劉丹,許華,孫宇軒,高達(dá),趙璐,孫俊波,龐雨

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450008; 2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院三全學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453003; 3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/河南省中醫(yī)院,河南 鄭州 450002; 4.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046

非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)是糖尿病患者長期持續(xù)高血糖引起的視網(wǎng)膜微血管病變性疾病。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,NPDR的發(fā)生與糖尿病病程密切相關(guān),若糖尿病病程超過20年,NPDR發(fā)病率可高達(dá)76.2%[1]。NPDR是糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期階段,大多數(shù)患者早期癥狀隱匿,但眼底檢查會發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管病變,主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管通透性增加、基底膜增厚、毛細(xì)血管瘤膨出樣改變、微血管瘤等。若在非增殖期沒有得到及時有效的治療,病情可持續(xù)進(jìn)展至增殖期,進(jìn)而造成纖維膜生成、新生血管形成,致使患者視力受損[2]。因此,在NPDR時期進(jìn)行及時有效的干預(yù)不僅能延緩病情向增殖期進(jìn)展,亦是降低糖尿病視網(wǎng)膜病變致盲率的關(guān)鍵。

迄今為止,有關(guān)NPDR的研究已經(jīng)持續(xù)數(shù)年,但西醫(yī)治療手段仍未取得令人滿意的效果。中醫(yī)在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變方面有著獨(dú)特優(yōu)勢,越來越多中醫(yī)療法在NPDR中得以應(yīng)用,近年來中西醫(yī)聯(lián)合治療方案已成為NPDR的研究方向和熱點(diǎn)[3]。本研究選取的核桃灸又名隔核桃殼灸,是中醫(yī)傳統(tǒng)的外治灸法,是在臟腑、經(jīng)絡(luò)理論指導(dǎo)下,通過現(xiàn)代施灸技術(shù)使中藥有效成分直達(dá)病所,從而達(dá)到活血通絡(luò)、益精明目之效。目前,核桃灸已用于干眼癥、結(jié)膜炎、視疲勞、視網(wǎng)膜色素變性等眼科疾病的治療[4]。本研究通過觀察核桃灸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療肝腎陰虛型NPDR的臨床療效,希望為糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年9月15日至2022年9月15日在河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院住院治療的肝腎陰虛型NPDR患者81例,運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分成治療組41例和對照組40例。兩組患者的基線資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組NPDR患者基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《眼科學(xué)》[5]和《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)》[6],擬定NPDR的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)明確的糖尿病病史;(2)眼底檢查見視網(wǎng)膜微血管異常、微動脈瘤、靜脈串珠樣改變等視網(wǎng)膜特征性改變。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中NPDR之肝腎陰虛證的中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)。主癥:視物昏花,眼睛干澀,頭暈耳鳴,腰膝酸軟;次癥:五心煩熱,口干咽燥,神疲乏力。舌淡紅苔少,脈沉細(xì)或弦細(xì)。

1.3 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合NPDR西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)肝腎陰虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡為 30～75歲,男女不限;(3)血糖控制良好,空腹血糖≤7.5 mmol·L-1,糖化血紅蛋白<10%;(4)既往無眼底手術(shù)史;(5)患者治療依從性良好,且簽署知情同意書。

1.3.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)單眼或雙眼屈光介質(zhì)混濁明顯者;(2)視網(wǎng)膜靜脈周圍炎或視網(wǎng)膜靜脈阻塞者;(3)合并視網(wǎng)膜脫落或青光眼者;(4)房角關(guān)閉、高眼壓或有散瞳禁忌證者;(5)伴有嚴(yán)重黃斑水腫者;(6)合并嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性腫瘤或肝腎功能不全者。

1.4 治療方法對照組:羥苯磺酸鈣分散片(海南林恒制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080644,規(guī)格:每片0.25 g)口服,每天3次,每次1片,14 d為1個療程,連續(xù)治療2個療程。

治療組:在對照組治療基礎(chǔ)上加用核桃灸。核桃殼內(nèi)填藥粉制作:將黃芪、菊花各50 g,決明子、珍珠母各40 g,山藥、當(dāng)歸、桃花、丹參各30 g,冰片 20 g 混合后粉碎成細(xì)粉裝瓶備用。泡核桃殼藥粉制作:將菊花、決明子、枸杞子各40 g,柴胡、石斛、蟬蛻、麥冬、生地黃各30 g,薄荷20 g混合后粉碎成細(xì)粉裝瓶備用。操作方法:先取泡核桃殼藥粉1勺(約50 g),加開水浸泡,并放入2個核桃殼共同浸泡1～2 h。然后,取核桃殼內(nèi)填藥粉1勺(約 50 g),加入黃酒攪拌成糊狀,裝入浸泡過的核桃殼內(nèi),填充至殼容量的1/3。最后,將填藥后的核桃殼固定在核桃灸眼鏡架上,插上艾炷。治療時,囑患者端坐,頭抬直,直視前方,戴上眼鏡架后點(diǎn)燃艾柱施灸,每次灸療20 min,每日1次,以眼眶潮紅、濕潤為宜,連續(xù)治療7 d后休息2 d,14 d為1個療程,連續(xù)治療2個療程。

1.5 觀察指標(biāo)(1)視功能:采用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表檢測兩組患者治療前后的最佳矯正視力,評定患者的視力恢復(fù)情況。(2)中醫(yī)證候評分:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]的中醫(yī)證候分級量化評分表對兩組患者治療前后的視物昏花、眼睛干澀、頭暈耳鳴等癥狀進(jìn)行評分。(3)眼底情況:采用眼底照相機(jī)采集圖像,選出兩張以上完整彩色照片評估患者的眼底情況,包括視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù)、眼底出血、眼底滲出等。(4)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度:采用光學(xué)相干斷層掃描儀以黃斑中心凹為中心進(jìn)行線性掃描,以掃描區(qū)水腫最高點(diǎn)為頂點(diǎn)測量黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度。(5)視網(wǎng)膜血流動力學(xué)指標(biāo):采用全數(shù)字化眼部彩色多普勒超聲診斷儀檢查患者視網(wǎng)膜中央動脈的血流動力學(xué)指標(biāo),包括舒張末期流速(end diastolic velocity,EDV)、收縮峰值流速(peak systolic velocity,PSV)、平均血流速度(mean velocity,MV)、阻力指數(shù)(resistance index,RI)和搏動指數(shù)(pulsatility index,PI)。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]的視力、眼底體征及中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。(1)顯效:視物昏花、眼睛干澀、腰膝酸軟等臨床癥狀消失或明顯改善,中醫(yī)證候評分減分率≥70%,視力恢復(fù)≥1.0或視力上升≥4行,或眼底彩色照相顯示3個指標(biāo)(視網(wǎng)膜微血管瘤數(shù)、眼底出血、眼底滲出)中出現(xiàn)2個及以上分級(輕、中、重度)降低。(2)有效:上述臨床癥狀明顯減輕,30%≤中醫(yī)證候評分減分率<70%,視力上升2～3行,或眼底彩色照相顯示3個指標(biāo)中出現(xiàn)至少1個分級降低。(3)無效:患者各項(xiàng)指標(biāo)均無改善,甚或加重。

中醫(yī)證候評分減分率=(治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分)/治療前中醫(yī)證候積分×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組NPDR患者綜合療效比較治療后,對照組有效率為77.50%,治療組有效率為95.12%,兩組有效率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.357,P<0.05),見表2。

表2 兩組NPDR患者綜合療效比較 例(%)

2.2 兩組NPDR患者中醫(yī)證候積分比較治療后,兩組NPDR患者中醫(yī)證候積分均顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),且治療組中醫(yī)證候積分低于同期對照組(P<0.01),見表3。

表3 兩組NPDR患者中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 兩組NPDR患者最佳矯正視力比較治療后,兩組NPDR患者最佳矯正視力均顯著提升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且治療組最佳矯正視力高于同期對照組(P<0.01),見表4。

表4 兩組NPDR患者最佳矯正視力比較

2.4 兩組NPDR患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較治療后,兩組NPDR患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度均顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),且治療組黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度低于同期對照組(P<0.01),見表5。

表5 兩組NPDR患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度比較

2.5 兩組NPDR患者視網(wǎng)膜中央動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較治療后,兩組NPDR患者視網(wǎng)膜中央動脈EDV、PSV、MV水平均顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且治療組顯著高于同期對照組(P<0.05)。治療后,兩組患者RI、PI水平均顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且治療組顯著低于同期對照組(P<0.05),見表6。

表6 兩組NPDR患者視網(wǎng)膜中央動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較

2.6 安全性評價對照組與治療組患者的眼睛及眼眶周圍均未出現(xiàn)紅腫、瘙癢、干澀等不適反應(yīng)或其他藥物不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者比較嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥。NPDR的發(fā)病機(jī)制主要是胰島素代謝紊亂、蛋白質(zhì)糖基化、氧化應(yīng)激異常等對視網(wǎng)膜細(xì)微動脈造成損傷,使血管通透性增強(qiáng)、基底膜增厚,最終引起視網(wǎng)膜循環(huán)障礙[8]。因此,增加視網(wǎng)膜血流量、改善視網(wǎng)膜微循環(huán)、保護(hù)視網(wǎng)膜微血管是現(xiàn)階段治療NPDR的根本所在。

NPDR歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴目病”“血灌瞳仁”“暴盲”“消渴內(nèi)障”等范疇[9]。該病的病位在目,與肝、腎關(guān)系最為密切。肝開竅于目,生于腎,肝藏血,腎藏精,主瞳神,目睛視物有賴于肝血的濡養(yǎng)和腎精的充沛[10]?；颊呦嗜站?遷延不愈,精虧液少,腎精無以化生,則腎陰虧虛,無以上濡肝木,肝失濡養(yǎng),致肝腎精血虧耗,無法上承于目絡(luò),雙目失于濡養(yǎng),則視物模糊不清。因此,治療肝腎陰虛型NPDR的關(guān)鍵在于養(yǎng)陰生津、通絡(luò)明目、滋補(bǔ)肝腎[11]。本研究中核桃殼內(nèi)填藥物和浸泡藥物的配方均遵循“治病求本”的原則,以局部活血清熱、滋陰生津、調(diào)補(bǔ)肝腎為治則。其中,黃芪可益氣固表、健脾補(bǔ)中;菊花、決明子可平肝明目、清熱解毒;枸杞子可滋補(bǔ)肝腎、益精明目;當(dāng)歸、桃花和丹參可活血祛瘀、活絡(luò)通經(jīng);珍珠母可平肝潛陽、安神明目;石斛、麥冬和生地黃可滋陰生津、明目養(yǎng)肝;蟬蛻疏散風(fēng)熱、明目退翳;柴胡、薄荷疏肝理氣、清熱解表;冰片開竅醒神、明目退翳[12]。由于眼部組織比較嬌嫩,不能直接艾灸,因此以浸透藥液的核桃殼為墊隔物,既可避免艾灸煙熏眼睛,又可借助艾絨燃燒產(chǎn)生的熱量將中藥有效成分從皮膚腠理滲透到病灶,從而營養(yǎng)眼部周圍組織,疏通眼部經(jīng)絡(luò),達(dá)到行氣血、益肝腎、滋陰明目之功[13]。

本研究針對肝腎陰虛型NPDR患者首次實(shí)施核桃灸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療,結(jié)果表明治療組有效率明顯高于對照組(P<0.05),有力佐證了聯(lián)合療法可顯著減輕患者臨床癥狀,增強(qiáng)治療效果。考慮其作用機(jī)制可能為黃芪的主要活性成分黃芪甲苷促進(jìn)神經(jīng)生長因子表達(dá),保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC-5)免受高葡萄糖誘導(dǎo)的損傷,提高神經(jīng)元的抗損傷能力[14];枸杞多糖降低視網(wǎng)膜中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛含量,提高超氧化物歧化酶活性,修復(fù)視神經(jīng)損傷,從而提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活率[15];決明子多糖抑制小膠質(zhì)細(xì)胞炎性病變,提高纖毛肌中乳酸脫氫酶活性,從而保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞[16]。翟曉慧等[17]使用菊花浸泡核桃殼,并用黃芪、菊花、珍珠母等中藥粉以姜汁攪拌成泥,涂在核桃殼內(nèi)壁,再用核桃殼灸雙目,并結(jié)合穴位按摩治療消渴目病。結(jié)果發(fā)現(xiàn),該療法可有效改善消渴目病患者的視物模糊、目睛干澀、頭暈耳鳴等癥狀,進(jìn)一步說明了核桃灸對NPDR的治療作用。

視力下降和黃斑中心凹視網(wǎng)膜增厚是NPDR患者主要的臨床病理特征。研究發(fā)現(xiàn),患者早期會出現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)元功能降低和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡,病情進(jìn)展導(dǎo)致視網(wǎng)膜增厚以及視力減退[18]。本研究表明,治療后兩組患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度較治療前均顯著降低,最佳矯正視力較治療前均顯著提升,且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。這說明單獨(dú)使用羥苯磺酸鈣或核桃灸聯(lián)合羥苯磺酸鈣都有一定的治療效果,但核桃灸+羥苯磺酸鈣的聯(lián)合療法具有協(xié)同作用,兩者可互增藥效,從而放大治療效應(yīng)。核桃灸通過艾火之熱力作用,將中藥粉加熱轉(zhuǎn)化成藥氣離子使其透過眼部皮膚,刺激眼周穴位,激發(fā)經(jīng)絡(luò)的灸性傳導(dǎo),使脈絡(luò)通利,氣血津液不斷濡潤眼部,從而改善眼部微循環(huán),提高視功能[19]。路鳳妮等[20]研究表明,羥苯磺酸鈣通過抑制血管活性物質(zhì)增生、改善血管壁的滲透功能、提高基底膜膠原合成效率、抑制微血管基底膜增厚等多途徑的作用,從而提升視力、降低黃斑視網(wǎng)膜厚度,促進(jìn)患者康復(fù)。

董承強(qiáng)等[21]認(rèn)為,NPDR患者長期處于高血糖狀態(tài),致使血-視網(wǎng)膜屏障受損、血小板黏性增加,視網(wǎng)膜處于缺血、缺氧狀態(tài),導(dǎo)致視網(wǎng)膜中央動脈血流異常改變以及視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙。勞丹丹[22]研究表明,患者早期行視網(wǎng)膜中央動脈血流動力學(xué)檢查,監(jiān)測視網(wǎng)膜微循環(huán)血供狀況,可準(zhǔn)確評估視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度。PSV、EDV、MV、RI、PI是視網(wǎng)膜血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo),其中,PSV和EDV是血管充盈度和血流速度的重要指標(biāo),可準(zhǔn)確反映遠(yuǎn)端組織的血流灌注狀態(tài)。若EDV值降低,提示舒張期血流灌注減少,遠(yuǎn)端阻力隨之增加。RI和PI反映血流阻力狀態(tài),PI值升高代表舒張末期血流降低,RI值升高表明遠(yuǎn)端血管阻力增加[23]。既往研究表明,NPDR患者視網(wǎng)膜中央動脈的PSV、EDV及 MV水平均較正常人明顯降低,且隨著病情加重而逐漸下降,而PI值和RI值較正常人明顯增高[24]。韓秀香等[25]研究發(fā)現(xiàn),NPDR患者中心視網(wǎng)膜厚度與PI值、RI值呈正相關(guān)性。筆者認(rèn)為糖尿病視網(wǎng)膜病變前期,患者中心視網(wǎng)膜變厚會降低微血管的順應(yīng)性,使視網(wǎng)膜血管阻力增加,血流不暢從而造成視網(wǎng)膜血流灌注障礙。穆澤辰[26]研究發(fā)現(xiàn),羥苯磺酸鈣可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善視網(wǎng)膜中央動脈血流動力學(xué)指標(biāo)水平,促進(jìn)病情恢復(fù)。本研究表明治療后兩組患者的視網(wǎng)膜血流動力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)均得到明顯改善,且治療組各項(xiàng)指標(biāo)明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。究其原因,可能為核桃灸殼內(nèi)黃芪的活性成分可舒張小動脈、降低微血管通透性、抑制血小板聚集、降低血液黏稠度;當(dāng)歸可調(diào)節(jié)血液系統(tǒng)功能,改善機(jī)體微循環(huán),抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡[27];丹參酮ⅡA可抑制炎癥反應(yīng),清除氧自由基,調(diào)節(jié)局部微循環(huán),緩解視網(wǎng)膜血氧不足狀態(tài)[28]。Meta分析表明,活血化瘀中藥可通過調(diào)整血液流變學(xué)指標(biāo),改善眼底微循環(huán),抑制新生血管形成,從而提高視力;與單純使用羥苯磺酸鈣比較,聯(lián)合應(yīng)用活血化瘀中藥的療效更為顯著[29]。施睿等[30]研究發(fā)現(xiàn),艾灸可擴(kuò)張微血管管徑,改善局部微循環(huán)狀態(tài),增加微循環(huán)灌注量,加快血流速度,且存在后續(xù)治療效應(yīng)。核桃殼內(nèi)的維生素和微量元素經(jīng)藥液浸泡后被吸收,使灸料的特性與中藥藥性實(shí)現(xiàn)協(xié)同、疊加效應(yīng),從而有效改善NPDR患者的視網(wǎng)膜血流動力學(xué)指標(biāo),降低血管循環(huán)阻力[31]。另外,采用核桃灸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療肝腎陰虛型NPDR的安全性較高。

綜上所述,核桃灸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療肝腎陰虛型NPDR的臨床療效顯著,可明顯降低中醫(yī)證候積分,提升最佳矯正視力,降低黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度,改善視網(wǎng)膜中央動脈血流動力學(xué)指標(biāo)水平,減輕視網(wǎng)膜病變程度,且安全性較高。未來的研究中,尚需進(jìn)一步探討核桃灸聯(lián)合西藥治療NPDR的遠(yuǎn)期療效,這也是今后的研究重點(diǎn)。