITD)突變,其中FLT3-ITD突變頻率隨著年齡的增加而升高,此類(lèi)患者誘導(dǎo)治療緩解率低、復(fù)發(fā)率高,生存期短,預(yù)后差,是AML常見(jiàn)的預(yù)后不良指標(biāo)之一,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南已推薦所有AML患者在診斷時(shí)進(jìn)行FLT3檢測(cè),并同時(shí)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè),以確定患者是否可從靶向治療中受益[6-8]。

第一代和第二代抑制劑是根據(jù)FLT3抑制劑與FLT3結(jié)合的特異性程度不同而分類(lèi)。第一代FLT3抑制劑對(duì)ITD或TKD突變均具有活性,針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn),特異性低;第二代抑制劑僅對(duì)ITD而非TKD具有活性,對(duì)FLT3的親和力高,特異性強(qiáng)。此外,根據(jù)抑制劑與FLT3結(jié)合時(shí)FLT3受體的狀態(tài)不同,又分為Ⅰ型和Ⅱ型抑制劑,Ⅰ型抑制劑通過(guò)與腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)結(jié)合位點(diǎn)直接結(jié)合而抑制其活性,此時(shí)FLT3處于活性構(gòu)象,代表藥物包括來(lái)他替尼(Lestaurtinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、米哚妥林(Midostaurin)、克萊拉尼(Crenolanib)及吉瑞替尼(Gilteritinib)等;Ⅱ型抑制劑與ATP結(jié)合位點(diǎn)的疏水性區(qū)域結(jié)合,抑制其轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài),此時(shí)FLT3處于非活性構(gòu)象,代表藥物包括坦度替尼(Tandutinib)、索拉非尼(Sorafenib)、奎扎替尼(Quizartinib)等[9]。本文將對(duì)FLT3抑制劑在AML中的進(jìn)展進(jìn)行綜述,從而更好地指導(dǎo)臨床診療。

1 第一代FLT3抑制劑

1.1 Midostaurin

Midostaurin的靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、蛋白激酶C (protein kinase C,PKC)和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR),屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑[10]。STONE等[11]的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(RATIFY試驗(yàn))納入717例初診伴FLT3突變的AML患者(18～59歲),按1∶1隨機(jī)分配至Midostaurin聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療組或標(biāo)準(zhǔn)化療組,兩組的中位總生存期(overall survival,OS)分別為 74.7和25.6個(gè)月(P=0.009),中位無(wú)事件生存期(event-free survival,EFS)分別為8.2和3.0個(gè)月(P=0.002)。LARSON等[12]進(jìn)一步對(duì)RATIFY試驗(yàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),Midostaurin聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)及累積復(fù)發(fā)率低于標(biāo)準(zhǔn)化療組。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入440例初診伴FLT3突變的AML患者(18～70歲),結(jié)果顯示Midostaurin聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療組的中位OS(36.2個(gè)月vs.13.2個(gè)月,P<0.001)和中位EFS均高于僅標(biāo)準(zhǔn)化療的對(duì)照組(13.6個(gè)月vs.5.3個(gè)月,P<0.001)[13]。以上研究表明,Midostaurin聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可明顯改善年輕和老年患者的預(yù)后。2017年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)已批準(zhǔn)Midostaurin聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療用于成年FLT3突變AML患者的一線(xiàn)治療,這是首個(gè)獲批的用于治療AML的酪氨酸激酶抑制劑[14]。Midostaurin對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后患者的維持治療也有較好效果。一項(xiàng)針對(duì)60例患者的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了allo-HSCT后使用Midostaurin維持治療的療效,結(jié)果單用標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(包括抗感染和移植物抗宿主疾病的預(yù)防和治療)組和Midostaurin組的18個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存(relapse-free survival,RFS)率分別為76%和89%(P=0.27),2年總存活率分別為76%和85%(P=0.34),提示allo-HSCT后添加Midostaurin維持治療可對(duì)FLT3-ITD突變AML患者提供臨床益處[15]。

1.2 Sorafenib

Sorafenib也是一種多靶向激酶抑制劑,可阻斷與AML發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的多個(gè)信號(hào)途徑,如RAS/RAF、C-KIT、VEGFR、PDGFR和FLT3[16]。SASAKI等[17]發(fā)表了一項(xiàng)Sorafenib在初治成人FLT3-ITD突變AML患者中應(yīng)用的臨床試驗(yàn)。該研究納入183例患者(18～65歲),Sorafenib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療組和標(biāo)準(zhǔn)化療組的總有效率分別為98%和83%(P=0.057),中位EFS分別為35和8個(gè)月(P=0.019),OS分別為42和13個(gè)月(P=0.026),提示Sorafenib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可明顯延長(zhǎng)成人FLT3-ITD突變患者的OS。OHANIAN等[18]使用Sorafenib聯(lián)合阿扎胞苷治療27例FLT3-ITD突變的患者(61～86)歲,治療后總反應(yīng)率為78%,中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間可達(dá)14.5個(gè)月,且有較好的安全性和有效性。

對(duì)復(fù)發(fā)/難治AML患者,Sorafenib與其他藥物的聯(lián)合使用也顯示出較好的療效。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索了39例Sorafenib聯(lián)合高尖杉酯堿在復(fù)發(fā)/難治伴FLT3-ITD突變患者中的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn),28例患者獲得完全緩解(complete remission,CR),2例患者部分緩解,9例患者無(wú)反應(yīng),且與之相關(guān)的非血液學(xué)毒性極小,提示Sorafenib聯(lián)合高尖杉酯堿對(duì)復(fù)發(fā)/難治FLT3-ITD突變AML安全有效[19]。BORTHAKUR等[20]使用Sorafenib聯(lián)合普樂(lè)沙福及粒細(xì)胞集落刺激因子治療28例復(fù)發(fā)/難治FLT3-ITD突變患者,有效率達(dá)36%,并導(dǎo)致造血干細(xì)胞動(dòng)員明顯增加,未來(lái)可進(jìn)一步研究Sorafenib與其他藥物聯(lián)合使用的效果。

一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)納入144例FLT3-ITD突變AML患者,將患者分為4組:移植前后均使用Sorafenib組(26例)、移植前后均未使用Sorafenib組(50例)、移植前使用Sorafenib組(36例)、移植后使用Sorafenib組 (32例),4組患者的3年總存活率分別為84.6%、50.9%、74.9%和78.1%(P=0.023),復(fù)發(fā)率分別為15.8%、 46.1%、22.2%、18.8%(P=0.006),提示Sorafenib在移植前或移植后使用均有效[21]。在此基礎(chǔ)上,該團(tuán)隊(duì)在另一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估移植后Sorafenib維持治療的療效和耐受性,共入組202例FLT3-ITD突變AML患者(18～60歲),Sorafenib維持治療組和非維持治療組的3年累積復(fù)發(fā)率分別為7.0%和 24.5%(P=0.001),3 年總存活率分別為 79.0%和61.4%(P=0.005),EB病毒相關(guān)疾病的3年累積發(fā)病率分別為5.0%和5.9%(P=0.771),巨細(xì)胞病毒相關(guān)疾病的3年累積發(fā)病率分別為8.0%和8.8%(P=0.826)[22-23]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)也研究了FLT3-ITD突變AML患者HSCT后使用Sorafenib維持治療的影響,該試驗(yàn)入組83例HSCT后達(dá)CR的患者,隨機(jī)分配接受Sorafenib或安慰劑治療2年,Sorafenib組和安慰劑組2年EFS率分別為85.0%和53.3%(P=0.002)[24]。以上研究提示,Sorafenib維持治療可降低患者HSCT后復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn),且不會(huì)提高EB病毒和巨細(xì)胞病毒感染的發(fā)生率,顯示出良好的安全性。對(duì)于HSCT后達(dá)CR的FLT3-ITD突變AML患者,進(jìn)行長(zhǎng)期的FLT3抑制劑維持治療是否應(yīng)作為新的治療標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步研究。

1.3 Sunitinib

Sunitinib是一種小分子抗腫瘤藥物,對(duì)PDGFR、VEGFR、KIT和FLT3具有選擇性,可通過(guò)抑制血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用[25]。Sunitinib目前已被批準(zhǔn)用于治療胃腸道間質(zhì)瘤、腎癌和AML。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,納入22例60歲以上初治FLT3突變AML患者,所有患者均接受DA方案誘導(dǎo)治療和3個(gè)周期的中劑量阿糖胞苷鞏固治療,誘導(dǎo)和鞏固治療結(jié)束后行Sunitinib維持治療2年。結(jié)果22例中有13例達(dá)到CR,17例患者的中位OS、EFS分別為1.6和0.4年。在6例接受Sunitinib維持治療的患者中,有5例可評(píng)估復(fù)發(fā)是否存在FLT3突變,其中4例未檢測(cè)到FLT3突變[26]。

1.4 Lestaurtinib

Lestaurtinib是一種口服吲哚咔唑生物堿化合物,具有抗原肌球蛋白受體激酶、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體、Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)和FLT3的活性[27-29]。一項(xiàng)前瞻性、多中心、Ⅲ期臨床試驗(yàn)提示,在初治FLT3突變AML患者的標(biāo)準(zhǔn)化療中加入Lestaurtinib不能改善患者的OS和EFS;該研究還分析了血漿中FLT3活性對(duì)預(yù)后的影響,發(fā)現(xiàn)FLT3持續(xù)抑制率>85%的患者復(fù)發(fā)率降低、總體生存率得到提高。該研究提示將FLT3抑制劑與化療結(jié)合時(shí)需考慮藥物藥代動(dòng)力學(xué)影響。

1.5 Tandutinib

Tandutinib是一種喹唑啉類(lèi)Ⅱ型受體酪氨酸激酶抑制劑,可抑制PDGFR、KIT和FLT3等激酶活性[30]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Tandutinib對(duì)AML的治療效果,該試驗(yàn)由40例AML或高危骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)患者組成,Tandutinib單藥治療,伴有FLT3-ITD突變的8例患者中,2例治療后骨髓和外周血的白血病細(xì)胞數(shù)量明顯減少,且在2個(gè)月內(nèi)再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展,Tandutinib顯示出有限的抗白血病活性[31]。此外,Tandutinib與標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合用藥時(shí),顯示出協(xié)同抗白血病作用,且加入Tandutinib可減少化療劑量卻不降低整體的抗白血病活性,從而減少副作用[32]。目前Tandutinib的長(zhǎng)期治療效果與聯(lián)合用藥仍有待進(jìn)一步研究。

2 第二代FLT3抑制劑

2.1 Quizartinib

Quizartinib對(duì)FLT3、PDGFR、KIT的活性均有抑制作用,具有高效性和選擇性,是一種三環(huán)類(lèi)Ⅱ型酪氨酸激酶抑制劑[33-34]。一項(xiàng)雙臂Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入≥18歲的復(fù)發(fā)/難治伴FLT3-ITD突變患者39例和≥60歲的初治MDS或AML患者34例,所有患者均使用Quizartinib聯(lián)合阿扎胞苷或低劑量阿糖胞苷(low-dose Ara-C,LDAC)治療。在初治患者中,復(fù)合完全緩解(composite responserate,CRc)率和中位OS分別為87%、19.2個(gè)月(Quizartinib/AZA)和74%、8.5個(gè)月(Quizartinib/LDAC);在復(fù)發(fā)/難治患者中,CRc和中位OS分別為64%、12.8個(gè)月(Quizartinib/AZA)和29%、4個(gè)月(Quizartinib/LDAC)[35]。另一項(xiàng)大規(guī)模針對(duì)復(fù)發(fā)/難治FLT3-ITD突變AML的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(QuANTUM-R試驗(yàn))中,納入≥18歲的患者367例,按2∶1隨機(jī)分配至單藥Quizartinib組或挽救性化療組,與挽救性化療相比,Quizartinib可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)/難治FLT3-ITD突變AML患者的OS,臨床獲益明顯提高(中位OS:6.2個(gè)月vs.4.7個(gè)月,P=0.020)。隨后GANGULY等[36]繼續(xù)研究QuANTUM-R試驗(yàn)中行HSCT患者的臨床結(jié)果,發(fā)現(xiàn)與挽救性化療組相比,Quizartinib組的CRc率更高(48%vs.27%),CRc持續(xù)時(shí)間(中位CRc時(shí)間:2.8個(gè)月vs.1.2個(gè)月)和中位OS(12.2個(gè)月vs.4.4個(gè)月)更長(zhǎng),早期死亡率更低(第30天:0.8%vs.14.0%),Quizartinib可使更多患者接受HSCT而非化療,HSCT前后使用Quizartinib對(duì)復(fù)發(fā)/難治患者具有臨床益處。盡管Quizartinib應(yīng)用過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、敗血癥或膿毒性休克、QT間期延長(zhǎng)等不良反應(yīng),但Quizartinib在復(fù)發(fā)/難治患者中的使用是可耐受的[36-37]。

DENNIS等[38]報(bào)道了Quizartinib在老年患者中的療效,入組202例AML患者,平均年齡77歲(60～89歲),在27例FLT3-ITD突變患者中, Quizartinib聯(lián)合LDAC組與LDAC組的中位OS分別為13.7和4.2個(gè)月(P=0.04),提示Quizartinib可改善老年FL3-ITD突變AML患者的生存率,且耐受性良好,在未來(lái)的聯(lián)合治療中值得考慮。

2.2 Gilteritinib

Gilteritinib對(duì)ITD和TKD突變均有較高選擇性,可明顯降低伴有FTL3-ITD突變白血病細(xì)胞的集落形成能力,是一種新型FLT3/AXL雙抑制劑[39]。在一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ADMIRAL試驗(yàn))中,納入371例伴FLT3突變復(fù)發(fā)/難治AML患者,按2∶1隨機(jī)分配至單藥Gilteritinib組或挽救性化療組,單藥Gilteritinib組的中位OS明顯長(zhǎng)于挽救性化療組(9.3個(gè)月vs.5.6個(gè)月,P<0.001)[7]。隨后PERL等[40]對(duì)該試驗(yàn)進(jìn)行2年的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn),單藥Gilteritinib組和挽救性化療組的2年估計(jì)生存率分別為20.6%和14.2%,單藥Gilteritinib組CR后的2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為75.7%,在18個(gè)月后很少?gòu)?fù)發(fā)。在Gilteritinib治療期間,最常見(jiàn)的不良事件是肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高,不良事件發(fā)生率在第2年有所下降。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Gilteritinib聯(lián)合阿扎胞苷(GIL+AZA組)與單用阿扎胞苷(AZA組)在初治伴FLT3突變老年AML患者中的療效,兩組的中位OS分別為9.82和8.87個(gè)月(P=0.753),中位EFS均為0.03個(gè)月,盡管兩組的OS無(wú)明顯差異,但GIL+AZA組的CRc率明顯高于AZA組(58.1%vs.26.5%,P<0.001)[41]。這些研究證實(shí)Gilteritinib可改善初治或復(fù)發(fā)/難治患者的預(yù)后,在老年患者中同樣有效,并且與挽救性化療相比具有更高的生存率。根據(jù)ADMIRAL試驗(yàn)的分析,Gilteritinib已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治FLT3突變AML。

2.3 Crenolanib

Crenolanib是喹唑啉類(lèi)多靶向激酶抑制劑,可抑制VEGFR、KIT、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal to epithelial transition factor,MET)、AXL、FLT3等激酶活性[42]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,26例初治伴有FLT3突變的AML患者均接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案誘導(dǎo)治療,序貫Crenolanib治療,總有效率為96%,1個(gè)療程的CR率為88%[43]。OHANIAN等[44]應(yīng)用Crenolanib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療伴有FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治AML患者,6例患者中有4例達(dá)到CR,只有1例的總膽紅素出現(xiàn)短暫升高。以上研究結(jié)果提示,Crenolanib聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可提高患者的緩解率,延長(zhǎng)生存時(shí)間。最近,Crenolanib已被證實(shí)與FLT3靶向嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T細(xì)胞)或Sorafenib聯(lián)合使用具有協(xié)同抗白血病活性[45-46],未來(lái)可進(jìn)一步探索Crenolanib與其他藥物聯(lián)合使用的治療效果。

3 FLT3抑制劑耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略

盡管FLT3抑制劑近年來(lái)取得了積極進(jìn)展,對(duì)伴有FLT3突變的AML患者表現(xiàn)出良好的臨床療效,但仍存在一些問(wèn)題。其中,耐藥性是目前迫切需要克服的。其耐藥機(jī)制可分為內(nèi)在機(jī)制和外在機(jī)制。內(nèi)在機(jī)制又分為細(xì)胞和受體因素。細(xì)胞因素包括抗凋亡通路的表達(dá)異常和異常下游信號(hào)通路的激活等;受體因素包括ITD的長(zhǎng)度和插入位點(diǎn)、受體數(shù)目上調(diào)及藥物繼發(fā)性點(diǎn)突變等;外在機(jī)制主要包括FLT3配體濃度偏高、血漿蛋白異常結(jié)合、細(xì)胞色素P450酶系異常導(dǎo)致血漿藥物濃度不足、藥物相互作用等[47]。

針對(duì)FLT3抑制劑的耐藥問(wèn)題,新型FLT3抑制劑的開(kāi)發(fā)是研究熱點(diǎn)。第一個(gè)報(bào)道的新型FLT3共價(jià)抑制劑是FF-10101,體外試驗(yàn)已證實(shí)其對(duì)耐藥細(xì)胞(伴F691突變)有很好的殺傷效果,目前正在美國(guó)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)探索對(duì)復(fù)發(fā)/難治AML患者的療效[48]。Cabozantinib是一種靶向FLT3、AXL、MET、VEGFR和KIT的多靶點(diǎn)抑制劑,顯示出對(duì)具有D835抗性突變的FLT3-ITD突變細(xì)胞系的有效抑制作用[49];并且,它已被批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌、晚期腎癌和既往接受過(guò)Sorafenib治療的肝細(xì)胞癌患者[50]。Cabozantinib在其他腫瘤的抗癌治療效果提示未來(lái)其在AML的治療中可能發(fā)揮作用。NCGC1481對(duì)FLT3-ITD和FLT3-TKD突變表現(xiàn)出優(yōu)異的結(jié)合親和力,包括常見(jiàn)的D835H/V/Y突變、罕見(jiàn)的K663Q、N841I及R834Q突變。NCGC1481可有效抑制表達(dá)FLT3-ITD、FLT3-ITD D835Y或FLT3-ITD-F691L突變的MOLM14細(xì)胞及表達(dá)FLT3-ITD或FLT3-D835E/Y突變的患者來(lái)源AML細(xì)胞的生長(zhǎng),對(duì)沒(méi)有FLT3突變的AML細(xì)胞或健康造血細(xì)胞無(wú)影響。更重要的是,NCGC1481在移植FLT3-ITD-D835Y細(xì)胞的小鼠中顯示出明顯的抗白血病活性,延長(zhǎng)了小鼠的OS[51]。

此外,FLT3抑制劑與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用也可以減少耐藥性的產(chǎn)生。Bcl-2抑制劑Venetoclax與Quizartinib聯(lián)合使用顯示出更大的抗腫瘤效果和更長(zhǎng)的生存期[52]。最近一項(xiàng)ⅠB/Ⅱ期試驗(yàn)研究了Venetoclax聯(lián)合Quizartinib在復(fù)發(fā)/難治FLT3-ITD突變AML患者中的療效,由Quizartinib、地西他濱、Venetoclax組成的三聯(lián)方案在復(fù)發(fā)/難治FLT3-ITD突變AML患者中顯示出高度活性,CR率為69%,中位OS為7.1個(gè)月,目前正在進(jìn)行臨床Ⅰ/Ⅱ期研究[53]。另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)探索了Venetoclax聯(lián)合Gilteritinib對(duì)伴有FLT3突變復(fù)發(fā)/難治AML患者的療效,結(jié)果顯示Venetoclax聯(lián)合Gilteritinib治療FLT3突變復(fù)發(fā)/難治AML患者的緩解率更高[54]。TIAN等[55]的研究證實(shí)褪黑素通過(guò)提高活性氧水平,可抑制FLT3-ITD突變AML細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,由于活性氧的過(guò)量產(chǎn)生,褪黑素增強(qiáng)了Sorafenib對(duì)FLT3-ITD突變AML細(xì)胞的細(xì)胞毒性,并在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中與Sorafenib有協(xié)同抗白血病活性。該研究表明,褪黑素單獨(dú)或與Sorafenib聯(lián)合使用,可改善FLT3-ITD突變AML患者的治療結(jié)果,值得進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

FLT3抑制劑在一定程度上提高了患者的緩解率和總生存時(shí)間,改善了患者預(yù)后,在AML未來(lái)的治療中具有很大的應(yīng)用前景。然而,FLT3抑制劑在臨床應(yīng)用中仍存在許多問(wèn)題,其對(duì)復(fù)發(fā)/難治AML患者的臨床療效有待進(jìn)一步提高,且使用過(guò)程中存在耐藥性快速發(fā)展的問(wèn)題。目前新型FLT3抑制劑正在積極研發(fā)中,將FLT3抑制劑與其他藥物聯(lián)合使用也是解決其耐藥性的額外研究領(lǐng)域。