盧麗清，萬 寧，季 波，袁 進，溫惠英，蕭偉斌 （中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床藥學科，廣州 510010）

近年來抑郁癥的發(fā)病率越來越高，據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球抑郁癥患者超過3億，約占全球總人口的4.4%，已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題[1]。而妊娠期是抑郁癥發(fā)病的易感時期，約有7%～20%的婦女在妊娠期會發(fā)生抑郁[1]。因妊娠期為特殊時期，妊娠期抑郁可選用的抗抑郁藥物較少。5-羥色胺選擇性重攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）是目前抗抑郁治療的一線用藥，也是妊娠期抗抑郁治療常用藥物，主要包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭等[2―3]。其中，帕羅西汀于1992年在美國批準上市，該藥上市早期被認為可安全地用于妊娠期，但隨著研究的不斷深入，有數(shù)據(jù)顯示妊娠早期服用帕羅西汀的患者所產(chǎn)嬰兒心臟缺陷的風險是接受其他抗抑郁藥患者或普通人群所產(chǎn)嬰兒的1.5～2倍[4]，但對于單純妊娠中晚期使用帕羅西汀是否會導致母嬰不良妊娠結局的相關研究較少，且研究證據(jù)質量參差不齊?？傮w來說，妊娠晚期使用帕羅西汀的安全性仍存在爭議。為此，本文利用系統(tǒng)評價的方法對妊娠中晚期使用帕羅西汀對母嬰的不良影響進行評價，為臨床合理使用帕羅西汀提供一定的參考依據(jù)，提高妊娠期婦女抗抑郁治療的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

本研究的納入標準包括：（1）研究對象為根據(jù)《抑郁癥基層診療指南（2021年）》診斷為抑郁癥的妊娠婦女；（2）試驗組干預措施為妊娠中晚期使用帕羅西汀的患者；（3）對照組干預措施為妊娠中晚期使用除帕羅西汀外其他SSRI的患者；（4）研究類型為隨機對照研究或者觀察性研究，語言限定為英文或者中文；（5）主要結局指標為母嬰不良妊娠結局總發(fā)生率、產(chǎn)婦不良妊娠結局總發(fā)生率以及新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率，次要結局指標為早產(chǎn)以及新生兒肺動脈高壓、低血糖、黃疸等不良妊娠結局發(fā)生率。

1.1.2 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）單純妊娠期早期使用帕羅西汀的研究；（2）重復發(fā)表的文獻；（3）同時暴露于2種或2種以上抗抑郁藥的患者；（4）無法獲得完整結果數(shù)據(jù)的文獻。

1.2 計算機檢索策略

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和 SinoMed數(shù)據(jù)庫，并進行手工檢索，搜集關于妊娠中晚期使用帕羅西汀的母嬰結局的隨機對照研究或者觀察性研究，檢索時限均為建庫起至2022年8月。檢索策略運用主題詞結合自由詞的方式。英文檢索詞包括SSRI、paroxetine、selective sero‐tonin reuptake inhibitor、pregnancy、maternal、newborn、meta-late phase pregnancy、second trimester、third trimester等；中文檢索詞包括抗抑郁藥、帕羅西汀、妊娠中晚期、妊娠晚期、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑、新生兒等。

1.3 文獻篩選與資料提取

嚴格按照納入和排除標準，由2名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取。提取內容包括納入研究的基本信息、研究對象、納入研究的總數(shù)、干預措施、結局指標等。如文獻篩選或資料提取過程中遇到分歧，需通過討論或由第3位研究者判定。

1.4 文獻質量評價

納入的隨機對照研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)手冊5.1.0評價偏倚風險；納入的觀察性研究使用紐卡斯爾-渥太華質量評估表（Newcastle-Ottawa quality assess‐ment scale，NOS）評價偏倚風險。由2名研究者獨立進行偏倚風險評價，并交叉復核結果。

1.5 統(tǒng)計分析

采用RevMan 5.4.1軟件對結局指標進行Meta分析，得到效應指標相對危險度（RR）或者比值比（OR）及其95% 置信區(qū)間（CI），檢驗水準α＝0.05。應先對納入研究進行異質性檢驗，如不存在異質性或者異質性較?。↖2＜50%，P＞0.1），采用固定效應模型計算合并效應量；如果異質性較大（I2＞50%，P＜0.1），則分析異質性產(chǎn)生的來源和原因，采用隨機效應模型合并效應量或僅進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

經(jīng)過檢索，初步納入960項研究，刪除220篇重復研究，加上手動檢索的研究1篇，按照納入和排除標準閱讀題目、摘要等后剔除研究726項，通過查閱全文后剔除無全文、信息不全以及文獻質量低的研究4項，最終納入研究共9項[5―13]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

納入的9項觀察性研究[5―13]中，8項為隊列研究[6―13]，1項為病例對照研究[5]，發(fā)表時間主要集中在2002－2016年，數(shù)據(jù)主要來源于美國、加拿大等國家。試驗組為妊娠中晚期使用帕羅西汀的抑郁癥患者，對照組為妊娠中晚期使用其他SSRI的患者，結局指標主要集中在孕產(chǎn)婦及新生兒并發(fā)癥方面，具體如表1所示。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻質量評價量表

NOS量表評價結果顯示，納入的9項觀察性研究[5―13]均為6顆星及以上，均為高質量研究，詳見表2。

表2 納入研究的文獻質量評價表（NOS量表）

2.4 Meta分析結果

對納入的9項觀察性研究[5―13]按照不良妊娠結局的類型進行分組分析，對于能夠合并的不良妊娠結局指標進行Meta分析，對于不能合并的不良妊娠結局指標進行描述性分析。

2.4.1 主要結局指標

（1）母嬰不良妊娠結局總發(fā)生率。納入的9項研究[5―13]（共計1 523 982名研究對象）均報道了妊娠中晚期使用帕羅西汀后母嬰總體不良妊娠結局。由于Costei等[5]為病例對照研究，其他8項為隊列研究[6―13]，故只對納入的8項隊列研究進行Meta分析，如圖2所示，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀與妊娠中晚期使用其他SSRI相比，母嬰不良妊娠結局總發(fā)生率降低，但差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.99，95%CI（0.89，1.10），P＝0.87]。

圖2 妊娠中晚期使用帕羅西汀與其他SSRI的母嬰不良妊娠結局總發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

（2）孕婦不良妊娠結局總發(fā)生率?？紤]到影響母嬰總體不良結局的因素較多，且不易剔除，故本研究對母嬰不良結局進行了亞組分析。共有5項研究[6―7,10―12]報道了孕婦不良妊娠結局，為了更準確地了解妊娠中晚期使用帕羅西汀對孕婦的影響，本研究對這5項研究進行了Meta分析，如圖3所示，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀與妊娠中晚期使用其他SSRI相比，孕婦不良妊娠結局總發(fā)生率降低，但差異 無 統(tǒng) 計 學 意 義 [RR＝0.98，95%CI（0.87，1.10），P＝0.69]。

圖3 妊娠中晚期使用帕羅西汀與其他SSRI的產(chǎn)婦不良妊娠結局總發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

（3）新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率。共有6項研究[6―11]報道了新生兒并發(fā)癥，故本研究對這6項研究進行了Meta分析，如圖4所示，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀與妊娠中晚期使用其他SSRI相比，新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率升高，但差異無統(tǒng)計學意義[RR＝1.02，95%CI（0.82，1.29），P＝0.84]。

圖4 妊娠中晚期使用帕羅西汀與其他SSRI的新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 次要結局指標

（1）早產(chǎn)發(fā)生率。共有2項研究[6―7]報道了孕婦早產(chǎn)發(fā)生率，故本研究對這2項研究進行了Meta分析，如圖5所示，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀與妊娠中晚期使用其他SSRI相比，早產(chǎn)發(fā)生率降低，但差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.89，95%CI（0.43，1.83），P＝0.75]。

圖5 妊娠中晚期使用帕羅西汀與其他SSRI的早產(chǎn)率比較的Meta分析森林圖

（2）新生兒肺動脈高壓。只有1項研究[8]描述了新生兒肺動脈高壓，研究數(shù)據(jù)顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀組新生兒肺動脈高壓發(fā)生率（0.4%）高于使用其他SSRI組（0.3%）。

（3）新生兒黃疸。在納入的研究中有2項研究也報道了新生兒黃疸的發(fā)生率。在Costei等[5]的研究中，妊娠中晚期使用帕羅西汀組患者的黃疸發(fā)生率為1.82%；在K?llén[6]的研究中，妊娠中晚期使用帕羅西汀組新生兒的黃疸發(fā)生率為3.67%，低于使用其他SSRI組的4.18%。

（4）新生兒低血糖。Costei等[5]報道了妊娠中晚期使用帕羅西汀后，新生兒低血糖的發(fā)生率為3.64%。K?llén[6]則證實了妊娠中晚期使用帕羅西汀后，新生兒低血糖的發(fā)生率為3.67%，低于使用其他SSRI組的4.40%。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以母嬰不良妊娠結局總發(fā)生率繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗。結果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀與妊娠中晚期使用其他SSRI對比，各研究左右分布基本對稱，表示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，如圖6所示。

圖6 妊娠中晚期使用帕羅西汀與其他SSRI的母嬰不良妊娠結局總發(fā)生率的倒漏斗圖

3 討論

本文主要通過收集既往發(fā)表的關于妊娠中晚期使用帕羅西汀的觀察性研究進行系統(tǒng)評價，以了解妊娠中晚期使用帕羅西汀對母嬰的影響。研究結果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀后母嬰不良妊娠結局總發(fā)生率比同時期使用其他SSRI低。考慮到影響母嬰總體不良結局的因素較多，且不易剔除，故對母嬰不良結局進行了亞組分析，在亞組分析中，產(chǎn)婦不良妊娠結局總發(fā)生率、早產(chǎn)發(fā)生率比妊娠中晚期使用其他SSRI低，但新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率高于同時期使用其他SSRI，可見，妊娠中晚期使用帕羅西汀對母嬰影響較大的為新生兒，且主要表現(xiàn)為新生兒肺動脈高壓發(fā)生率增高。妊娠早期使用帕羅西汀增加致畸風險的研究證據(jù)較多[4]，但關于妊娠中晚期使用帕羅西汀是否會增加妊娠不良結局的研究數(shù)據(jù)有限，且研究證據(jù)質量參差不齊。

妊娠中晚期使用帕羅西汀后導致新生兒肺動脈高壓發(fā)生率增高，其原因可能為新生兒出現(xiàn)了SSRI藥物戒斷綜合征。除了肺動脈高壓癥狀，新生兒戒斷綜合征癥狀還包括低Apgar評分、躁動、煩躁、易怒、嗜睡、進食不良、低血糖、體溫過低、呼吸窘迫、肌張力改變、反射亢進、緊張不安等，并在出生后幾個小時或幾天內發(fā)病。在宮內暴露于SSRI的新生兒中，有30%出現(xiàn)了新生兒戒斷綜合征，不同種類SSRI的戒斷反應發(fā)生率差異較大，但普遍認為半衰期長的藥物的戒斷反應發(fā)生率較低，半衰期短的藥物的戒斷反應發(fā)生概率較高[23]。有研究表明，帕羅西汀相較于其他SSRI表現(xiàn)出更強的戒斷癥狀[14]。2005年，Sanz等[15]報告了93例SSRI誘導的新生兒戒斷綜合征疑似病例，其中64例與帕羅西汀有關，這提示宮內暴露于帕羅西汀的新生兒患戒斷綜合征的風險較其他SSRI高。其原因可能是帕羅西汀對5-羥色胺重攝取抑制的選擇性低于其他SSRI。本研究結果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀組新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率高于妊娠中晚期使用其他SSRI組。亞組分析也表明，妊娠中晚期使用帕羅西汀組新生兒肺動脈高壓發(fā)生率高于同時期使用其他SSRI組（0.4% vs. 0.3%）。這與2019年Masarwa等[16]的研究結果一致（孕20周后接觸SSRI的新生兒持續(xù)性肺動脈高壓風險增加2倍）。新生兒戒斷綜合征（低血糖、黃疸）發(fā)生率低于其他SSRI組，原因可能為新生兒低血糖不易識別，也不常規(guī)監(jiān)測，即使發(fā)生了輕度的低血糖也未能及時發(fā)現(xiàn)；輕度的黃疸也同樣不易識別，從而造成漏報，影響最終的發(fā)生率。另外，納入研究數(shù)量較少，也可能是造成結果差異的原因之一。呼吸窘迫屬于戒斷癥狀的范疇，但早產(chǎn)的新生兒也較易發(fā)生呼吸窘迫，且本次納入的部分研究對照組新生兒呼吸窘迫數(shù)據(jù)缺失，故本研究未納入分析。

事實上，美國FDA尚未正式批準任何一種精神藥物可以用于妊娠期，因為沒有任何一種精神藥物對胎兒的發(fā)育是絕對安全的。妊娠期使用抗抑郁藥的情況分析顯示，在2004－2010年期間，英國和丹麥2個國家西酞普蘭和舍曲林的使用量穩(wěn)步增加，帕羅西汀的使用量略有下降；但帕羅西汀在意大利和荷蘭卻很受歡迎[17]。2005－2014年美國使用SSRI的數(shù)據(jù)分析顯示，大約4.3%的美國孕婦使用過SSRI，最常見的藥物是舍曲林（49.0%），但帕羅西汀的使用率在降低；艾司西酞普蘭和舍曲林在高收入人群中使用更多[18]。總體而言，相關指南建議在妊娠早期避免使用帕羅西汀，使用帕羅西汀可能會增加新生兒先天性心血管畸形的風險，圍產(chǎn)期首選藥物包括舍曲林和西酞普蘭[19]。本研究也表明，妊娠中晚期使用帕羅西汀與使用SSRI相比安全性相當，但需警惕新生兒肺動脈高壓的發(fā)生。因此，在妊娠期應盡量選擇其他安全性更高的抗抑郁藥。

由于本研究納入的人群為妊娠期婦女，研究對象較為特殊，納入的文獻數(shù)量有限，這可能會對研究結果產(chǎn)生一定的影響；另外，孕婦不良妊娠結局以及新生兒不良結局影響因素較多，這可能也會影響研究結果。為進一步明確妊娠中晚期使用帕羅西汀對母嬰結局的影響，仍需繼續(xù)收集相關研究數(shù)據(jù)。