梅莎莎,宋恩峰,2

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院,武漢 430065;2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院中醫(yī)科,武漢 430060)

癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)是腫瘤患者常見的癥狀之一,其發(fā)生與腫瘤或腫瘤治療相關(guān)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)CRF發(fā)病率25%～99%,與腫瘤的治療方法、人種及評(píng)價(jià)方式有關(guān)?；颊叱１憩F(xiàn)為與體力勞動(dòng)不相符的疲乏感,且不能被休息所緩解,疲乏程度影響患者治療的連續(xù)性,嚴(yán)重時(shí)可能暫停當(dāng)前治療,同時(shí)對(duì)生活、工作、情緒及社會(huì)關(guān)系都有不同程度的影響,疲乏癥狀可持續(xù)存在于腫瘤的整個(gè)治療過程,部分患者在治療結(jié)束后仍可長期存在,對(duì)患者的生活質(zhì)量造成影響[2]。目前,CRF尚無有效治療方法,以非藥物對(duì)癥治療為主,如體育運(yùn)動(dòng)、心理治療、營養(yǎng)及睡眠指導(dǎo)等。癌因性疲乏屬于中醫(yī)“虛勞”范疇,與氣血生化乏源,臟腑及肢體百骸失養(yǎng)有關(guān),因此表現(xiàn)為神疲乏力、氣短懶言[3]。補(bǔ)中益氣顆粒具有補(bǔ)中益氣、升陽舉陷的功效,可改善疲乏、氣短、納差、便溏等癥狀。2022年2—6月,筆者使用補(bǔ)中益氣顆粒治療肺脾氣虛型肺癌癌因性疲乏,取得較好療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇在武漢大學(xué)人民醫(yī)院中醫(yī)科門診就診的符合肺脾氣虛型肺癌癌因性疲乏患者60例,采用完全隨機(jī)化方式分組,分為治療組和對(duì)照組各30例。完成臨床研究患者共58例,治療組30例,對(duì)照組28例(對(duì)照組1例失訪,1例退出研究)。兩組患者基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版),病理分型為非小細(xì)胞肺癌,腫瘤分期為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期[4]。

1.2.2癌因性疲乏診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照第十次國際疾病分類修訂會(huì)議提出的癌因性疲乏診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2.3肺脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》肺脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。中醫(yī)證候辨證由2名主治醫(yī)師及以上職稱人員進(jìn)行判定。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①同時(shí)符合以下3種診斷,即原發(fā)性肺癌(Ⅱ-Ⅳ期的非小細(xì)胞肺癌)、癌因性疲乏、肺脾氣虛證;②年齡18～80歲;③預(yù)估存活時(shí)間>6個(gè)月;③Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance status,KPS) ≥60分;④愿意接受本方案治療,依從性較好并簽署知情同意書者;⑤已完成全部抗腫瘤治療者,或正在進(jìn)行抗腫瘤治療,目前處于抗腫瘤治療間歇期,且間歇期時(shí)間>30 d,足以完成本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn):①有精神疾病不能完成評(píng)分量表者;②對(duì)臨床研究藥物過敏者;③妊娠期或哺乳期婦女;④合并有心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等疾病患者;⑤正在服用含有補(bǔ)中益氣顆粒成分(黃芪、炙甘草、人參、白術(shù)、當(dāng)歸、陳皮、升麻、柴胡)的中藥及中成藥者;⑥正在進(jìn)行其他療法治療癌因性疲乏。

1.4脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 脫落標(biāo)準(zhǔn):①臨床試驗(yàn)過程中,患者因某種原因自愿退出試驗(yàn);②失訪。剔除標(biāo)準(zhǔn):①納入研究后發(fā)現(xiàn)患者不符合納入標(biāo)準(zhǔn);②納入試驗(yàn)后未按照試驗(yàn)方案進(jìn)行治療者,或服用其他藥物影響療效判定者,或療效觀察資料不全影響療效判定者。

1.5治療方法 治療組和對(duì)照組患者均按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)格(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南進(jìn)行非藥物治療,指導(dǎo)患者根據(jù)病情進(jìn)行體育活動(dòng)、心理及營養(yǎng)咨詢、睡眠指導(dǎo)等。治療組口服補(bǔ)中益氣顆粒(北京漢典制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字Z20040120),每次1袋,tid,沖服。兩組患者連續(xù)治療30 d,治療結(jié)束后給予療效評(píng)價(jià)。

1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn) 疲乏癥狀量表評(píng)分(fatigue symptom inventory,FSI):用于評(píng)價(jià)患者過去7 d內(nèi)的疲乏程度,共13條項(xiàng)目,除外第12條外,其他條目均包含0～10不同等級(jí),且按嚴(yán)重程度數(shù)字隨之增加,第12條為0～7等級(jí),分別按照所選擇數(shù)字進(jìn)行計(jì)分,統(tǒng)計(jì)其總積分,分?jǐn)?shù)越高疲乏感越重[7-8]。

KPS評(píng)分:用于評(píng)價(jià)患者功能狀態(tài)及生活質(zhì)量,KPS評(píng)分越高,表明健康狀況越好,生存期越長[9]。慢性病治療相關(guān)疲勞功能評(píng)估(functional assessment of chronic illness therapy-fatigue,FACIT-F):用于評(píng)價(jià)患者疲乏程度及其對(duì)日常生活和功能的影響。該表從身體狀況、社會(huì)家庭狀況、情緒狀況、功能狀況、附加關(guān)注共5個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià),分?jǐn)?shù)越低疲乏狀態(tài)越重[10]。

中醫(yī)證候評(píng)分及療效評(píng)價(jià):參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》肺脾氣虛證進(jìn)行評(píng)分,根據(jù)證候分為重、中、輕、無4級(jí),分別記為3、2、1、0分。證候評(píng)分升高率=(治療前證候評(píng)分-治療后證候評(píng)分)/治療前證候評(píng)分×100%,>70%提示顯效,30%～70%提示有效,<30%提示無效[11]。

2 結(jié)果

2.1FSI疲乏癥狀量表評(píng)分比較 治療前,對(duì)照組和治療組患者FSI疲乏量表評(píng)分分別為(79.54±7.71)和(81.23±7.68)分(P>0.05);治療后,對(duì)照組和治療組患者FSI疲乏量表評(píng)分為(71.75±6.21)和(63.73±6.07)分,均較本組治療前降低(t=4.161,9.795,P<0.05),且治療組評(píng)分低于對(duì)照組(t=4.971,P<0.05)。

2.2KPS評(píng)分比較 治療前,對(duì)照組和治療組患者KPS評(píng)分分別為70(60,70)和70(60,80)分(P>0.05);治療后,對(duì)照組和治療組患者KPS評(píng)分為80(70,80)和80(80,90)分,均較本組治療前升高(Z=-3.325,-3.993,P<0.05),且治療組評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組(Z=-2.577,P<0.05)。

2.3FACIT-F評(píng)分比較 治療前兩組患者FACIT-F評(píng)分各維度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者FACIT-F各維度及總分較治療前明顯升高(P<0.05)。治療后除社會(huì)家庭狀況評(píng)分治療組和對(duì)照組無明顯差異(P>0.05),其他各量表維度治療組均高于對(duì)照組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療前后FACIT-F評(píng)分比較

2.4中醫(yī)證候評(píng)分及療效評(píng)價(jià) 治療前,對(duì)照組和治療組患者中醫(yī)證候評(píng)分分別為(19.14±4.089)和(18.23±4.166)分(P>0.05);治療后,對(duì)照組和治療組患者中醫(yī)證候評(píng)分分別為(10.25±2.633)和(8.33±3.010)分,均較本組治療前降低(t=10.496,15.333,P<0.05),且治療組評(píng)分低于對(duì)照組(t=2.573,P<0.05)。

兩組治療30 d后,治療組有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

表4 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.6不良反應(yīng) 治療過程中,治療組有1例患者出現(xiàn)腹脹,未治療癥狀緩解。對(duì)照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。兩組患者生命體征平穩(wěn),治療組患者肝腎功能未見明顯異常。

3 討論

CRF常見于腫瘤患者,可伴隨患者數(shù)月至數(shù)年,疲乏癥狀不能被休息和睡眠所緩解。約65%的腫瘤患者在腫瘤治療期間及治療后有CRF相關(guān)癥狀,其中1/3的患者疲乏癥狀可在抗腫瘤治療后持續(xù)數(shù)年[12]。肺癌目前治療方法較多,如手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫等治療。80%～90%患者在進(jìn)行化療和(或)放療后會(huì)出現(xiàn)CRF癥狀,接受靶向和免疫治療的患者也會(huì)出現(xiàn)疲乏癥狀[13]。CRF的診斷主要通過各種自測量表,通過量表判斷患者疲乏程度及對(duì)情緒、生活質(zhì)量、軀體功能、社會(huì)功能等方面的影響,目前尚無有效的血液檢測指標(biāo)用于診斷。CRF發(fā)病機(jī)制不清楚,有研究認(rèn)為與體內(nèi)炎癥因子、免疫系統(tǒng)、腎上腺皮質(zhì)軸、能量代謝及神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)[14]。治療主要分為藥物治療和非藥物治療,藥物治療以興奮劑、抗抑郁藥、促紅細(xì)胞生成素為主,非藥物治療有體育運(yùn)動(dòng)、心理咨詢、膳食及營養(yǎng)指導(dǎo),薈萃分析顯示非藥物治療效果優(yōu)于藥物治療[15]。

CRF歸屬于中醫(yī)“虛勞”范疇,該病名見于《金匱要略·血痹虛勞》,由漢代張仲景首次提出,并對(duì)“虛勞”分別進(jìn)行五臟論治,其中“脾虛者調(diào)飲食,適寒溫”尤其重要[16]。CRF患者病程長,病情反復(fù),可引起多個(gè)臟腑功能失調(diào),出現(xiàn)氣血陰陽虧虛,久虛成勞。CRF最易傷及脾胃,而脾土生金,母病及子,脾久病則損及肺,致肺氣虛損,最終出現(xiàn)肺脾氣虛證,可見食少納呆、體虛乏力、便溏久泄、氣短懶言、咳嗽咳痰等癥狀。張?jiān)卣J(rèn)為“內(nèi)傷脾胃,百病由生”,脾胃之氣受損,則中氣不足,可滋生百病,而補(bǔ)中益氣法可用于脾胃之氣不足,其代表方為補(bǔ)中益氣湯。

補(bǔ)中益氣顆粒藥物成分同補(bǔ)中益氣湯,是補(bǔ)益脾胃之氣的代表方,是李東垣繼承前人“養(yǎng)胃氣為本”學(xué)術(shù)思想后,撰寫的《脾胃論》代表方之一[17]。補(bǔ)中益氣湯由黃芪、炙甘草、人參、白術(shù)、當(dāng)歸、陳皮、升麻、柴胡組成,重用黃芪為君藥,補(bǔ)中益氣,升陽固表,配伍人參、炙甘草、白術(shù)補(bǔ)氣健脾,增強(qiáng)補(bǔ)益中氣之功,當(dāng)歸養(yǎng)血,陳皮燥濕和胃理氣,升麻、柴胡協(xié)助君藥升陽舉陷,全方補(bǔ)中益氣,升陽舉陷。臨床上該方應(yīng)用廣泛,古人用于治療脫肛、崩漏、瘡瘍等疾病,現(xiàn)代醫(yī)家用于治療腫瘤、女性盆底功能障礙、慢性阻塞性肺疾病、慢性胃炎、過敏性鼻炎等[18]。近年來補(bǔ)中益氣湯治療腫瘤及其相關(guān)并發(fā)癥應(yīng)用較多,如補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌,能改善患者免疫功能、肺功能及減輕化療副作用[19]。補(bǔ)中益氣湯加減能提高胃癌患者免疫力,減輕化療不良反應(yīng)[20],聯(lián)合三階梯止痛療法能緩解癌性疼痛,提高生活質(zhì)量[21]。加味補(bǔ)中益氣湯治療非小細(xì)胞肺癌術(shù)后脾氣虛弱型癌因性疲乏,改善患者疲乏狀態(tài)、提高生活質(zhì)量,無明顯副作用[22]。補(bǔ)中益氣湯抗腫瘤治療優(yōu)勢在于減輕放化療等腫瘤治療的毒副作用,提高免疫力,改善患者生活質(zhì)量。本研究應(yīng)用補(bǔ)中益氣湯原方,以“培土生金,健脾益肺”為治療思想,改善肺脾氣虛型肺癌CRF臨床癥狀。

本研究表明,補(bǔ)中益氣顆粒可改善患者疲乏狀態(tài)、功能狀態(tài)、生活質(zhì)量、免疫功能及中醫(yī)證候。FSI疲乏癥狀量表評(píng)分反映1周前患者的疲乏狀態(tài),疲乏對(duì)生活質(zhì)量的影響,以及疲乏持續(xù)的時(shí)間。補(bǔ)中益氣顆粒可降低FSI評(píng)分,改善疲乏狀態(tài)。FACIT-F評(píng)分量表從身體、社會(huì)家庭、情緒、功能狀態(tài)及附加關(guān)注5個(gè)方面對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估,其中附加關(guān)注共13條針對(duì)疲乏狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估,該量表多維度評(píng)價(jià),能較全面地評(píng)估患者生活狀態(tài)及疲乏程度,分?jǐn)?shù)越高表明患者狀態(tài)好及疲乏程度低。兩組患者治療后各維度及總分均高于治療前,表明補(bǔ)中益氣顆粒可改善患者身體、情緒、功能狀況及疲乏程度。補(bǔ)中益氣湯組成以“益氣健脾”的四君子湯減茯苓而重用黃芪為基礎(chǔ),治以健脾益氣,且黃芪用量大,補(bǔ)氣作用強(qiáng),因此能明顯改善患者的疲乏癥狀。此外,升麻和柴胡具有發(fā)散上升之力,引清陽之氣上升,復(fù)胃中精氣,以輔助黃芪健脾益氣之功[23]。KPS評(píng)分用于評(píng)估患者功能狀態(tài)及生活質(zhì)量,分?jǐn)?shù)越高則生活質(zhì)量及功能狀態(tài)越好,補(bǔ)中益氣顆粒能明顯提升KPS評(píng)分,改善生活質(zhì)量及功能狀態(tài)。補(bǔ)中益氣顆粒還可改善中醫(yī)證候評(píng)分及療效評(píng)價(jià),治療有效率明顯高于對(duì)照組。

綜上所述,補(bǔ)中益氣顆粒能夠改善患者疲乏狀態(tài)、生活質(zhì)量、免疫功能及中醫(yī)證候,且無明顯不良反應(yīng),可在臨床推廣應(yīng)用。但因該研究納入患者數(shù)量及觀察周期有限,試驗(yàn)過程中未做到雙盲,因此后期還需進(jìn)行更高質(zhì)量的臨床研究驗(yàn)證補(bǔ)中益氣顆粒的療效。