李智博,王育林

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院,北京 100053; 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)國學(xué)院,北京 100105

反復(fù)種植失敗(recurrent implantation failure,RIF)在所有體外受精-胚胎移植患者中發(fā)病率約10%[1],是輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)中常見的疑難病種之一。RIF定義尚不統(tǒng)一,目前為大多數(shù)學(xué)者所接受的是Coughlan提出的“40歲以下女性至少經(jīng)歷3個(gè)新鮮/凍融周期,移植至少4個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎而仍未達(dá)到臨床妊娠”[2]。RIF病因繁雜,且往往多種病因同時(shí)存在;病程較長,常持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年,治療跨度及難度大。RIF現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要病因包括:配子(胚胎)質(zhì)量不佳、夫妻雙方染色體異常、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、輸卵管積液、感染(慢性子宮內(nèi)膜炎)、免疫、易栓狀態(tài)及不良生活方式等[3]。

近年來,RIF逐漸為中醫(yī)婦科學(xué)界所重視,多數(shù)醫(yī)家將其劃歸為“不孕”“滑胎”范疇,多以“補(bǔ)腎”為大法并獲效。梁嘉玲[4]通過實(shí)驗(yàn)證明二補(bǔ)助育湯可顯著改善RIF患者腎虛血瘀證候,改善妊娠結(jié)局。王瑋等[5]用補(bǔ)腎填精中藥改善RIF患者子宮血液動力學(xué)及移植妊娠結(jié)局;張琦等[6]采用溫腎活血方改善RIF患者種植窗子宮內(nèi)膜形態(tài)及血流。談勇運(yùn)用滋陰補(bǔ)陽方序貫治療RIF[7]。然而,五臟一體,互相倚伏,在女性胎孕的生理病理機(jī)制中均發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)有研究中,劉芬等[8]通過臨床觀察認(rèn)為RIF患者主要以腎虛證、肝郁證、血瘀證為主;孫之迪等[9]總結(jié)調(diào)肝法,趙嘉琪等[10]總結(jié)心腎同治法治療RIF等。五臟及其連屬與RIF的相關(guān)性也待進(jìn)一步系統(tǒng)論述。

張介賓,號景岳,為明代溫補(bǔ)學(xué)派大家,被尊“仲景之后,千古一人”。通過研讀其著作《景岳全書·婦人規(guī)》及其他相關(guān)章節(jié),筆者認(rèn)為張景岳在女性胎孕的治療中并不拘泥于腎,而是遵從“以腎脾為本,五臟論治,重視氣血”的整體辨治思路,正如書中所述:“五臟五氣,無不相涉,故五臟中皆有神氣,皆有肺氣,皆有胃氣,皆有肝氣,皆有腎氣,而其中之或此或彼,為利為害,各有互相倚伏之妙?！被蚩晒㏑IF病機(jī)探討及臨床論證參考。

1 病本在腎

《景岳全書·婦人規(guī)·子嗣類》言:“腎有盈虛,蓄則盈而泄則虛也。盛衰由之,成敗亦由之。”腎藏精而不泄,人精氣盛衰根源于腎,種子的成敗亦根源于腎,奠定了腎在女性胎孕中的根基地位。此外,如《景岳全書·婦人規(guī)·經(jīng)脈諸臟病因》中所說:“陽邪之至,害必于陰;五臟之傷,窮必及腎?！笨梢姀埦霸勒J(rèn)為,腎是五臟之疾發(fā)生發(fā)展的最終歸宿,而RIF作為生殖類疾病,不僅根源于腎,又因其病程綿長,五臟受累,發(fā)展到后期也終將累及于腎。

《景岳全書·婦人規(guī)·子嗣類》開篇言:“天地氤氳,萬物化醇,男女媾精,萬物化生。”腎所藏先天之精稟受于父母,同遺傳信息類似。張金生等[11]認(rèn)為,“腎精”與干細(xì)胞在生殖、發(fā)育方面功能十分相似,而干細(xì)胞則攜帶新個(gè)體的全部遺傳物質(zhì)和發(fā)育信息。染色體異常是RIF的重要發(fā)病原因之一,夫妻雙方的染色體,與父母腎精相對應(yīng),分別藏于精、卵之中,男女交合,陰陽交感后為新個(gè)體貯藏于腎,若夫妻雙方腎精不足,則新個(gè)體先天腎精亦有所損傷。孫潔等[12]研究發(fā)現(xiàn),腎虛型小鼠親代精子DNA損傷明顯,并可將損傷遺傳于子代,使子代出現(xiàn)相似病理改變。RIF患者先天腎精不足,加之后天耗損,腎精空虛,母體及胚胎染色體較之正常女性更易發(fā)生異常,如高齡女性卵子染色體非整倍體率較育齡女性增加已是學(xué)界公認(rèn)。

“七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也”。女性“七七”之年后,腎精虧少,天癸衰竭,是故無子,而高齡女性更易發(fā)生RIF已是不爭的事實(shí)。Gunther等[3]研究發(fā)現(xiàn),隨著女性年齡增長,移植妊娠率下降,而三體妊娠、流產(chǎn)率等不良孕產(chǎn)結(jié)局隨之升高。腎精、腎陰是卵巢、卵泡生長的物質(zhì)基礎(chǔ),腎氣、腎陽是促進(jìn)卵泡破裂,卵子排出的動力條件,高齡女性腎之陰精不足則無以滋養(yǎng)卵巢及卵子,出現(xiàn)卵巢儲備功能下降、卵巢低反應(yīng)性、卵子及胚胎質(zhì)量不佳;腎氣、腎陽不足則卵泡破裂或卵子排出困難,可導(dǎo)致獲卵數(shù)量減少、卵母細(xì)胞成熟困難、受精率及胚胎利用率低等,最終影響配子(胚胎)質(zhì)量,發(fā)生RIF。除年齡外,RIF患者多次經(jīng)歷取卵周期,反復(fù)手術(shù)損傷及運(yùn)用控制性超排卵技術(shù)提前調(diào)動大量卵泡發(fā)育成熟,耗損腎精,人為加重了卵巢功能的下降。郭斐等[13]總結(jié)國醫(yī)大師夏桂成驗(yàn)案,以“春夏調(diào)周,秋冬進(jìn)膏”之法交合心腎,改善卵巢儲備功能;何順利等[14]通過紫萸湯治療腎虛型多囊卵巢綜合征所致不孕癥,均從治療層面表明RIF病本在腎。

張景岳言:“婦人腎以系胞。”而“胞絡(luò)者,系于腎”,腎中精氣化生氣血津液,沿胞絡(luò)輸注胞宮內(nèi)膜及胚胎[15],以發(fā)揮固護(hù)、滋養(yǎng)、維系作用。腎精腎氣充足,沖任通暢,氣血津液有余則或化經(jīng)水,或滋內(nèi)膜,或養(yǎng)胚胎,“土地”“種子”質(zhì)量因此得到物質(zhì)保障,正如《景岳全書·婦人規(guī)·宜麟策》言:“種址俱宜,而稼檣有不登者,未之有也。”反之,若腎精腎氣不足,氣血陰津虧虛,胞絡(luò)微澀,則胞宮“土地”不得滋養(yǎng)濡潤,屢種屢墮。如《景岳全書·婦人規(guī)·數(shù)墮胎》中以栽種作比:“譬之種植者,津液一有不到,則枝枯而果落,藤萎而花墜。”諸多研究顯示,“腎虛證”或可通過免疫相關(guān)機(jī)制影響子宮內(nèi)膜容受性。如曹蕾等[16]通過對羥基脲致腎虛型大鼠內(nèi)膜白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)、各亞群NK細(xì)胞表達(dá)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)其內(nèi)膜容受性下降,妊娠結(jié)局較差;楊斌等[17]運(yùn)用補(bǔ)腎法改善腎虛合并著床障礙大鼠內(nèi)膜容受性,其機(jī)制可能與改善免疫,增加內(nèi)膜中整合素aβ3和LIF的表達(dá)有關(guān)。而多項(xiàng)研究顯示,NK細(xì)胞、LIF、IL等免疫活性細(xì)胞及細(xì)胞因子在內(nèi)膜容受性下降、慢性子宮內(nèi)膜炎及胚胎著床失敗的發(fā)生中均有重要影響[18-19]。

2 脾(胃)生氣血

《景岳全書》十分強(qiáng)調(diào)氣血對于孕育的作用,在墮胎、滑胎、不孕等病種中屢見相關(guān)述評。如《景岳全書·婦人規(guī)·數(shù)墮胎》言:“凡妊娠之?dāng)?shù)見墮胎者,必以氣脈(血)虧損而然?！庇秩纭皨D人所重在血,血能構(gòu)精,胎孕乃成。欲查其病,惟于經(jīng)候見之。蓋經(jīng)即血也,血即陰也,陰以應(yīng)月,故月月如期,此為常也”。張景岳認(rèn)為氣血是孕育的根本和基礎(chǔ),而脾(胃)作為后天之本,五臟六腑之海,通行全身氣血,通過沖脈血海與胞宮相連,是胞宮氣血的源頭,直接影響著胞宮的受納情況,正如書中所述:“若脾胃虛弱,不能飲食,營衛(wèi)不足,月經(jīng)不行……難于子息?！贝送?除腎臟外,張景岳認(rèn)為脾臟也是婦科諸疾發(fā)展的歸宿,即《經(jīng)脈諸臟病因》云:“四臟相移,必歸脾腎?！?/p>

約20%的多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者會尋求ART的幫助,然而,PCOS 患者常合并胰島素抵抗(insulin resistance,IR)及過高的體質(zhì)量指數(shù),此二者是RIF確切的危險(xiǎn)因素之一,胰島素抵抗指數(shù)也與ART結(jié)局相關(guān),如徐玲等[20]發(fā)現(xiàn)高胰島素抵抗指數(shù)組受精率、繼續(xù)妊娠率等均低于低胰島素抵抗指數(shù)組。PCOS合并IR或高體質(zhì)量指數(shù)的典型癥狀表現(xiàn)為排卵障礙及肥胖(尤其是腹型肥胖)。張景岳在《類經(jīng)》中曾有相關(guān)論述:“諸雖皆有脹,無不干于脾肺腎三臟。蓋脾屬土,其主運(yùn)化……轉(zhuǎn)輸于二臟之中,以制水生金,悉屬于脾?！逼⑴K一病,氣血津液運(yùn)行不循常道,不能灌溉胞宮而阻滯于局部,產(chǎn)生水濕痰濁等病理產(chǎn)物,痰濕阻滯胞脈、胞絡(luò),卵巢多囊樣變,包膜增厚,卵泡難以排出[21];或留滯腸腹脂膜而致腰腹肥胖。

輸卵管積液也是RIF致病因素之一,積液可返流至子宮,沖走尚未成功植入的胚胎,或?qū)е聝?nèi)膜環(huán)境異常而影響容受性[22],此屬中醫(yī)“帶下病”范疇?！毒霸廊珪D人規(guī)·帶濁遺淋類》中認(rèn)為脾胃為主要病變臟腑:“凡帶證皆當(dāng)壯脾胃,升陽氣為主。” “帶下之證不外脾虛有濕”“帶為脾虛有濕而氣不能攝”等,皆說明此病應(yīng)從“脾虛濕生”立論。又因帶脈“行于厥陰之分而太陰主之”,源于先天而歸后天脾所約束,脾虛帶脈不固也可見帶下病發(fā)生。土不制水,陽氣下陷,帶脈不束,水濕下注,蘊(yùn)結(jié)于子管而成積液,若不及時(shí)祛除病因,則可導(dǎo)致RIF發(fā)生。

3 肝為樞紐

《景岳全書·婦人規(guī)》“總論”言:“寧治十男子,莫治一婦人……何也?不知婦人之病,本與男子同,而婦人之情,則與男子異?！痹凇额惤?jīng)》中張景岳也有“情志九氣”之說,首次提出“情志”以及“情志病”,可以看出其對“情志致病”的重視。女子心思縝密,多思多慮,尤易受情志誘發(fā)出現(xiàn)臟腑氣血功能紊亂,而RIF患者因受多方壓力較之正常女性更易發(fā)生各類情志異常,常合并心理應(yīng)激狀態(tài)。如苑帆等[23]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)腎虛肝郁會導(dǎo)致早發(fā)性卵巢功能不全;劉智慧等[24]發(fā)現(xiàn)RIF患者的心理彈性與生活質(zhì)量水平較一般不孕癥患者更低。研究也已證實(shí),RIF患者過多分泌皮質(zhì)醇(即壓力荷爾蒙)會導(dǎo)致不良種植和妊娠結(jié)局,而心理健康狀態(tài)的提升則可以提高其內(nèi)膜容受性和胚胎種植率,進(jìn)而改善RIF妊娠結(jié)局[3,25-26]。中醫(yī)認(rèn)為,肝以“氣機(jī)”作為橋梁與情志聯(lián)系密切。肝疏泄太過,肝經(jīng)氣逆,則焦慮急躁,煩懣易怒;肝疏泄不及,氣結(jié)不暢,則抑郁憂傷,噯氣太息,此皆為臨床常見RIF患者情緒異常表現(xiàn)。肝又乃風(fēng)木,為百病之賊,肝木一病,則五臟氣血失和,功能紊亂。臨床診治時(shí)或可由“肝-氣-情志-五臟”切入,將肝作為RIF中醫(yī)發(fā)病及病理機(jī)制的樞紐進(jìn)行調(diào)治,使“一陽發(fā)生之氣,起于厥陰,而一身上下,其氣無所不乘”,周身氣機(jī)通達(dá),氣血和調(diào),胎孕易得。

4 心居君位

《景岳全書·婦人規(guī)·子嗣類》言:“二火,乃男女之陽機(jī)也。夫君火在心,心其君主也;相火在腎,腎其根本也。”胞宮位置處心腎之間,需靠心腎交通發(fā)揮生殖功能。心火溫養(yǎng)周身血脈,下行通過胞脈溫煦胞宮,又下降濟(jì)腎水使腎水不寒;腎水上承使心火不亢,胞宮得以溫養(yǎng)不燥,藏泄相宜。若“心火一動,相火翕然從之”,故張景岳在書中提出應(yīng)靜心存欲,而不應(yīng)使心神擾亂,心火妄動:即“心宜靜,不靜則火由欲動,而自心挑腎。先心后腎者,以陽爍陰,出乎勉強(qiáng)……腎宜足,腎足則陽從地起,而由腎及心,先腎后心者,以水濟(jì)火,本出自然。自然則氣主乎升,而百脈齊到,斯誠化育之真極”。心火宜充沛而不宜燥亢,心靜腎足,乃孕育之常道。

《景岳全書·宜麟策》“基址”一節(jié)中,“蓋種植者必先擇地,沙礫之場,安望稻黍。求子者必先求母,倘欲為子嗣之謀,而不先謀基址,計(jì)非得也”。良好的子宮內(nèi)膜容受性是成功種植的前提條件,而異常解剖結(jié)構(gòu)如子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、宮腔粘連等則猶如“沙礫之場”,嚴(yán)重影響內(nèi)膜容受性,不利于胚胎植入,是RIF重要病因之一[27]?，F(xiàn)臨床常用來評價(jià)容受性的指標(biāo)為子宮內(nèi)膜區(qū)域血流[28],其機(jī)制與《傅青主女科》中“血足則子宮易于容物”的觀點(diǎn)契合。此處之“血足”,不僅要求胞宮血供充足,且要求胞宮之血運(yùn)暢通,此二者均依賴于“心主血”以及胞脈的生理功能。心主血脈,“胞脈者,屬于心而絡(luò)于胞中”,有學(xué)者認(rèn)為胞脈類似于子宮內(nèi)膜以及子宮內(nèi)膜大血管、螺旋小動脈及相關(guān)受體[29]。心之血?dú)馔ㄟ^胞脈下行至胞宮,心血不足,艱澀難行;心氣不足,行血乏力;或心陽不足,寒凝失煦,則血滯于胞脈、胞宮,使局部血脈阻塞,化瘀成濁,氣血痰濕搏結(jié),聚成癥瘕如息肉、肌瘤、內(nèi)異癥、宮腔粘連等,正如《景岳全書·婦人規(guī)·癥瘕類》篇中所言,癥瘕之證“總之非在氣分則在血分,知斯二者,則癥瘕二字已盡之矣”。心、腎分別通過胞脈、胞絡(luò)完成對胞宮的主導(dǎo)與調(diào)控,共同影響著內(nèi)膜容受性。

由易栓癥引起的子宮蛻膜微血管閉塞也被認(rèn)為是種植失敗的重要原因之一,而RIF中最常見的獲得性易栓癥即抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome,APS)[3],其癥狀表現(xiàn)多為高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及習(xí)慣性流產(chǎn)等。此外,大劑量促性腺激素(gonadotropin,Gn)使多卵泡發(fā)育導(dǎo)致的高雌激素狀態(tài)以及胚胎移植后大劑量孕激素的使用都可加重病理性高凝狀態(tài)[30]。以上癥狀表現(xiàn)與病理機(jī)制均與中醫(yī)“血瘀”類似,而如前所述,心統(tǒng)帥一身氣血,心之病變與胞宮胞脈局部或全身血瘀的發(fā)生密不可分,故主要病變臟腑責(zé)之于心。瘀血阻滯胞脈及沖任血海,胞宮失榮,“不通”“不榮”并存,自然孕卵難以種植其中。

5 肺臟營運(yùn)

歷來在婦人疾病的診治中常重腎、肝、脾而忽略肺臟,然《景岳全書·婦人規(guī)》中明確提出了肺在婦人疾病中的獨(dú)特地位:“故治婦人之病,當(dāng)以經(jīng)血為先,而血之所主,在古方皆言心主血、肝藏血、脾統(tǒng)血……是固心脾肝腎四臟之病,而獨(dú)于肺臟多不言及。不知血之行與不行,無不由氣?！比缜八?張景岳認(rèn)為,孕育成敗之根本在于氣血,女子固以血為本,然而“氣為血之帥”,如《景岳全書·婦人規(guī)·子嗣類》言:“胎以血為主,血不自生,而又以氣為主?！狈纬倜},主一身氣之運(yùn)行,血液行與不行全賴肺氣推動。若肺臟病變,則血液無法正常通達(dá)沖任胞宮,故而《景岳全書·婦人規(guī)·經(jīng)脈類》中說月事“有因肺氣虛,不能行血而閉者”,月事閉則胞宮亦閉,難有子嗣。

《景岳全書·外科鈐》言:“發(fā)于皮毛者肺之毒?！辈糠諶IF合并高雄激素血癥型PCOS患者的典型癥狀表現(xiàn)即為痤瘡、多毛,病變臟腑主要需責(zé)之于肺。肺能宣發(fā),外合皮毛,若其向上向外布精異常,濡潤皮膚毛發(fā)功能失調(diào),則體毛生長、分布異常;若肺氣虛少,衛(wèi)外不固,外邪侵襲肌膚腠理,孔竅開闔異常,內(nèi)合濕、瘀、熱、毒等,則發(fā)為粉刺痤瘡。此外,“肺氣營運(yùn),水隨而注”,若肺氣不宣,水道不通,津液不布,水濕痰飲聚積,也會導(dǎo)致肥胖。

吸煙也是RIF的明確危險(xiǎn)因素之一。煙草的醫(yī)學(xué)相關(guān)記載最早見于《景岳全書》,書中《隰草部》記載其“味辛氣溫,性微熱,升也,陽也……性屬純陽,善行善散,惟陰滯者用之如神。若陽盛氣越而多躁多火,及氣虛氣短而多汗者,皆不宜用?！睆埦霸缹煵莸恼J(rèn)識存在一定局限性,但也明確了其純陽燥烈之特性,為后世對煙草“火氣熏灼,最爍肺陰,耗血損年”“耗肺損血,世多陰受其禍而不覺”等認(rèn)識奠定基礎(chǔ)。肺為嬌臟,最忌火燥,吸煙直接損傷肺絡(luò),灼傷肺陰,耗損肺血,肺體受損則肺用失常,肺氣不通,月事不行;肺腎母子相因,久則及腎;煙火入里則成濕成瘀、化濁生毒,濕、濁、痰、瘀、火、毒隨全身氣血運(yùn)行而留滯于胞宮沖任,最終導(dǎo)致生殖功能障礙。

6 結(jié)語

《景岳全書·婦人規(guī)·宜麟策》言:“天有不生之時(shí),地有不毛之域,則人不能無乏嗣之流也?！盧IF患者乃乏嗣之重者,臨床治療時(shí)尤需審證求因,全面考慮?！毒霸廊珪穼μピ屑膊〉谋嬷沃卦谀I脾,但非只在腎脾,而是五臟全面審查;又重氣血,而五臟在氣血的生成與運(yùn)行中各有其用又相互關(guān)聯(lián),如《子嗣類》“女病”一節(jié)所述,“精血之都在命門,而精血之源又在二陽心脾之間”,即氣血也依靠五臟承載。五臟一體,相互影響,相互作用,其各自的病理機(jī)制又分別與RIF的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因相關(guān),當(dāng)“腎脾為本,肝為樞紐,心處君位,肺臟營運(yùn)”的生理功能失調(diào),產(chǎn)生瘀血、水濕、痰濁、寒凝、火毒等多種病理產(chǎn)物,阻滯于胞宮沖任,則共同導(dǎo)致RIF發(fā)生,絕非孤臟為之,正如《崩淋經(jīng)漏不止》言:“五臟相宜,精氣相錯(cuò),此又其不可分者也?！痹赗IF的認(rèn)識與診治中需抓主要病變臟腑,但不應(yīng)偏廢,并需綜合致病因素、病理產(chǎn)物等進(jìn)行多臟考察,或可獲佳效。