劉中秋,范曉慧,張艷華,張關(guān)敏

(1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科,惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100142;2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)藥學(xué)部,南京 210000;3.山東省日照市人民醫(yī)院藥學(xué)部,日照 276823)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者約5%存在間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因融合,多為EML4-ALK融合[1-2]。EML4-AKL融合基因的表達(dá)導(dǎo)致下游信號(hào)通路的激活,從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展及其他器官轉(zhuǎn)移,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移[3]。洛拉替尼(lorlatinib)是第3代口服小分子ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI),具有高效性和腦滲透性。其于2018年11月2日獲得美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的二線或三線治療[4],并于2022年4月29日獲得我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),用于復(fù)發(fā)或?qū)LK抑制劑難治的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC。根據(jù)洛拉替尼臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與說(shuō)明書,該藥常見不良反應(yīng)為水腫(57%)、周圍神經(jīng)病變(47%)、認(rèn)知障礙(27%)等[5]。由于臨床研究有嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪周期,無(wú)法反映真實(shí)世界洛拉替尼的安全性。隨著洛拉替尼在臨床應(yīng)用,臨床實(shí)踐中可能發(fā)生說(shuō)明書以外的不良反應(yīng)/事件[6-7]。目前已上市的3代ALK抑制劑不良反應(yīng)各異,如第1代ALK抑制劑克唑替尼最常見不良反應(yīng)為視力障礙(71%),第2代ALK抑制劑塞瑞替尼以胃腸道系統(tǒng)不良反應(yīng)為主,阿來(lái)替尼貧血的發(fā)生率最高(62%)。因此,洛拉替尼藥品不良事件(adverse drug events,AEs)的真實(shí)臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)用于安全性評(píng)價(jià),可提高相關(guān)人員對(duì)AEs密切注意,并加以監(jiān)測(cè)和管理,以促進(jìn)臨床安全用藥。

美國(guó)食品藥品管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)收集發(fā)生在美國(guó)境內(nèi)外的AEs信息,是世界上最大的自愿報(bào)告系統(tǒng),可在一定程度上反映真實(shí)世界藥物AEs的發(fā)生情況。真實(shí)臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)已被用于藥物安全性評(píng)價(jià),成為藥物警戒分析的主要工具?；诖?本文通過(guò)檢索FAERS數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)洛拉替尼真實(shí)世界應(yīng)用AEs進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘并探索其發(fā)生嚴(yán)重AEs的危險(xiǎn)因素,提高臨床人員對(duì)洛拉替尼AEs的敏感性,降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)收集與處理 檢索FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)自洛拉替尼上市至2022年3月31日AEs報(bào)告信息,以洛拉替尼藥品通用名或商品名進(jìn)行檢索,具體檢索詞為“Lorlatinib” “Lorbrena”。AEs分類和描述參照《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》(MedDRA Version 24.1)系統(tǒng)器官類別(system organ class,SOC)和首選術(shù)語(yǔ)(preferred term,PT)[7]。從AEs報(bào)告中刪除洛拉替尼適應(yīng)證相關(guān)的PT以減少“適應(yīng)證偏倚”的影響。將藥物相關(guān)AEs報(bào)告根據(jù)首選可疑藥物分為洛拉替尼組和其他藥物組,并各自分為洛拉替尼相關(guān)AEs組與其他藥物相關(guān)AEs組,分別提取患者年齡、性別、報(bào)告人職業(yè)、報(bào)告國(guó)家、用藥目的、合并用藥等數(shù)據(jù)。根據(jù)合并用藥,判斷合并用藥類型,將患者分組;將上報(bào)為“off label use”界定為超說(shuō)明書用藥;根據(jù)美國(guó)FDA對(duì)AEs結(jié)局的界定,出現(xiàn)死亡、危及生命、住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)和其他嚴(yán)重事件等之一者為嚴(yán)重AEs,將洛拉替尼AEs報(bào)告不良事件結(jié)局分為嚴(yán)重AEs組與非嚴(yán)重AEs組。使用SPSS 25.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。

1.2信號(hào)監(jiān)測(cè)方法 采用比例失衡法中報(bào)告比值比(reporting odds ratio,ROR)和比例報(bào)告比(proportional reporting ratio,PRR)檢測(cè)洛拉替尼AEs信號(hào),需滿足:①ROR法:不良事件報(bào)告數(shù)≥3,且ROR的95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)下限>1;②PRR法,不良反應(yīng)事件報(bào)告數(shù)≥3,PRR≥2,且χ2≥4。ROR和PRR數(shù)值越大表示信號(hào)越強(qiáng),即藥物與不良事件之間相關(guān)性就越強(qiáng)。按照AEs發(fā)生頻次和信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行排序,列出排名前10位的AEs。

2 結(jié)果

2.1AEs報(bào)告情況及患者臨床特征 共收集到藥物相關(guān)AEs 6 227 182例,洛拉替尼相關(guān)AEs 1 986例,涉及103個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),主要由醫(yī)師上報(bào)928例(46.73%),患者的中位年齡為64(53,72)歲,男性672例(33.84%),女性865例(43.55%),未標(biāo)明性別449例(22.61%)。在結(jié)局事件中,非嚴(yán)重AEs 442例(22.25%),嚴(yán)重AEs 1 544例(77.74%),報(bào)告國(guó)家以美國(guó)為主766例(38.57%),詳見表1。

2.2洛拉替尼AEs信號(hào)監(jiān)測(cè)結(jié)果 按照發(fā)生頻次降序排列,洛拉替尼發(fā)生頻次前10位的AEs依次為水腫、肺炎、呼吸困難、高膽固醇血癥、認(rèn)知障礙、外周水腫、體質(zhì)量增加、疲乏、幻覺(jué)、高三酰甘油血癥。按照ROR強(qiáng)度降序排列,共檢測(cè)到洛拉替尼相關(guān)AEs信號(hào)103個(gè),ROR信號(hào)強(qiáng)度排名前10位的AEs依次為游走性血栓性淺靜脈炎、乳糜胸、放射性壞死、高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、血脂異常、食管靜脈曲張、迫害妄想、血脂增加、言語(yǔ)緩慢,其中有6個(gè)新的信號(hào),見表2、3。

表2 洛拉替尼發(fā)生頻次排名前10位的AEs

表3 洛拉替尼信號(hào)強(qiáng)度排名前10位的AEs

2.3洛拉替尼發(fā)生嚴(yán)重AEs的影響因素 洛拉替尼非嚴(yán)重AEs組(325例)與嚴(yán)重AEs組(585例)患者年齡、性別、超說(shuō)明書用藥和合并用藥情況比較結(jié)果見表4。其中,體質(zhì)量(Z=-2.358,P=0.018)和合并用藥(χ2=39.159,P<0.001)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。修正泊松回歸模型顯示,聯(lián)用CYP3A酶系相互作用藥物發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)為發(fā)生非嚴(yán)重事件的1.148倍[RR=1.148,95%CI=(1.009,1.305)]。

表4 洛拉替尼致嚴(yán)重AEs影響因素的單因素分析

表5 洛拉替尼發(fā)生嚴(yán)重AEs危險(xiǎn)因素的修正泊松回歸分析

3 討論

3.1洛拉替尼風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)分析 本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘出洛拉替尼上市后報(bào)道的新的AEs信號(hào)為103個(gè),為藥物臨床應(yīng)用持續(xù)監(jiān)測(cè)和深入調(diào)查潛在風(fēng)險(xiǎn)提供了重要的啟示。對(duì)洛拉替尼報(bào)告頻次排名前10位的AEs進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),大多已被藥品說(shuō)明書記載,說(shuō)明藥物在臨床應(yīng)用中的常見AEs發(fā)生情況與藥品說(shuō)明書較為一致。

信號(hào)強(qiáng)度方面,前10位信號(hào)提示有6種新的可疑高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào):游走性血栓性淺靜脈炎、乳糜胸、放射性壞死、血脂異常、食管靜脈曲張、血脂增加,其中在PubMed檢索發(fā)現(xiàn)既往報(bào)道部分AEs[8]。

游走性血栓性淺靜脈炎發(fā)病機(jī)制尚不清楚,有研究表明[9],藥物對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷誘導(dǎo)高凝狀態(tài)、抑制纖溶活性等均可導(dǎo)致游走性血栓性淺靜脈炎的發(fā)生。在游走性血栓淺靜脈炎的管理中,可通過(guò)適當(dāng)運(yùn)動(dòng)降低三酰甘油水平進(jìn)行預(yù)防。治療上,下肢部位可著彈力襪和裹繃帶,必要時(shí)應(yīng)用肝素和纖維蛋白溶酶等抗凝治療。有報(bào)道肝素停藥后血栓形成明顯甚至爆發(fā)性地加速。對(duì)于有深靜脈血栓史的患者,藥師應(yīng)進(jìn)行用藥教育,提高依從性,對(duì)于抗凝治療中的患者,應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)抗凝管理[10]。

乳糜胸系不同原因?qū)е滦貙?dǎo)管破裂或阻塞,使乳糜液溢入胸腔所致。乳糜液的消耗會(huì)引起機(jī)體的嚴(yán)重脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)障礙以及大量免疫球蛋白和淋巴細(xì)胞的丟失?！度槊有?當(dāng)前治療方案概述》[11]中對(duì)于乳糜胸保守治療包括胸腔穿刺引流,通過(guò)僅含中鏈三酰甘油的低脂飲食或完全腸外營(yíng)養(yǎng)以減少淋巴液流量,使用生長(zhǎng)抑素或其類似物如奧曲肽來(lái)抑制胃、胰腺和腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)肽的分泌增加,有助于腸道排空,從而減少乳糜的產(chǎn)生。在使用洛拉替尼治療的患者用藥前若存在發(fā)生乳糜液的病理性積貯的高危因素如血栓等,藥師及營(yíng)養(yǎng)師應(yīng)全程提供飲食管理。若發(fā)生乳糜胸則通過(guò)合理的高營(yíng)養(yǎng)支持避免營(yíng)養(yǎng)不良或發(fā)生代謝并發(fā)癥。

食管靜脈曲張系由食管或與食管相連的靜脈回流受阻引起,其存在與肝臟疾病的嚴(yán)重程度相關(guān),最常見為由門靜脈高壓造成。目前洛拉替尼致食管靜脈曲張機(jī)制不明,但有研究[12]顯示多種藥物可導(dǎo)致肝內(nèi)小靜脈部分或完全閉塞的竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞損傷可引起門靜脈高壓。還有證據(jù)[13]表明藥物在腫瘤本身中誘導(dǎo)的變化通過(guò)激活促炎途徑參與誘導(dǎo)竇狀隙改變。在高風(fēng)險(xiǎn)患者中預(yù)防性用藥并未被推薦,有隨機(jī)試驗(yàn)[14]提出預(yù)防使用熊去氧膽酸,結(jié)果顯示發(fā)生率降低但死亡率未降低。醫(yī)師及藥師在對(duì)于應(yīng)用洛拉替尼的患者密切關(guān)注肝功能檢查結(jié)果如血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶水平及肝靜脈壓力梯度等,出現(xiàn)結(jié)果異常及時(shí)干預(yù)?！妒澜缥改c病學(xué)組織全球指南:食管靜脈曲張臨床實(shí)踐管理》[15]中食管靜脈曲張和出血的管理中藥物治療包括內(nèi)臟血管收縮藥、非選擇性β受體阻斷藥,血管擴(kuò)張藥、血管收縮藥和血管擴(kuò)張藥聯(lián)合。

由于洛拉替尼可高度透過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理屏障,強(qiáng)有效地抑制ALK活性,抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移腫瘤生長(zhǎng),進(jìn)一步引發(fā)腫瘤壞死。ZHU等[16]報(bào)道了2例在洛拉替尼治療期間需要神經(jīng)外科切除的放射性壞死,其中1例減量至50 mg,qd,另1例接受手術(shù)后并未恢復(fù)治療,并達(dá)到部分緩解,建議即使在未經(jīng)治療的廣泛或有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中,也應(yīng)在放療前預(yù)先使用能透過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理屏障的ALK-TKI。

血脂異常是人體內(nèi)脂蛋白的代謝紊亂,主要包括總膽固醇和低密度脂蛋白、三酰甘油升高和 (或)高密度脂蛋白膽固醇降低等。血脂增加是血漿脂類含量上升,主要是三酰甘油和膽固醇的含量上升?！稅盒阅[瘤患者血脂管理中國(guó)專家共識(shí)》[17]已經(jīng)將洛拉替尼列入高危風(fēng)險(xiǎn)管理抗腫瘤藥物,使用時(shí)應(yīng)特別警惕。腫瘤患者血脂異常的非藥物干預(yù)主要為生活方式干預(yù)。如果生活方式調(diào)節(jié)仍未能使血脂達(dá)標(biāo)的患者,則需要啟動(dòng)調(diào)脂藥物治療。對(duì)于大多數(shù)繼發(fā)于治療的高脂血癥患者,無(wú)需改變洛拉替尼劑量。對(duì)于出現(xiàn)4級(jí)高脂血癥的患者,可考慮暫時(shí)停用洛拉替尼治療,直到三酰甘油水平降至≤11.4 mmol·L-1。若再次發(fā)生4級(jí)高脂血癥,可考慮減小洛拉替尼的劑量[18]。建議在基線時(shí)和開始治療后定期密切監(jiān)測(cè)脂質(zhì)參數(shù),能夠在洛拉替尼治療后及時(shí)開始降脂治療,以及每月調(diào)整1次降脂治療,直到達(dá)到目標(biāo)。需要注意的是他汀類降脂藥物作為CYP450的底物,?？膳c其他藥物發(fā)生相互作用,從而可顯著增加藥物的肝損傷等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。建議臨床醫(yī)師在患者起始用藥進(jìn)行血脂基線檢查,藥師聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)師對(duì)患者進(jìn)行生活方式干預(yù)及用藥教育。

3.2嚴(yán)重不良反應(yīng)影響因素分析 聯(lián)用CYP3A酶系相互作用的藥物是發(fā)生嚴(yán)重事件的危險(xiǎn)因素,100份信息報(bào)告中聯(lián)用CYP3A酶系相互作用藥物均為CYP3A酶抑制劑及其底物,包括降脂藥物、抗精神病藥物、鎮(zhèn)痛藥物等。FDA已給出黑框警告:同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A酶誘導(dǎo)劑的嚴(yán)重肝毒性風(fēng)險(xiǎn)[19]。在B7461001研究的I期試驗(yàn)中表明洛拉替尼主要由細(xì)胞色素CYP3A和UGT1A4代謝,小部分由CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5和UGT1A3代謝。洛拉替尼既是CYP3A中度誘導(dǎo)劑,也是CYP3A的底物,并存在嚴(yán)重的肝毒性,因此,應(yīng)避免同時(shí)使用洛拉替尼聯(lián)合CYP3A誘導(dǎo)劑、強(qiáng)CYP3A抑制劑和治療指數(shù)較窄的CYP3A底物。除了肝臟CYP酶外,腸道CYP酶也參與藥物代謝,抑制或誘導(dǎo)腸道CYP酶可能改變藥物的吸收。例如,葡萄柚是一種腸道CYP抑制劑,可以提高ALK-TKI的生物利用度。因此,ALK-TKI治療期間應(yīng)避免使用葡萄柚汁或葡萄柚[20]。

體質(zhì)量每下降一個(gè)單位發(fā)生嚴(yán)重AEs為非嚴(yán)重AEs的1.003倍,體質(zhì)量下降為危險(xiǎn)因素。在既往研究中患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)于生存率有較大影響,體質(zhì)量減輕是各種腫瘤患者生存率較差的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,跨學(xué)科支持性治療的早期整合是一種有效的干預(yù)措施[21-23]。營(yíng)養(yǎng)和心理干預(yù)對(duì)轉(zhuǎn)移性早期胃癌患者具有生存獲益[24]。由于缺乏患者詳細(xì)信息,無(wú)法得到患者具體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),營(yíng)養(yǎng)不良和體質(zhì)量過(guò)低均應(yīng)提高關(guān)注,加強(qiáng)對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)代謝管理。

修正泊松回歸分析結(jié)果顯示,合并其他對(duì)癥治療用藥為保護(hù)因素,故在合理用藥的前提下,對(duì)患者的其他合并癥狀進(jìn)行適宜的對(duì)癥藥物治療,可在一定程度上減少嚴(yán)重AEs的發(fā)生。

4 結(jié)束語(yǔ)

FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)是對(duì)于新的、罕見的不良事件的挖掘具有重大價(jià)值的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。由于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的一些限制,如報(bào)告來(lái)源的專業(yè)性限制導(dǎo)致報(bào)道偏倚,適應(yīng)證沒(méi)有劃分亞型,數(shù)據(jù)來(lái)源于已報(bào)道的不良事件而無(wú)法計(jì)算真正的AEs發(fā)生率,缺乏詳細(xì)的患者信息和藥物暴露與不良事件發(fā)生,可能會(huì)影響不良事件因果關(guān)系的評(píng)估。建議臨床醫(yī)師及藥師做好洛拉替尼用藥患者的安全管理,進(jìn)行多學(xué)科協(xié)作,促進(jìn)患者用藥安全。