莊 晗，凌池芳，王佳舟，韓 序，姜 睿，胡偉剛

復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復(fù)旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海市放射腫瘤學重點實驗室，上海市放射治療臨床醫(yī)學研究中心，上海 200032

近年來，胰腺癌的發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為常見的消化道惡性腫瘤之一［1］。胰腺癌的惡性程度高、預(yù)后差，完全手術(shù)切除是胰腺癌的首選治療方案，但80%以上的初治患者常因腫瘤侵犯血管或伴有遠處轉(zhuǎn)移而不能進行根治性手術(shù)。對于不可切除的局部晚期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC），放射治療的作用已得到廣泛認可［2］。但胰腺癌病灶被許多正常組織環(huán)繞，如胃腸道、腎、肝和脊髓，放射治療會引起許多不良反應(yīng)。近年來隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，為提高計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）劑量適形性并降低危及器官（organs at risk，OAR）的劑量，調(diào)強放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）已被廣泛應(yīng)用于胰腺癌的治療。IMRT根據(jù)射野是否在同一平面分為共面IMRT（coplanar IMRT，COIMRT）和非共面IMRT（non-coplanar IMRT，NC-IMRT）。目前，多數(shù)胰腺癌IMRT的劑量學研究的處方劑量均小于60 Gy。2021年美國紐約紀念斯隆·凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的一項大型隊列研究［3］表明，75 Gy處方劑量、25次分割的同步加量放射治療［生物等效劑量（biologically effective dose，BED）為97.5 Gy］能夠提高LAPC患者的腫瘤局部控制率和2年總生存（overall survival，OS）率，該研究主要關(guān)注LAPC患者接受高BED放射治療的臨床效果，并沒有給出劑量學上的具體數(shù)值。目前在劑量學方面還沒有關(guān)于使用75 Gy同步加量放射治療在LAPC患者中的研究，因此，本研究為10例LAPC患者分別設(shè)計了CO-IMRT和NC-IMRT計劃，以探究這兩種技術(shù)在75 Gy處方劑量下的可行性，并對這兩種技術(shù)進行劑量學比較以探究哪種技術(shù)更優(yōu)。

1 資料和方法

1.1 病例選取

回顧性地從2018年1月—2021年12月復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心收治的LAPC患者中進行病例篩選，納入標準為：①LAPC；② 無遠處轉(zhuǎn)移；③患者一般狀態(tài)良好，卡氏評分（Karnofsky Performance Status，KPS）大于等于80分；④ 擬放射治療部位既往無放射治療史。共有10例患者符合標準，其中男性7例，女性3例，年齡52～ 80歲，中位年齡60歲。

1.2 模擬定位

患者以仰臥、上抬手臂的姿勢平躺進行計算機體層成像（computed tomography，CT）模擬定位。使用熱塑體膜進行體位固定，囑患者平靜呼吸。模擬定位掃描未使用靜脈造影劑。診斷性增強CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）圖像與模擬定位CT圖像進行配準以準確地勾畫PTV和OAR。

1.3 靶區(qū)和OAR勾畫

靶區(qū)和OAR的勾畫由1名高年資放射治療醫(yī)師（大于10年放射治療經(jīng)驗）完成。OAR包括胃、十二指腸、小腸、大腸、腎臟、肝和脊髓。靶區(qū)包括PTV50Gy和同步加量的PTV75Gy（圖1）。為保證OAR劑量不超過限值，需要在OAR和PTV75Gy之間留有一定的安全區(qū)域［4］。在勾畫時，將胃腸道外擴3～ 5 mm，創(chuàng)建相應(yīng)的計劃OAR靶區(qū)（planning OAR volume，PRV）。大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為原發(fā)性腫瘤區(qū)域，PTV75Gy為GTV外擴0～ 5 mm并減去胃腸道外擴5～ 7 mm與之交疊的區(qū)域，這樣可以保證PTV75Gy與PRV之間至少有2 mm的距離，能夠有效地防止高劑量落在毗鄰的胃腸道上。PTV50Gy的處方劑量為50 Gy，將GTV、受累淋巴結(jié)外擴1 cm，并包括腹腔干、腸系膜上血管旁淋巴結(jié)生成臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），CTV加上5 mm的擺位不確定性生成PTV50Gy。

圖1 靶區(qū)及OAR勾畫圖示Fig.1 Delineation of target volume and OAR

1.4 計劃設(shè)計

計劃均在美國Varian公司Edge放射手術(shù)治療系統(tǒng)中設(shè)計完成。Edge放射手術(shù)治療系統(tǒng)配備120片多葉準直器，中間40對葉片的寬度為2.5 mm，周圍20對葉片的寬度為5.0 mm。計劃使用6 MV光子線，使用各向異性分析算法進行劑量計算，劑量計算網(wǎng)格為2.5 mm×2.5 mm。對于CO-IMRT計劃，使用7～ 9個固定野滑窗技術(shù)，根據(jù)腫瘤和OAR的位置來布野（圖2），目的是實現(xiàn)最佳的靶區(qū)覆蓋和劑量分布。在設(shè)計NC-IMRT計劃時，同1例患者總的射野數(shù)保持不變，優(yōu)化條件與權(quán)重也保持一致。與CO-IMRT計劃不同的是其中兩個射野的治療床旋轉(zhuǎn)了90°，根據(jù)靶區(qū)和OAR位置選擇合理的機架角度（圖2）。根據(jù)臨床正常組織效應(yīng)定量分析（quantitative analysis of normal tissue effects in the clinic，QUANTEC）綜述［5］和MSKCC關(guān)于LAPC 75 Gy同步加量放射治療的研究［4］，靶區(qū)和各個OAR的劑量要求見表1。

表1 靶區(qū)和各個OAR的劑量要求Tab.1 Dose requirements for PTV and each OAR

圖2 同1例患者CO-IMRT射野（A和B）和NC-IMRT射野（C和D）對應(yīng)的橫斷面和矢狀面示意圖Fig.2 The corresponding transverse and sagittal images of the CO-IMRT field (A and B) and NC-IMRT field (C and D) of the same patient

1.5 劑量學評估和計劃比較

通過劑量-體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）分析評估所有計劃的靶區(qū)覆蓋和OAR的劑量。對于靶區(qū)，要求75 Gy的處方劑量至少包括95%的PTV75Gy，50 Gy的處方劑量至少包括95%的PTV50Gy。根據(jù)ICRU83號報告［6］，引入適形性指數(shù)（conformity index，CI）、均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI）。

CI計算公式如公式（1）所示：

Vt,ref表示處方劑量所覆蓋的靶區(qū)體積，Vt表示靶區(qū)體積，Vref表示處方劑量覆蓋的所有體積。CI的值為0～ 1，越接近1，表示靶區(qū)的適形性越好。

HI計算公式如公式（2）所示：

D2%、D98%和D50%分別表示2%、98%和50%的靶區(qū)體積所接受的照射劑量。HI值越接近0，表明靶區(qū)的劑量分布均勻性就越好。由于本研究患者接受同步加量放射治療，PTV50Gy的D2%與 PTV75Gy的D2%重合，所以不計算PTV50Gy的HI。

1.6 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果以表示。兩種治療方案的劑量學差異采用Wilcoxon秩和檢驗進行分析。所有統(tǒng)計檢驗均為雙尾檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)劑量學分析與比較

PTV50Gy體積為（302.7±74.3）cm3，PTV75Gy體積為（103.5±51.3）cm3。所有計劃均滿足處方劑量至少覆蓋95%靶區(qū)體積的要求。所有計劃的CI和HI統(tǒng)計結(jié)果見表2。NC-IMRT PTV的CI和HI略優(yōu)于CO-IMRT計劃，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。1例代表性患者的CO-IMRT和NCIMRT計劃的靶區(qū)劑量分布和DVH見圖3。

圖3 同1例患者CO-IMRT（A、B、C）和NC-IMRT（D、E、F）劑量分布對應(yīng)的橫斷面、冠狀面和矢狀面示意圖以及DVH（G）Fig.3 The corresponding dose distribution of transverse,coronal and sagittal images of the coplanar (A,B,C) and non-coplanar (D,E,F) of the same patient and DVH (G)

表2 CO-IMRT和NC-IMRT PTV的CI和HI比較Tab.2 CI and HI comparison between CO-IMRT and NC-IMRT PTV()

表2 CO-IMRT和NC-IMRT PTV的CI和HI比較Tab.2 CI and HI comparison between CO-IMRT and NC-IMRT PTV()

2.2 OAR的劑量學分析與比較

所有計劃的OAR劑量均滿足QUANTEC要求。兩種計劃OAR的劑量分布差異見表3。與CO-IMRT計劃相比，NC-IMRT計劃能夠顯著降低雙側(cè)腎Dmean、雙側(cè)腎V12、肝V30、小腸V30、小腸V45、胃V45和大腸V30，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在其余的劑量學指標上，COIMRT計劃與NC-IMRT計劃之間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 CO-IMRT計劃與NC-IMRT計劃的OAR劑量學參數(shù)比較Tab.3 Comparison of OAR dosimetric parameters between CO-IMRT plan and NC-IMRT plan()

表3 CO-IMRT計劃與NC-IMRT計劃的OAR劑量學參數(shù)比較Tab.3 Comparison of OAR dosimetric parameters between CO-IMRT plan and NC-IMRT plan()

2.3 出束時間和機器跳數(shù)（monitor units，MU）比較

兩種計劃的出束時間和MU統(tǒng)計結(jié)果見表4。NC-IMRT計劃的出束時間和單次的MU都略高于CO-IMRT計劃，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。

表4 CO-IMRT和NC-IMRT計劃的出束時間和MU比較Tab.4 Beam on time and MU comparisons between CO-IMRT and NC-IMRT()

表4 CO-IMRT和NC-IMRT計劃的出束時間和MU比較Tab.4 Beam on time and MU comparisons between CO-IMRT and NC-IMRT()

3 討論

本研究探究了LAPC患者75 Gy同步加量放射治療時CO-IMRT和NC-IMRT的可行性與劑量學差異。CO-IMRT和NC-IMRT均能達到靶區(qū)劑量的覆蓋要求并滿足OAR的劑量限值。在不影響靶區(qū)劑量覆蓋質(zhì)量的前提下，NC-IMRT在雙腎、肝和胃腸道的劑量分布上更具有優(yōu)勢，能夠更好地保護OAR。該研究可以為之后LAPC患者同步加量IMRT提供劑量學上的參照。

胰腺癌放射治療的標準處方劑量通常為40～ 60 Gy，單次劑量為1.8～ 2.0 Gy（BED為48～ 72 Gy），考慮到傳統(tǒng)的二維和三維適形放射治療技術(shù)背景下胃腸道劑量的耐受性，所以限制了給予胰腺癌靶區(qū)更高的處方劑量。然而標準放射治療劑量并沒有提高胰腺癌患者的局部控制率和OS，所以如何提高放射治療效果成為亟待解決的問題。雖然遠處轉(zhuǎn)移是LAPC患者死亡的主要原因，但有近1/3的胰腺癌患者死于局部進展而不是遠處轉(zhuǎn)移［7］。此外，Crane等［8］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤局部進展是存活15個月以上LAPC患者的主要死亡原因，提示良好的局部控制對提高LAPC患者生存率的重要性，作為局部控制的主要治療手段，放射治療的重要性不言而喻［9］。Rudra等［10］的小樣本量研究發(fā)現(xiàn)，不可手術(shù)切除的胰腺癌患者接受更高劑量（BED＞70 Gy）放射治療的總體生存率顯著優(yōu)于接受常規(guī)放射治療（BED≤70 Gy）的患者（49%vs30%，P=0.03）。同樣Krishnan等［11］納入200例LAPC患者的研究發(fā)現(xiàn)，LAPC患者誘導化療后鞏固放化療期間增加放射劑量（BED＞70 Gy）可顯著改善患者的OS（17.8個月vs15個月，P=0.03）和無局部復(fù)發(fā)生存期（10.2個月vs6.2個月，P=0.05）。2021年Reyngold等［3］針對無法手術(shù)的119例LAPC患者的最新研究發(fā)現(xiàn)，多藥誘導治療后的消融劑量放射治療（處方劑量75 Gy，25次；BED=97.5 Gy）與增加腫瘤局部控制率及延長患者OS相關(guān)。在誘導化療后進行消融劑量放射治療，特別是對腫瘤-血管界面的消融，可以使腫瘤縮小，提高LAPC手術(shù)切除的可能性，實現(xiàn)長久的腫瘤局部控制并提高患者的生存率。雖然胰腺癌靶區(qū)周圍有許多OAR，但隨著技術(shù)的發(fā)展，如IMRT等技術(shù)，在提高靶區(qū)劑量的同時也能夠滿足正常組織的劑量限值。本研究中雖然同步加量靶區(qū)的處方劑量高達75 Gy（BED=97.5 Gy），但使用IMRT技術(shù)，在滿足靶區(qū)劑量的覆蓋要求下，胃腸道、肝、腎及脊髓均可以滿足各自的劑量限值。

胰腺癌病灶被許多正常組織環(huán)繞，如胃腸道、腎、肝和脊髓，放射治療會導致正常組織損傷，引起急性及慢性放射治療并發(fā)癥。尤其考慮到胃腸道可能發(fā)生出血及穿孔等消化道不良反應(yīng)，因此限制了胰腺癌靶區(qū)劑量的提高。LAPC高處方劑量放射治療的實施很重要的一點就是OAR劑量限值需要滿足臨床要求。本研究表明IMRT技術(shù)在LAPC患者75 Gy同步加量放射治療中是可行的。為明確何種技術(shù)更優(yōu)，我們還比較了CO-IMRT和NC-IMRT技術(shù)的劑量分布。NCIMRT技術(shù)的優(yōu)點是射線可以通過更短的距離到達靶區(qū)，或避開正常組織對靶區(qū)進行足夠劑量的照射，且NC-IMRT射野可以實現(xiàn)幾何空間內(nèi)多角度和多維度的照射［12］。NC-IMRT在腦部、肺部和肝臟等腫瘤放射治療中均有應(yīng)用［12-14］，并且已有研究［15］表明，與CO-IMRT技術(shù)相比，NC-IMRT技術(shù)在劑量學指標上有明顯優(yōu)勢。Chu等［16］在胰腺癌放射治療中的研究表明，與共面適形放射治療技術(shù)相比，非共面適形放射治療技術(shù)中腎和小腸受照劑量更低。同樣，Diaz等［17］的研究結(jié)果也得到相似的結(jié)論，在治療胰腺癌時，與共面放射治療相比，非共面放射治療在保護腎和肝方面更有優(yōu)勢。由于胰腺癌放射治療中雙腎、肝和胃腸道都距離靶區(qū)很近，當前臨床上應(yīng)用CO-IMRT技術(shù)主要從靶區(qū)前側(cè)布野，并盡量減少肝和腎的受照范圍。本研究中由于處方劑量為75 Gy，為使胃腸道劑量能夠滿足要求，靶區(qū)前側(cè)的射野角度需要更加分散，但較大角度射野則導致雙腎低劑量的增加。使用NC-IMRT射野則可以減少側(cè)邊射野的權(quán)重，所以在本研究中，與CO-IMRT相比，NC-IMRT能夠顯著降低雙腎Dmean、雙腎V12和肝V30。而且，由于NC-IMRT射野可以有效避開胃腸道并減少射線穿過胃腸道達到靶區(qū)的距離，所以能夠顯著降低小腸V30、小腸V40、胃V45和大腸V30，以達到更好地保護胃腸道的目的，降低放射治療對胃腸道造成的不良反應(yīng)。

雖然CO-IMRT和NC-IMRT技術(shù)的出束時間和MU的差異沒有統(tǒng)計學意義，但考慮到NCIMRT在實施時多了轉(zhuǎn)床這一步驟，所以臨床上實際操作起來NC-IMRT要比CO-IMRT更加耗時。而且在臨床實踐中，并不是所有的計劃都可以使用轉(zhuǎn)床的NC-IMRT射野，特別是腹部腫瘤的放射治療，在旋轉(zhuǎn)治療床時需要小心謹慎以保證治療的安全性。

本研究也存在一定的局限性：首先，本文為回顧性研究且納入的受試者較少；其次，在胰腺癌放射治療的劑量學研究中，呼吸和胃腸道運動都會影響PTV和OAR實際的受量。采用呼吸門控、圖像配準和MR直線加速器下的自適應(yīng)放射治療等新技術(shù)可以降低呼吸和胃腸道運動對劑量造成的影響，未來我們將擴大樣本量并開展前瞻性Ⅲ期隨機對照臨床試驗。

綜上所述，使用75 Gy同步加量放射治療來治療LAPC時，CO-IMRT與NC-IMRT在滿足靶區(qū)劑量覆蓋要求的同時，OAR劑量也均能滿足各自的劑量限值要求。而且在不影響靶區(qū)劑量覆蓋質(zhì)量的前提下，NC-IMRT在雙腎、肝和胃腸道等OAR的劑量分布上更具有優(yōu)勢，但在臨床實踐中轉(zhuǎn)床首先需要保證安全性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。