国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

信迪利單抗聯(lián)合化療方案一線治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌的成本-效用分析 Δ

2023-02-18 07:26:40陳秋平邵明義張容容陳曉琦河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院鄭州450046河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科鄭州450000
中國藥房 2023年3期
關(guān)鍵詞:信迪利效用單抗

陳秋平 ,邵明義 ,張容容 ,陳曉琦 (.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,鄭州 450046;.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科,鄭州 450000)

食管癌是世界上發(fā)病率較高的惡性消化道腫瘤,食管腺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是其2種主要病理學(xué)類型。我國95%的食管癌病理類型為ESCC,是腫瘤疾病中診斷率和病死率均位居第4的病因[1]。以5-氟尿嘧啶、順鉑和紫杉醇為主的ESCC一線化療方案療效有限,使得晚期食管癌患者的5年生存率不足20%[2]。

近年來,一些臨床研究證實(shí)了程序性死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)和程序性死亡蛋白配體1(programmed death ligand-1,PD-L1)的抑制劑對晚期或復(fù)發(fā)性ESCC的有效性。一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、對照、開放的Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-181表明,與單藥化療方案(多西他賽、紫杉醇或伊立替康)相比,采用帕博利珠單抗單藥治療能顯著延長晚期食管癌患者的總生存期[3]。另一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究ATTRACTION-3表明,與單藥化療方案(紫杉醇或多西他賽)相比,納武利尤單抗能顯著延長晚期或復(fù)發(fā)性ESCC患者的總生存期[4]。上述研究表明免疫療法相較于化療方案具有更好的療效及安全性,為晚期食管癌的治療開辟了新的方向。

信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體,可與PD-1受體結(jié)合,阻斷其與PD-L1或PD-L2之間的相互作用,阻滯PD-1通路介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)[5]。一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)雙盲、大型Ⅲ期臨床研究ORIENT-15首次評估了信迪利單抗聯(lián)合化療方案與單用化療方案一線治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC的有效性和安全性[6]。該研究結(jié)果表明,對比單用化療方案,信迪利單抗聯(lián)合化療方案能顯著提高患者的中位總生存期[median overall survival(mOS):16.7個月 vs. 12.5個月]和中位無進(jìn)展生存期[median progression-free sur‐vival(mPFS):7.2個月 vs. 5.7個月]。在目前已發(fā)布的國際食管癌免疫治療臨床試驗(yàn)中,ORIENT-15獲得了死亡風(fēng)險下降大且生存獲益佳的數(shù)據(jù),《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)食管癌診療指南(2022版)》也對其提出了規(guī)范使用和推薦的意見[7]。

信迪利單抗聯(lián)合化療方案于2022年6月正式在我國獲批ESCC一線治療適應(yīng)證[8],豐富了食管癌的治療方案,但該方案的經(jīng)濟(jì)性研究尚未見報道?;诖?,本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā),通過建立Markov模型評估信迪利單抗聯(lián)合化療方案對比單用化療方案一線治療局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC的經(jīng)濟(jì)性,旨在為臨床選擇更具經(jīng)濟(jì)性的ESCC一線治療方案提供參考,使患者在獲得最佳治療效果的同時承受相對較小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群與干預(yù)措施

本研究基于ORIENT-15研究展開。目標(biāo)人群的納入標(biāo)準(zhǔn)為:(1)年齡≥18歲;(2)組織學(xué)證實(shí)為不可切除的晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC;(3)以前未接受過系統(tǒng)治療;(4)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分為0或1分。排除標(biāo)準(zhǔn)為:(1)腫瘤侵入主動脈或氣管者;(2)肝轉(zhuǎn)移超過肝總體積的50%者;(3)有活動性自身免疫性疾病史者。

該研究共納入659例未接受過系統(tǒng)治療的晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC患者,隨機(jī)分為信迪利單抗聯(lián)合化療組(以下簡稱“聯(lián)合組”)327例和單一化療組(以下簡稱“化療組”)332例。聯(lián)合組和化療組患者分別在每個治療周期的第1天靜脈注射信迪利單抗或安慰劑200 mg,并同時靜脈注射順鉑(每個治療周期的第1天應(yīng)用75 mg/m2)和紫杉醇(第1個治療周期的第1、8天分別應(yīng)用87.5 mg/m2,其他治療周期的第1天應(yīng)用175 mg/m2),直至出現(xiàn)不可接受的毒性或因其他原因退出研究為止。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

根據(jù)ESCC的疾病發(fā)展過程,本研究應(yīng)用TreeAge Pro 2011軟件建立了具有無進(jìn)展生存(progression-free survival,PFS)、疾病進(jìn)展(progressed disease,PD)和死亡(death,D)三狀態(tài)的Markov模型,以此進(jìn)行成本-效用分析。假設(shè)患者均從PFS狀態(tài)進(jìn)入模型,根據(jù)ORIENT-15研究的治療周期,設(shè)定模型周期為3周;雖然晚期食管癌患者的5年生存率較低,但為了避免低估研究中部分患者的生存時長,筆者結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[9],設(shè)定研究時限為10年。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2020》,成本和效用的貼現(xiàn)率均設(shè)定為5%[10]。模型輸出的主要結(jié)果為總成本、質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year,QALY)和增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)。

1.3 健康效用值和轉(zhuǎn)移概率

ORIENT-15研究并未報道效用值,故本研究中的效用參數(shù)主要來自于文獻(xiàn)。檢索中國知網(wǎng)和PubMed數(shù)據(jù)庫,中文檢索詞為“食管癌”“分區(qū)生存模型”“化療”“PD-1”,英 文 檢 索 詞 為“esophageal carcinoma”“chemo‐therapy”“cost-effectiveness analysis”“PD-1”,共獲得相關(guān)文獻(xiàn)4篇(中文3篇、英文1篇)[11―14],其PFS狀態(tài)的效用值均為0.741,PD狀態(tài)的效用值均為0.581,故本研究也取這2個數(shù)值。將ORIENT-15研究中KM曲線的數(shù)據(jù)使用GetData軟件進(jìn)行提取,再按照生存函數(shù)的要求進(jìn)行處理并通過R 4.2.0軟件的survHE程序包進(jìn)行生存數(shù)據(jù)重構(gòu),然后應(yīng)用Exponential、Gamma、Generalized Gamma、Gompertz、Weibull、Log-logistic、Log-normal等分布函數(shù)對重構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合[15],結(jié)果見表1。根據(jù)擬合圖形的視覺檢查、AIC和BIC的綜合結(jié)果,本研究最終選取Log-logistic分布擬合2組患者的總生存(overall survival,OS)曲線和化療組患者的PFS曲線,選取Log-normal分布擬合聯(lián)合組患者的PFS曲線。2組擬合后的PFS和OS曲線分別見圖1、圖2;4條KM曲線的分布參數(shù)見表2。使用Log-normal和Log-logistic函數(shù)估計(jì)轉(zhuǎn)移概率,進(jìn)一步按下列公式計(jì)算轉(zhuǎn)移概率:

表2 2種治療方案PFS曲線和OS曲線的最優(yōu)擬合分布及其參數(shù)

圖1 2種治療方案OS曲線的最優(yōu)擬合外推結(jié)果

圖2 2種治療方案PFS曲線的最優(yōu)擬合外推結(jié)果

表1 KM曲線擬合分布的AIC和BIC值

式中,S為生存率;λ為尺度參數(shù),t為周期長度,γ為形狀參數(shù),α為均值,β為標(biāo)準(zhǔn)差,T為轉(zhuǎn)移概率,H為計(jì)算轉(zhuǎn)移概率過程中的值。

1.4 成本參數(shù)

從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā),結(jié)合ORIENT-15研究的實(shí)際情況,本研究成本主要包括藥品成本、支持治療成本、靜脈輸液費(fèi)、門診費(fèi)、藥品管理成本、實(shí)驗(yàn)室檢查成本、影像學(xué)檢查成本、護(hù)理成本、隨訪成本和不良反應(yīng)處理成本等。其中,藥品成本數(shù)據(jù)來源于米內(nèi)網(wǎng)(https://www.menet.com.cn/),以人均體表面積1.72 m2和體質(zhì)量60 kg計(jì)算藥物劑量[16];支持治療成本和藥品管理成本來源于文獻(xiàn)[13];靜脈輸液費(fèi)、門診費(fèi)、實(shí)驗(yàn)室檢查(全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血液生化、尿常規(guī)分析和甲狀腺功能測試)成本、影像學(xué)檢查(計(jì)算機(jī)斷層掃描和18導(dǎo)聯(lián)心電圖)成本和護(hù)理成本均來自河南省鄭州市共計(jì)10家“三甲”醫(yī)院的平均價格;隨訪成本來源于文獻(xiàn)[12];不良反應(yīng)處理成本來源于ORIENT-15研究,根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2020》僅納入≥3級且發(fā)生率>3%的不良反應(yīng),包括肺炎、淋巴細(xì)胞減少癥和血壓升高,假設(shè)每種不良反應(yīng)只發(fā)生1次,通過查詢文獻(xiàn)及結(jié)合臨床實(shí)際用藥情況獲得不良反應(yīng)處理成本[17―23]。成本和效用參數(shù)見表3。

表3 ESCC Markov模型的成本和效用參數(shù)

1.5 不確定性分析

1.5.1 敏感性分析 為了檢驗(yàn)Markov模型的穩(wěn)定性,確定不同因素對研究結(jié)果的影響程度,判定基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性和可承受的變量變化臨界值,有必要對模型進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。PFS和PD狀態(tài)的效用值參考文獻(xiàn)[11-14]數(shù)據(jù)的95%置信區(qū)間進(jìn)行單因素敏感性分析;其余無法獲取95%置信區(qū)間的參數(shù),則以基礎(chǔ)值±30%為上下限進(jìn)行單因素敏感性分析(表3),結(jié)果以旋風(fēng)圖的形式呈現(xiàn)。通過二階蒙特卡洛模擬對各個參數(shù)的分布抽樣進(jìn)行概率敏感性分析。成本服從Gamma分布,健康效用值服從Beta分布,結(jié)果以成本-效果平面散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線的形式呈現(xiàn)。

1.5.2 情境分析 情境1:考慮到貼現(xiàn)對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果的潛在影響,按照《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2020》對貼現(xiàn)率0~8%的范圍要求,本研究在模型中分別使用3%和8%作為貼現(xiàn)率進(jìn)行情境分析,以探討在不同的貼現(xiàn)率下2種治療方案的經(jīng)濟(jì)性。

情境2:ORIENT-15研究允許研究對象在順鉑+紫杉醇方案和順鉑+5-氟尿嘧啶(每個治療周期的第1~5天持續(xù)靜脈輸注800 mg/m2)方案中任意選擇,93%的患者首選信迪利單抗/安慰劑聯(lián)合順鉑+紫杉醇,7%的患者首選順鉑+5-氟尿嘧啶,本研究僅對主流方案進(jìn)行了成本-效用分析,故在此對信迪利單抗/安慰劑聯(lián)合順鉑+5-氟尿嘧啶方案進(jìn)行情境分析,以評估該方案對結(jié)果的影響。

情境3:于2021年1月1日正式啟動的“舒心可依-腫瘤免疫治療患者救助項(xiàng)目”,旨在為國內(nèi)急需腫瘤免疫治療藥品的患者提供藥品救助,所有腫瘤患者都可以申請??紤]到藥品成本對結(jié)果有較大的影響,故本研究探討了在慈善贈藥情況下2種治療方案的經(jīng)濟(jì)性。信迪利單抗針對所有腫瘤患者的贈藥方案為“首輪2+2,后續(xù)5+N”——“首輪2+2”即患者自費(fèi)購買2周期(4瓶)信迪利單抗,就可以獲得2周期(4瓶)藥品救助;“后續(xù)5+N”即患者再自費(fèi)購買5周期(10瓶)信迪利單抗,可獲得藥品救助直至PD,但是累積使用信迪利單抗的時間不超過24個月。本情境中假設(shè)所有患者均滿足信迪利單抗的慈善贈藥條件。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示,聯(lián)合組與化療組的成本分別為12 7922.93元和40 320.31元,效果分別為10.25 QALYs和8.89 QALYs。與化療組相比,聯(lián)合組的ICER為64 208.75元/QALY,小于以1~3倍2021年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product,GDP)作為的意愿支付(willingness to pay,WTP)閾值[據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局(http://www.stats.gov.cn/)數(shù)據(jù),2021年我國人均GDP為80 976元,3倍人均GDP為242 928元]??梢姡诺侠麊慰孤?lián)合化療方案較單用化療方案治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC更具有經(jīng)濟(jì)性。成本-效用分析結(jié)果見表4。

表4 成本-效用分析結(jié)果

2.2 單因素敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖見圖3。由圖3可知,PFS狀態(tài)效用值、信迪利單抗周期成本和貼現(xiàn)率對結(jié)果的影響相對較大;支持治療成本、PD狀態(tài)效用值和影像學(xué)檢查周期成本等參數(shù)對結(jié)果的影響較小。但I(xiàn)CER值隨上述各參數(shù)的變化均未超過WTP閾值,表明基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健。

2.3 概率敏感性分析結(jié)果

成本-效果平面散點(diǎn)圖見圖4,成本-效果可接受曲線見圖5。由圖4可知,采用二階蒙特卡洛模擬,每次增加1 000個個案,遞增至3 000次時,分析結(jié)果穩(wěn)定,大部分散點(diǎn)均在95%置信區(qū)間內(nèi);當(dāng)以1倍2021年我國人均GDP作為WTP閾值時,約50%的散點(diǎn)落在線下;當(dāng)以2~3倍2021年我國人均GDP作為WTP閾值時,散點(diǎn)均落在線下。由圖5可知,當(dāng)WTP閾值大約在90 000元/QALY時,聯(lián)合組與化療組具有相同的經(jīng)濟(jì)性概率;當(dāng)WTP閾值大于120 000元/QALY時,聯(lián)合組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為100%??梢姡怕拭舾行苑治鼋Y(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致,說明基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健。

圖4 成本-效果平面散點(diǎn)圖

圖5 成本-效果可接受曲線

2.4 情境分析結(jié)果

情境1:將貼現(xiàn)率分別調(diào)整為3%和8%時,信迪利單抗聯(lián)合化療方案相對單一化療方案的ICER分別為50 505.52元/QALY和87 088.39元/QALY,表明采用上述2種貼現(xiàn)率,在以2倍2021年我國人均GDP作為WTP閾值的情況下,聯(lián)合組方案均更具有經(jīng)濟(jì)性。

情境2:對信迪利單抗/安慰劑聯(lián)合順鉑+5-氟尿嘧啶方案進(jìn)行情境分析,所得ICER為64 478.44元/QALY,表明該方案在以1倍2021年我國人均GDP作為WTP閾值的情況下具有經(jīng)濟(jì)性。

情境3:當(dāng)考慮對所有腫瘤患者實(shí)施信迪利單抗慈善贈藥方案時,患者所花費(fèi)的成本降低幅度較大,ICER為44 366.69元/QALY,相較于未贈藥時的ICER下降了19 842.06元/QALY,表明該慈善贈藥方案使信迪利單抗聯(lián)合化療方案更具有經(jīng)濟(jì)性。

3 討論

信迪利單抗作為PD-1單克隆抗體可以與T細(xì)胞表面的PD-1特異性結(jié)合,從而阻斷PD-1結(jié)合腫瘤細(xì)胞的PD-L1,進(jìn)而發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[24]。其在非小細(xì)胞肺癌[25]、肝癌[26]和晚期食管癌[27]的治療上,均顯示出有效的抗腫瘤活性和安全可控性。

本研究首次利用三狀態(tài)Markov模型,從我國衛(wèi)生體系角度分析了信迪利單抗治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC的經(jīng)濟(jì)性。由本研究的基礎(chǔ)分析和不確定性分析結(jié)果可知,與單用順鉑聯(lián)合紫杉醇的傳統(tǒng)化療方案對比,信迪利單抗聯(lián)合化療方案治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC更具有經(jīng)濟(jì)性。

本研究也存在一定的局限性:(1)因目前尚缺乏符合我國ESCC患者的健康效用值,故本研究的效用值用的是國外患者數(shù)據(jù),導(dǎo)致分析結(jié)果可能存在一定偏倚;(2)本研究僅納入了≥3級且發(fā)生率>3%的不良反應(yīng),且每個不良反應(yīng)僅考慮發(fā)生1次,分析結(jié)果與實(shí)際結(jié)果有一定差異;(3)本研究假設(shè)PD后聯(lián)合組和化療組患者均使用紫杉醇+順鉑,而在實(shí)際生活中,臨床醫(yī)師會結(jié)合患者個體情況選擇不同用藥方案;(4)在單因素敏感性分析中,成本參數(shù)取值變化范圍的設(shè)定小部分來自文獻(xiàn)中參數(shù)的95%置信區(qū)間,其余成本參數(shù)在沒有任何其他參考依據(jù)的情況下,主觀設(shè)定以基礎(chǔ)值±30%為上下限進(jìn)行單因素敏感性分析,相較于參數(shù)95%置信區(qū)間,其影響結(jié)果可能存在小范圍內(nèi)波動。這有待于后續(xù)研究進(jìn)一步確認(rèn)。

猜你喜歡
信迪利效用單抗
帕博利珠與信迪利聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床對比觀察
Efficacy and safety of Revlimid combined with Rituximab in the treatment of follicular lymphoma: A meta-analysis
信迪利單抗藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)的建立與應(yīng)用
信迪利單抗與卡瑞麗珠單抗分別輔助肺癌患者化療的效果
信迪利單抗致免疫相關(guān)不良反應(yīng)的藥學(xué)實(shí)踐與分析
司庫奇尤單抗注射液
小學(xué)美術(shù)課堂板書的四種效用
納米硫酸鋇及其對聚合物的改性效用
中國塑料(2016年9期)2016-06-13 03:18:48
使用抗CD41單抗制備ITP小鼠的研究
幾種常見葉面肥在大蒜田效用試驗(yàn)
突泉县| 手游| 静宁县| 沁源县| 镇坪县| 波密县| 霍山县| 绥芬河市| 兴海县| 泌阳县| 邮箱| 通州区| 星子县| 双牌县| 伊宁市| 上思县| 垫江县| 长沙县| 封开县| 错那县| 河池市| 获嘉县| 亳州市| 威宁| 志丹县| 当阳市| 塘沽区| 新竹县| 陆河县| 井陉县| 平江县| 晋城| 廉江市| 新平| 靖宇县| 噶尔县| 历史| 新绛县| 神池县| 高尔夫| 黄陵县|