喬高星，楚堯娟，劉沖，王淑娟，劉克鋒，杜書章 （鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 450002）

潛在不適當用藥（potentially inappropriate medica‐tion，PIM）又稱潛在不恰當用藥，是指按治療目的需要使用但在使用后發(fā)生醫(yī)療事故的風險可能超過預期獲益的高風險用藥行為[1―2]。研究顯示，國外住院患者PIM發(fā)生率為40%～75%[3]，國內(nèi)住院患者PIM發(fā)生率為36%～48%[4]。PIM增加了患者住院率和住院患者的不良反應(yīng)發(fā)生率、住院時長、住院費用，增加了醫(yī)療成本和醫(yī)保負擔[5―6]。尤其是老年人，因生理功能減退、多病共存等問題，PIM情況更為普遍，用藥安全堪憂[7]。目前我國老齡化程度逐步加深，65歲及以上人口有1.90億，占總?cè)丝诘?3.50%[8]，PIM行為更應(yīng)引起我國醫(yī)藥工作者的重視。因此，本研究基于Web of Science數(shù)據(jù)庫，對關(guān)于PIM的英文文獻進行文獻計量學分析，了解PIM的研究熱點與趨勢，為更好地開展該領(lǐng)域的研究提供參考，進而促進PIM的規(guī)范化管理。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在Web of Science數(shù)據(jù)庫（https：//www.webofscience.com/）中以“potentially inappropriate med*”或“potentially inappropriate prescription”或“potentially inappropriate drug”為主題詞進行檢索，檢索數(shù)據(jù)庫中關(guān)于PIM的文獻。出版年限制為2012－2021年，檢索日期為2022年5月17日。納入論文（article）、綜述/述評（review）類文獻，排除信函、會議摘要、會議論文等其他類型的文獻，去重后最終納入1 164篇文獻。將題錄信息分別保存為純文本格式和制表符分隔文件格式，分別命名為“down‐load_xxx”和“PIM xxx”，進行后續(xù)分析。

1.2 研究方法

通過文獻計量在線分析平臺（https：//bibliometric.com/）、信息可視化軟件CiteSpace 5.8.R3和gCLUTO軟件，對Web of Science數(shù)據(jù)庫中關(guān)于PIM的文獻進行分析。參數(shù)設(shè)置如下：研究時間跨度為2012－2021年，g-index（k＝25），Top＝50，時間切片為1年。分別對國家、研究機構(gòu)、作者、作者被引頻次、期刊被引頻次、學科分布、關(guān)鍵詞等進行可視化分析。通過國家發(fā)文量、中心性等對國家影響力進行分析；通過作者發(fā)文量、被引頻次等對作者影響力進行分析；通過某學科發(fā)文量對研究領(lǐng)域?qū)W科分布進行分析；通過期刊發(fā)文量、論文占比、影響因子、JCR分區(qū)、總被引頻次對期刊影響力進行分析。通過CiteSpace 5.8.R3軟件和文獻計量在線分析平臺對國家、機構(gòu)和作者之間的合作進行可視化網(wǎng)絡(luò)分析；通過CiteSpace 5.8.R3軟件與gCLUTO軟件對關(guān)鍵詞進行共現(xiàn)分析，以預測研究前沿和新興研究趨勢。

2 結(jié)果

2.1 研究文獻的時間分布

2012－2021年，國際上關(guān)于PIM的研究共有1 164篇，其年發(fā)文量整體呈持續(xù)增長的趨勢，表明該領(lǐng)域研究熱度持續(xù)上升。結(jié)果見圖1。

圖1 2012－2021年關(guān)于PIM研究的年發(fā)文量變化

2.2 國家及機構(gòu)影響力分析

2012－2021年，至少有66個國家和地區(qū)發(fā)表了關(guān)于PIM研究的論文。關(guān)于PIM的研究，美國發(fā)文量最多（241篇），其次依次為澳大利亞（128篇）、德國（106篇）、法國（69篇）和加拿大（66篇）。中心性是反映網(wǎng)絡(luò)節(jié)點重要性的重要指標，節(jié)點的中心性越高說明其影響力越大[9]。本研究結(jié)果顯示，關(guān)于PIM的研究，西班牙的影響力最為顯著（中心性為0.23），其次為英國（中心性為0.18）。澳大利亞悉尼大學為發(fā)文量最多（59篇）的機構(gòu)；美國加州舊金山分校平均被引頻次最高（17.68次）。國家、機構(gòu)或作者合作網(wǎng)絡(luò)圖反映了機構(gòu)間的合作關(guān)系，其中網(wǎng)絡(luò)密度是用來衡量節(jié)點聯(lián)系程度的指標，其值大于0.5表示網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系緊密，節(jié)點間溝通頻繁；否則表示研究分散，合作程度低[10]。本研究國家合作網(wǎng)絡(luò)圖（圖2A）顯示，PIM研究豐富的國家和薄弱的國家之間缺乏學術(shù)交流，如美國、澳大利亞、德國、意大利、加拿大等PIM研究豐富的國家間交流頻繁，而卡塔爾、秘魯、烏克蘭、拉脫維亞、尼泊爾等PIM研究薄弱的國家間幾乎沒有交流，且與該領(lǐng)域研究豐富的國家之間也無交流；機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖（圖2B）顯示，PIM研究的機構(gòu)間網(wǎng)絡(luò)密度為0.012 6，說明各機構(gòu)的研究相對分散，合作程度相對較低，需要加強合作。

2.3 作者影響力分析

作者的發(fā)文量和被引頻次是某一領(lǐng)域作者影響力的體現(xiàn)。本研究作者合作網(wǎng)絡(luò)圖（圖2C）顯示，PIM研究的作者合作網(wǎng)絡(luò)密度為0.006 7，說明作者之間的合作程度相對較低，需要加強合作。2012－2021年共有428名作者發(fā)表了關(guān)于PIM的研究，排名前10位的作者的發(fā)文量占比為11.78%，這些作者發(fā)文量或論文被引頻次相對較多（表1），說明其在PIM研究領(lǐng)域有一定的影響力。

表1 PIM研究發(fā)文量排名前10位的作者及其被引頻次

圖2 PIM研究的國家、機構(gòu)、作者合作網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 研究領(lǐng)域?qū)W科分布

學科分布圖是對某一研究領(lǐng)域?qū)W科分布情況的展示，其中節(jié)點的大小代表研究在某學科發(fā)表論文的多少，連線代表學科間交叉，連線越粗代表學科間交叉的程度越深[9]。本研究學科分布圖（圖3）顯示，2012—2021年關(guān)于PIM的研究涉及57個學科領(lǐng)域（因部分論文在學科劃分時在不同的學科被重復納入，故不同學科發(fā)文量總和大于納入文獻1 164篇），其中老年學發(fā)文量最多（384篇，12.29%），其次依次為藥學（351篇，11.23%）、普通內(nèi)科學（171篇，5.47%）、老年醫(yī)學（167篇，5.34%）、綜合內(nèi)科學（157篇，5.02%）、衛(wèi)生保健科學與服務(wù)（100篇，3.20%）、公共環(huán)境和職業(yè)健康（50篇，1.60%）、腫瘤學（39篇，1.25%）、初級衛(wèi)生保?。?9篇，0.93%）、精神醫(yī)學（23篇，0.74%）等。這說明PIM研究涉及多領(lǐng)域、多學科，學科間相互交叉。

圖3 PIM研究的學科分布圖

2.5 期刊影響力分析

對一個學科領(lǐng)域做期刊分析能夠確定該學科的核心期刊分布，而對核心期刊的發(fā)文量和被引頻次的分析能夠反映出這一期刊所刊登論文的利用率及影響力[11]。本研究結(jié)果顯示，2012－2021年關(guān)于PIM研究的1 164篇論文發(fā)表在了270本期刊上，發(fā)文量排名前10位的期刊（表2）共刊登了427篇論文（36.68%），其中有6本期刊的影響因子大于3，7本期刊的JCR分區(qū)在Q2區(qū)及以上。這些期刊刊登論文的總被引頻次較多，說明其是在PIM研究領(lǐng)域有一定影響力的期刊。

表2 PIM研究領(lǐng)域發(fā)文量排名前10位的期刊情況

2.6 知識基礎(chǔ)分析

在文獻被引網(wǎng)絡(luò)的演進關(guān)系中，不同的文獻聚類之間通過關(guān)鍵節(jié)點文獻相連，通常這些文獻都具有較高的中心性，在不同的聚類網(wǎng)絡(luò)中起到連接和過渡的作用，被視為某一學科領(lǐng)域研究的知識基礎(chǔ)[12―13]。本研究關(guān)鍵詞共被引聚類圖（圖4）顯示，PIM研究的知識基礎(chǔ)包括medication reconciliation（藥物重整）、medication review（藥物治療評估）、beers criteria（beers標準）、geriatric assessment（老年評估）、palliative care（姑息治療）、alert doctor（提醒醫(yī)生）、geriatric medicine（老年人用藥）等。

圖4 PIM研究關(guān)鍵詞共被引聚類圖

2.7 研究熱點和前沿分析

關(guān)鍵詞是作者對論文內(nèi)容的精煉，代表論文的主題和內(nèi)容，出現(xiàn)頻次高和中心性高的關(guān)鍵詞代表該研究領(lǐng)域的研究熱點[13]。本研究從1 164篇論文中共搜集到1 936個關(guān)鍵詞，出現(xiàn)總頻次為5 023次，出現(xiàn)頻次≥10的關(guān)鍵詞共47個。通過詞篇矩陣在gCLUTO軟件中進行聚類分析，形成了7個研究熱點聚類（圖5），包括PIM的標準研究、PIM的安全性與經(jīng)濟性研究、慢病患者的PIM研究、抗精神病藥物的PIM研究、PIM的風險因素研究、藥師參與PIM管理的研究、腫瘤姑息治療中的PIM研究。

圖5 PIM研究高頻主題詞可視化山峰圖及相應(yīng)的聚類

CiteSpace軟件能夠通過突現(xiàn)關(guān)鍵詞發(fā)現(xiàn)某一個主題詞、關(guān)鍵詞衰落或者興起的情況，通過關(guān)鍵詞時區(qū)圖可識別研究前沿和新興研究趨勢[12]。結(jié)合關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖（圖6）和關(guān)鍵詞時區(qū)圖（圖7）可知，2012－2021年P(guān)IM研究大致可以分為3個階段：2012－2015年，研究集中在PIM標準、風險及發(fā)生環(huán)節(jié)等方面，如beers criteria（beers標準）、STOPP screening tool（老年人處方篩選工具標準）、nursing home（療養(yǎng)院）、delirium（意識障礙人群）、dementia（癡呆人群）等；2016－2018年，PIM研究集中在PIM對社會影響方面，如prevention（預防）、dwilling older people（老年人意愿）、mortality（死亡率）、emer‐gency department visit（入住重癥病房）、quality of life（生活質(zhì)量）等；2019－2021年，PIM研究集中在PIM的干預與管理方面，如safety（安全）、drug burden（用藥負擔）、medication reduction（減少用藥量）、proton pump inhibitor（質(zhì)子泵抑制劑）、clinical consequence（臨床結(jié)果）、medi‐cation therapy management（藥物治療管理）等。

圖6 PIM研究排名前25位的關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖

圖7 PIM研究關(guān)鍵詞時區(qū)圖

3 討論

本研究通過定量和可視化分析發(fā)現(xiàn)，關(guān)于PIM的研究，2012－2021年的年發(fā)文量整體呈持續(xù)增長的趨勢，這提示越來越多的研究人員進入這一研究領(lǐng)域；美國的發(fā)文量最多（241篇）；澳大利亞悉尼大學為發(fā)文量最多（59篇）的研究機構(gòu)；來自愛爾蘭科克大學的O’Mahony D教授發(fā)文量最多（23篇）；PIM的研究涉及57個學科領(lǐng)域，其中老年學發(fā)文量最多（384篇）；期刊International Journal of Clinical Pharmacy的發(fā)文量最多（61篇）；期刊Journal of the American Geriatrics Society的總被引頻次最高（1 197次）。近10年來PIM在藥學、醫(yī)學、衛(wèi)生政策、職業(yè)健康、醫(yī)保等各方面相互交融，搭建了各學科的橋梁，開拓了安全用藥新思路。然而，各個國家與機構(gòu)之間的合作較少，研究成果無法有效共享，重復性研究較多，嚴重影響了全球?qū)IM的整體認識和研究效率。如果能夠加強國家或機構(gòu)之間的合作，就可以避免重復或無效的工作，取得更多進展。

根據(jù)知識基礎(chǔ)與研究熱點分析等結(jié)果，結(jié)合文獻貢獻大小綜合分析可以發(fā)現(xiàn)，目前國際上關(guān)于PIM的研究熱點主要集中在以下7個方面：（1）PIM的標準研究——主要是標準的構(gòu)建、更新及缺陷。如Beers標準[14]、STOPP/START標準[15]、各國的標準[16―20]構(gòu)建與更新等，這些標準很有價值，也被廣泛應(yīng)用，但其基本建立在專家的意見之上，未考慮患者偏好、預期壽命及醫(yī)師對患者的了解，在實際工作中可采用藥物適當性指數(shù)等進行補充[21]。（2）PIM的安全性與經(jīng)濟性研究——PIM增加了用藥風險，使患者住院率、不良反應(yīng)發(fā)生率及死亡率等升高[22―23]，導致患者的醫(yī)療費用增加[24]，同時也增加了醫(yī)保的支出成本[25]。（3）慢病患者的PIM研究——主要是慢性腎病和糖尿病患者。慢性腎病患者伴發(fā)疾病及病程進展等使得其PIM發(fā)生率高，同時腎臟功能受損增加了藥物毒性、藥物-藥物相互作用和不良反應(yīng)的發(fā)生風險[26]；糖尿病患者中PIM的增加趨勢明顯，高于普通人群，應(yīng)重視二甲雙胍對腎功能的影響、噻唑烷二酮類降糖藥致尿潴留及充血性心力衰竭等情況[27]。（4）抗精神病藥物的PIM研究——該類研究主要是精神病本身和抗精神病藥物之間的相互作用。精神病患者的疾病狀態(tài)導致多重用藥等情況[28]；抗精神病藥物間的相互作用十分明顯，多數(shù)抗精神病藥物通過誘導或抑制肝藥酶，相互之間協(xié)同或相斥，增加PIM發(fā)生率[29]。（5）PIM的風險因素研究——PIM的風險因素集中體現(xiàn)在患者和醫(yī)務(wù)人員兩個方面?；颊唧w現(xiàn)在年齡、性別、教育水平、經(jīng)濟水平等因素導致的自主選擇權(quán)問題[30]；醫(yī)務(wù)人員主要體現(xiàn)在疾病狀態(tài)、技術(shù)水平、醫(yī)療資源限制等，如醫(yī)療人員不能甄別PIM或不能在復雜的用藥中作取舍，醫(yī)療資源匱乏不能滿足選藥的需求等[31]。（6）藥師參與PIM管理的研究——藥師如何參與PIM管理是當前急需解決的問題。從形式上藥師主要通過醫(yī)囑審核、用藥教育及多學科協(xié)作的形式參與PIM管理，但目前患者對藥師建議的接受度和執(zhí)行情況相對較低[32]。擺在藥師面前的一個重要課題是藥師不僅要識別PIM處方，更應(yīng)該提供給患者正確的用藥方案[33]。（7）腫瘤姑息治療中PIM的研究——該類研究主要集中在全身抗癌治療和支持性藥物治療方面。全身抗癌治療經(jīng)常發(fā)生PIM，從而對癌癥管理、治療耐受性和預后產(chǎn)生負面影響[34]；支持性藥物治療可以減輕癥狀，降低副作用，但增加了PIM發(fā)生的風險。目前研究顯示，腫瘤患者姑息治療PIM評價的指南——OncPal指南，在優(yōu)化姑息治療用藥方案上有顯著優(yōu)勢，但該指南缺少抗凝藥物的用藥指導，在抗凝方面仍有提升的空間[35]。

PIM經(jīng)歷了從標準研究、風險及發(fā)生環(huán)節(jié)到對社會影響，再到干預與管理方面的研究，實現(xiàn)了標準研究到實際運用的轉(zhuǎn)移，研究的深度與廣度不斷拓展，未來將聚焦于患者安全和醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量。近年來，我國藥師在PIM研究領(lǐng)域的參與度不斷提高。筆者2022年5月17日從知網(wǎng)檢索到229篇關(guān)于PIM的文獻，主要集中在概念介紹、標準介紹、PIM流行病學研究方面。本研究通過對當前國際上關(guān)于PIM的研究分析可知，未來我國藥師在PIM標準的深度本土化、PIM的干預與精準用藥指導、專病專藥（慢病、腫瘤姑息治療、抗精神藥物）的PIM管理等方面仍有大量的工作需要推進。由于分析平臺和軟件的限制，本研究獲取文獻時僅選擇了Web of Science核心數(shù)據(jù)庫中的論文，論文納入的局限性可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。下一步本課題組將檢索更多的數(shù)據(jù)庫，探索更多的文獻計量學方法對PIM進行研究，以獲得更嚴謹全面的PIM研究熱點和趨勢。

綜上所述，PIM作為國際用藥安全研究的熱點之一，國家與機構(gòu)間合作不緊密影響了全球?qū)ζ涞恼w認識和研究效率，需要增進合作。未來我國藥師應(yīng)加強與全球的合作，結(jié)合當前已有的PIM標準，制定更加適合我國的標準，以便于后續(xù)對PIM進行精準干預與用藥指導，系統(tǒng)地對PIM進行規(guī)范化管理。