李燕,陳龍,周根青,周佳純

(1.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學科,上海 200080;2.青海省紅十字醫(yī)院藥學部,西寧 810000;3.湖北文理學院附屬醫(yī)院、襄陽市中心醫(yī)院藥學部,襄陽 441003;4.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院心內科,上海 200080)

1 病例介紹

例1:女,86歲,體質量57 kg,身體質量指數(shù)(body mass index,BMI) 23.42 kg·(m2)-1,心房顫動(房顫)血栓危險度評分(CHA2DS2VASc評分)6分,房顫抗凝出血風險評分(HAS- BLED評分)3分。2020年7月診斷“持續(xù)性房顫、高血壓、2型糖尿病、心力衰竭”,予利伐沙班片10 mg,po,qd,抗凝治療,并予沙庫巴曲纈沙坦鈉片、琥珀酸美托洛爾緩釋片和阿托伐他汀鈣片。2020年8月7日,行射頻消融術,術后調整利伐沙班片為15 mg,po,qd,血常規(guī)血紅蛋白(hemoglobin,Hb)116 g·L-1,紅細胞(red blood cell,RBC)3.78×1012·L-1,無消化道特殊不適。2021年10月門診調整利伐沙班片為艾多沙班片(Daiichi Sankyo Europe GmbH公司,規(guī)格:30 mg,批號:338773)30 mg,po,qd,其他藥物治療不變。約半個月后,無明顯誘因出現(xiàn)解黑便,每天2或3次,尚成形,伴頭暈、乏力不適,自訴服用三七粉多年,約3 g·d-1。2021年10月28日Hb 47 g·L-1,RBC 1.72×1012·L-1,大便隱血陽性,考慮可能胃腸道出血(gastrointestinal bleeding,GIB),立即停用艾多沙班及三七粉,并輸注紅細胞、抑酸止血等對癥治療。2021年11月2日Hb 71 g·L-1,RBC 2.74×1012·L-1。2021年11月21日Hb 74 g·L-1,RBC 3.37×1012·L-1,持續(xù)黑便伴頭暈、乏力未好轉,遂入院治療,診斷“上消化道出血”。患者既往無GIB病史,入院后行胃腸鏡檢查,可見直腸小息肉、慢性淺表性胃炎;膠囊內鏡檢查見小腸毛細血管擴張灶,未見糜爛、出血及占位性病變等。經(jīng)抑酸、止血、補液等對癥治療后,上消化道出血癥狀明顯好轉,未再出血。

2022年2月24日Hb 126 g·L-1,RBC 4.46×1012·L-1。

例2:男,86歲,體質量55 kg,BMI 19.96 kg·(m2)-1,CHA2DS2VASc評分6分,HAS- BLED評分4分。2019年6月診斷“慢性左心心力衰竭、房顫、高血壓、腦梗死”,予利伐沙班片15 mg,po,qd,抗凝治療,并予沙庫巴曲纈沙坦鈉片、琥珀酸美托洛爾緩釋片、阿托伐他汀鈣片、螺內酯片及呋塞米片。Hb 125 g·L-1,RBC 3.60×1012·L-1,大便隱血陰性。2020年7月Hb 126 g·L-1,RBC 3.72×1012·L-1,糞便轉鐵蛋白弱陽性。1個月后,Hb 107 g·L-1,RBC 3.17×1012·L-1,均降低,考慮慢性GIB可能,予奧美拉唑腸溶片及云南白藥膠囊治療約1個月余后停用。同時肌酐160 μmol·L-1,估算肌酐清除率26.69 mL·min-1,故調整利伐沙班片為10 mg,po,qd,其后大便轉鐵蛋白轉陰。2020年12月Hb 130 g·L-1,RBC 3.73×1012·L-1,大便檢查無異常。2021年10月門診調整利伐沙班片為艾多沙班片(Daiichi Sankyo Europe GmbH公司,規(guī)格:30 mg,批號:338773)30 mg,po,qd,其他藥物治療不變。Hb 142 g·L-1,RBC 4.13×1012·L-1。2022年1月6日夜間嘔吐咖啡色胃內容物1次,伴柏油樣便1次,約400 g。2022年1月7日停用艾多沙班,12:00無明顯誘因突發(fā)嘔吐大量鮮血,伴黑便,急診入院。體檢:心率65次·min-1,血壓85/40 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),Hb 116 g·L-1,RBC 3.29×1012·L-1。予禁食,靜脈奧美拉唑抑酸,特利加壓素、奧曲肽止血,并輸注凝血酶原復合物及補液支持治療,仍有活動性出血,約15:30分入搶救室。之后共計嘔血約300 mL,黑便約1 000 mL,Hb 97 g·L-1,RBC 2.73×1012·L-1,結合病史診斷:急性上消化道出血;低血容量性休克。予氣管插管,胃鏡檢查并治療活動性出血。胃鏡示:胃角可見約2 cm×2 cm深凹潰瘍(Forrest IIb,附著血凝塊),賁門糜爛。胃底、胃體黏膜蒼白,未見腫物與潰瘍。2022年1月8日Hb 57 g·L-1,RBC 2.27×1012·L-1,重度貧血。經(jīng)對癥治療后,2022年1月12日Hb 75 g·L-1,RBC 2.13×1012·L-1。2022年1月14日胃部止血,故予開放飲食。2月5日患者突發(fā)腹痛,胃底潰瘍穿孔,再次便血。最終患者因胃底潰瘍穿孔后致腹腔感染,發(fā)生膿毒性休克,合并腎功能不全、心功能不全導致病情惡化。

2 討論

根據(jù)我國不良反應中心制定的藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)判定原則(因果關系評價方法)[1]:①上述2例患者分別于服用艾多沙班0.5、3個月后出現(xiàn)黑便、嘔血、乏力等癥狀,血常規(guī)Hb、RBC急劇下降,ADR出現(xiàn)與藥物使用有合理的時間關系。②艾多沙班片說明書指出,所致胃腸道疾病常見上消化道出血、下消化道出血等。ADR符合艾多沙班已知ADR類型。③例1出現(xiàn)便血、乏力等癥狀后,立即停用艾多沙班片,經(jīng)輸血、抑酸等對癥治療后,癥狀好轉;例2出現(xiàn)嘔血、便血等癥狀后,立即停用艾多沙班片,經(jīng)抑酸、止血等對癥治療后,癥狀短暫好轉。④2例患者未再次使用艾多沙班片,無法判斷再激發(fā)反應。⑤例1既往服用三七粉。三七粉具有活血化瘀作用,其主要活性成分皂苷類,可拮抗血小板聚集[2]。同時具有抑制P-糖蛋白作用[3-4],而利伐沙班與艾多沙班為P-糖蛋白底物,聯(lián)用增加出血風險。但因既往利伐沙班與三七聯(lián)用期間未出現(xiàn)出血征象,因此考慮此次上消化道出血主因為艾多沙班,但不可排除三七影響。例2,2022年1月6日入院后,胃鏡顯示:胃角潰瘍(Forrest IIb,附著血凝塊)、賁門糜爛,無法排除胃腸道原發(fā)疾病的影響。2例患者既往服用利伐沙班,其在老年人群中的消除半衰期為11～13 h[5],無累積效應,分別于停用0.5、3個月后發(fā)生上消化道出血,可排除利伐沙班的直接影響。其他藥物長期服用未發(fā)生ADR,可排除。因此,艾多沙班導致上述2例患者發(fā)生上消化道出血的相關性評價為可能。此外采用諾氏(Naranjo's)不良反應評估量表法[6]進一步評估,2例患者艾多沙班與上消化道出血相關性評分均為4分,可能有關。上消化道出血導致2例患者住院,可能為艾多沙班所致的嚴重ADR。

筆者目前尚未見國內艾多沙班導致上消化道出血的案例報道。ENGAGE AF-TIMI 48試驗[7]顯示,大劑量艾多沙班(60 mg,qd)及小劑量艾多沙班(30 mg,qd)預防腦卒中和系統(tǒng)性栓塞事件均不劣于華法林,且導致多種類型出血(包括大出血及致命性出血)的風險均較華法林降低,其中小劑量艾多沙班嚴重GIB發(fā)生率為0.87%?；谡鎸嵤澜缪芯康腅TNA-AF試驗[8]顯示大、小劑量艾多沙班均可有效預防卒中,且大出血發(fā)生率低,其全球患者1年期隨訪的嚴重GIB發(fā)生率為0.57%,在韓國和中國臺灣地區(qū)患者中的發(fā)生率僅為0.23%[9]。一項基于NOACs及華法林用于德國房顫患者的真實世界研究[10]顯示,與其他口服抗凝藥物比較,艾多沙班組的卒中或系統(tǒng)性栓塞聯(lián)合風險較低,且相較于利伐沙班和華法林有利于降低大出血的風險。另一項NOAC預防亞洲房顫患者卒中的薈萃分析[11]顯示,與華法林比較,利伐沙班不表現(xiàn)更低的GIB風險,而艾多沙班具有更低的GIB風險。我國一項薈萃分析[12]顯示,與華法林比較,15 mg利伐沙班不增加75歲以上老年房顫患者嚴重出血發(fā)生率,但15、30、60 mg艾多沙班均可降低嚴重出血發(fā)生率。據(jù)美國食品藥品管理局統(tǒng)計,2015年—2022年第一季度,美國食品藥品管理局不良事件報告數(shù)據(jù)庫(FDA Adverse Event Reporting System Public Dashboard)中共有244例使用艾多沙班的患者發(fā)生GIB,占艾多沙班不良反應總例數(shù)的4.03%。警示艾多沙班致嚴重GIB的不良反應不能忽視,尤其應用于高出血風險的人群時。

艾多沙班是凝血因子Xa選擇性抑制劑,通過高選擇性作用于凝血因子Xa,特異性催化Xa因子失活,減少凝血酶的生成,從而阻斷凝血酶介導的凝血途徑,達到抗凝血效應[13]。劑量過大或患者清除能力低下時,其抗凝作用增強,?？蓪е屡R床輕至重度出血事件的發(fā)生,包括上消化道出血。上消化道出血是指屈氏韌帶以上的消化道或者膽、胰腺等部位病變引起的出血,患者通常表現(xiàn)為嘔血(嘔吐血液或咖啡渣樣物質)和(或)黑便(黑色柏油便)等癥狀,伴或不伴頭暈、心悸、面色蒼白、心率增快、血壓降低等周圍循環(huán)衰竭征象,是常見的急危重癥之一[14]。房顫患者高HAS- BLED評分往往預示著GIB高風險。如本文中2例患者HAS- BLED評分分別為3、4分,其中高齡、腎功能不全、基礎胃腸道疾病等高危因素也與嚴重GIB風險獨立相關[15]。這一類患者更需要個體化的治療方案。日本一項研究[16]表明,在不符合標準劑量口服抗凝藥治療條件下的老年(≥80歲)非辨膜性房顫患者中,使用超小劑量艾多沙班(15 mg,qd)在預防卒中或全身性栓塞方面優(yōu)于安慰藥,并且嚴重出血發(fā)生率不明顯高于安慰藥。這被認為可用于更高出血風險及不適合標準劑量的老年患者的替代治療[13]。因此建議在參考指南推薦劑量的基礎上,對于類似本文中2例高出血風險且高齡的非辨膜性房顫患者,可考慮在密切監(jiān)護下嘗試使用超小劑量艾多沙班抗凝。

綜上所述,雖然目前國外大型臨床試驗均證實了艾多沙班在常規(guī)臨床治療中的安全性和有效性,但依然有嚴重GIB的發(fā)生,醫(yī)務人員應引起警惕,尤其在聯(lián)合應用活血化瘀中藥或具有多種嚴重GIB風險因素的高齡患者中使用時,應更加慎重,應盡早盡可能糾正出血風險因素,合理聯(lián)合用藥,加強監(jiān)測頻率及隨訪。