劉世賢,李順平,竇蕾,王凱旋,史釗,王瑞雪,朱曉紅,宋澤華

[1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生管理與政策研究中心,濟南 250012;2.國家衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生經(jīng)濟與政策研究重點實驗室(山東大學(xué)),濟南 250012;3.山東大學(xué)健康偏好研究中心,濟南 250012]

2020年全球癌癥統(tǒng)計顯示,前列腺癌新發(fā)病例超過140萬例,死亡超過37萬例,是男性第二大常見癌癥和第五大癌癥死亡原因[1]。與歐美國家比較,我國前列腺癌發(fā)病率處于較低水平。前列腺癌初診病例中80%為局限性前列腺癌,其余為晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌[2]。1941年以來,雄激素剝奪治療(androgen-deprivation therapy,ADT)一直是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主要治療手段,一般可通過雙側(cè)睪丸切除術(shù)和促黃體生成激素釋放激素激動劑或拮抗劑聯(lián)合或不聯(lián)合抗雄激素而實現(xiàn)[3]。然而,幾乎所有的晚期前列腺癌患者都會對ADT產(chǎn)生耐藥,從而進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)[4]。

達羅他胺是新一代雄激素受體抑制劑,與受體結(jié)合具有很強的親和力,拮抗活性較強,具有強大的抗腫瘤效果,已被證實能夠顯著延長非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的無轉(zhuǎn)移生存期[5]。2021年,達羅他胺通過國家醫(yī)療保險(醫(yī)保)談判成功進入醫(yī)保藥品目錄,用于治療具有高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險的非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者。最近,ARASENS試驗表明,達羅他胺、ADT和多西他賽聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC)的總生存期顯著長于安慰藥聯(lián)合ADT和多西他賽(P<0.001),兩組患者不良事件發(fā)生率相似,中性粒細胞減少癥是最常見的3或4級不良事件(adverse events,AEs)[6]。盡管中國臨床腫瘤學(xué)會[7]、歐洲泌尿外科學(xué)會[8]、美國泌尿外科協(xié)會[9]尚未將達羅他胺推薦用于mHSPC患者的一線治療,但ARASENS試驗標(biāo)志著晚期前列腺癌治療跨入三聯(lián)療法時代,患者和臨床醫(yī)生擁有更多的治療選擇。

達羅他胺三聯(lián)療法雖然具有良好的有效性和安全性,但較高的國內(nèi)價格使其成本-效用和可負擔(dān)性具有一定的挑戰(zhàn)?？紤]到目前尚無該方案治療中國mHSPC患者的經(jīng)濟學(xué)證據(jù),因此本研究基于我國衛(wèi)生服務(wù)體系的角度構(gòu)建分區(qū)生存模型評估達羅他胺三聯(lián)療法治療mHSPC患者的成本-效用。

1 資料與方法

1.1目標(biāo)人群及治療方案 本研究的臨床數(shù)據(jù)來源于ARASENS試驗,該試驗是一項隨機雙盲III期臨床試驗,在全球23個國家的286個中心開展[6]。目標(biāo)人群年齡≥18歲,東部腫瘤協(xié)作組的體能狀態(tài)評分為0或1,經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)診斷為轉(zhuǎn)移性前列腺癌,適合采用ADT聯(lián)合多西他賽治療。納入的1 306例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者以1：1的比例隨機接受達羅他胺(600 mg,每天2次)或安慰藥,所有患者在隨機分配前12周內(nèi)接受ADT(一種促黃體激素釋放激素激動劑或拮抗劑)或睪丸切除術(shù),并接受6周期多西他賽[75 mg·(m2)-1,21 d]治療,在隨機分組后6周內(nèi)開始使用潑尼松(10 mg·d-1),為預(yù)防多西他賽相關(guān)的超敏反應(yīng)和體液潴留,在輸液前12、3 和1 h口服地塞米松(8 mg)[6]。疾病進展后,達羅他胺組和安慰藥組分別有48.31%和76.15%的患者接受后續(xù)治療[6],本研究假設(shè)除使用阿比特龍和恩扎盧胺治療的患者以外,其他患者均采用最佳支持治療,具體占比見表1。

表1 模型參數(shù)基線值、范圍和分布

1.2模型結(jié)構(gòu) 本研究構(gòu)建分區(qū)生存模型進行成本-效用分析,根據(jù)mHSPC患者的治療分期將模型劃分為3種健康狀態(tài):mHSPC、mCRPC和死亡,見圖1。所有患者從mHSPC狀態(tài)進入模型,隨后可進入mCRPC狀態(tài)或吸收狀態(tài)。根據(jù)給藥方案模型周期設(shè)定為3周,模擬時限為25年。為確保模擬結(jié)果的準(zhǔn)確性,對成本和健康效用值進行半周期校正。模型產(chǎn)出包括總成本、質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life years,QALYs)和增量成本-效用比(incremental cost-utility ratio,ICUR)。依據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南(2020)》推薦,本研究成本和效果貼現(xiàn)率采用5%,意愿支付(willingness-to-pay,WTP)閾值采用2021年我國3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(242 928元/QALY)[10]。

圖1 3種狀態(tài)分區(qū)生存模型

1.3臨床數(shù)據(jù) 不同健康狀態(tài)下的患者比例直接從ARASENS試驗中相應(yīng)的K-M曲線獲得,當(dāng)模擬時限超過隨訪期時,采用參數(shù)模型對生存曲線進行外推。首先,采用GetData Graph Digitizer軟件(http://www.getdata-graph-digitizer.com/)在ARASENS試驗報道的K-M曲線上取點,然后通過stata 15.1版軟件進行生存分析,采用5種參數(shù)分布進行個體數(shù)據(jù)重構(gòu),包括Exponential分布、Weibull分布、Log-logistic分布、Log-normal分布和Gompertz分布[11],最后,根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則、貝葉斯信息準(zhǔn)則并結(jié)合視覺檢查獲得最優(yōu)擬合分布[12]。對于長拖尾分布,采用更為穩(wěn)健的Weibull分布進行擬合,4條曲線的最優(yōu)分布參數(shù)見表1,模擬曲線和臨床試驗報道的K-M曲線見圖2。

圖2 達羅他胺組和安慰藥組的PFS和OS曲線模擬圖

1.4成本數(shù)據(jù)和健康效用值 本研究從我國衛(wèi)生體系角度開展經(jīng)濟學(xué)評價,成本僅考慮直接醫(yī)療成本,包括治療方案成本、化療住院成本、最佳支持治療(best support care,BSC)成本、隨訪成本和不良事件管理成本。成本參數(shù)主要來源于藥智網(wǎng)(https://www.yaozh.com/)藥品中標(biāo)價均值、當(dāng)?shù)蒯t(yī)療服務(wù)價格和已發(fā)表的研究[13-14],所有成本均貼現(xiàn)至2022年價格水平。本研究假設(shè)標(biāo)準(zhǔn)ADT方案為亮丙瑞林(每4周3.75 mg)聯(lián)合比卡魯胺(50 mg ·d-1)。為計算多西他賽給藥量,假設(shè)國內(nèi)患者平均身高和體質(zhì)量分別為1.64 m和65 kg,因此體表面積為1.72 m2[15]。本研究僅納入3或4級AEs相關(guān)的管理成本,包括中性粒細胞減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少、高血壓和貧血。由于ARASENS試驗未報道健康效用值,因此效用參數(shù)來源于已發(fā)表文獻,達羅他胺參考抗雄激素藥物阿比特龍相關(guān)的健康效用值[16]。具體成本和效用參數(shù)見表1。

1.5情景分析 為探索達羅他胺價格和mCRPC狀態(tài)的管理方案對成本-效用的影響,本研究假設(shè)達羅他胺價格下降10%,20%,30%或40%。此外,假設(shè)mCRPC狀態(tài)的患者全部采用BSC、阿比特龍或恩扎盧胺進行管理,進而測算其對ICUR的影響。

1.6敏感性分析 為評估模型結(jié)果的不確定性,本研究進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析采用各參數(shù)的最大值和最小值為上下限計算ICUR以確定對模型具有實質(zhì)性影響的變量。模型參數(shù)的浮動范圍根據(jù)95%置信區(qū)間或基線值±20%;根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南(2020)》,貼現(xiàn)率浮動范圍為0～8%[10]。單因素敏感性分析結(jié)果由龍卷風(fēng)圖呈現(xiàn)。概率敏感性分析采用10 000次二階蒙特卡洛模擬實現(xiàn),成本服從Gamma分布,不良事件發(fā)生率及健康效用值服從Beta分布。概率敏感性分析結(jié)果通過成本-效用可接受曲線呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1基礎(chǔ)分析結(jié)果 見表2。達羅他胺組較安慰藥組能多獲得1.93個QALYs,同時增加成本支出443 434.96元,ICUR值為230 204.49元/QALY,略低于WTP閾值(242 928元/QALY),即達羅他胺、ADT和多西他賽聯(lián)用較多西他賽聯(lián)合ADT更具有成本-效用。

2.2情景分析 結(jié)果見表3。當(dāng)達羅他胺價格下降時,ICUR隨之下降;當(dāng)達羅他胺降至當(dāng)前價格的70%時,ICUR為160 913.13元/QALY,低于2倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(161 952元/QALY)。當(dāng)mCRPC狀態(tài)采用BSC、阿比特龍或恩扎盧胺進行治療時,ICUR均低于WTP閾值,其中,當(dāng)mCRPC狀態(tài)全部使用恩扎盧胺治療時,ICUR最低。

表3 情景分析結(jié)果

2.3單因素敏感性分析 結(jié)果見圖3。對研究結(jié)果影響較大的參數(shù)為mHSPC狀態(tài)的健康效用值和達羅他胺價格,其中達羅他胺組mHSPC狀態(tài)的健康效用值對研究結(jié)果的影響最大。由于ICUR僅低于WTP閾值12 723.51元/QALY,多個參數(shù)均會對模型結(jié)果造成實質(zhì)性的影響,包括mHSPC和mCRPC狀態(tài)的健康效用值、達羅他胺價格、貼現(xiàn)率。

圖3 單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖

2.4概率敏感性分析 結(jié)果見圖4。成本-效用可接受曲線表示不同意愿支付閾值下,治療方案具有成本-效用優(yōu)勢的概率。當(dāng)前價格和WTP閾值下,達羅他胺、ADT和多西他賽聯(lián)用具有成本-效用優(yōu)勢的概率為63.30%。隨著WTP閾值增加,達羅他胺組具有成本-效用優(yōu)勢的概率不斷升高,當(dāng)WTP閾值達到321 000元/QALY,達羅他胺組具有成本-效用優(yōu)勢的概率將超過90%。

圖4 2種治療方案和成本-效用可接受曲線

3 討論

達羅他胺是第2代非甾體雄激素受體抑制劑,于2021年2月在國內(nèi)獲批用于非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌,與現(xiàn)有治療方案比較,達羅他胺的血腦屏障滲透率更低,與臨床相關(guān)藥物相互作用的潛力有限,中樞神經(jīng)副作用更少。ARASENS試驗表明達羅他胺三聯(lián)療法在治療mHSPC患者方面同樣具有顯著的臨床獲益,因此本研究從我國衛(wèi)生體系的角度評估達羅他胺、ADT和多西他賽聯(lián)合治療mHSPC患者的成本-效用。研究結(jié)果表明,與ADT聯(lián)合多西他賽比較,達羅他胺三聯(lián)療法能夠獲得更高的健康收益,但同時成本支出增加,ICUR為230 204.49元/QALY,是一種具有成本-效用優(yōu)勢的治療方案。由于ICUR略低于WTP閾值,各狀態(tài)健康效用值、達羅他胺價格等多個參數(shù)均會在一定程度上影響模型的穩(wěn)健性。概率敏感性分析顯示,在當(dāng)前價格和WTP閾值下,達羅他胺三聯(lián)療法具有成本-效用優(yōu)勢的概率為63.30%。

根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會前列腺癌診療指南,多西他賽、醋酸阿比特龍、恩扎盧胺、阿帕他胺與ADT聯(lián)用均已被推薦用于mHSPC患者一線治療[7]?，F(xiàn)有經(jīng)濟學(xué)證據(jù)顯示,多西他賽或恩扎盧胺聯(lián)合ADT較ADT不具有成本-效用優(yōu)勢[4,13,17];相比于多西他賽聯(lián)合ADT,阿比特龍聯(lián)合ADT療效相當(dāng),但成本更高,不具有成本-效用優(yōu)勢[14]。此外,SUNG等[18]綜合比較5種mHSPC治療方案的成本-效用,基于美國支付方角度,恩扎盧胺聯(lián)合ADT具有成本-效用潛在優(yōu)勢,醋酸阿比特龍聯(lián)合ADT是患者首選治療方案。目前,國內(nèi)獲批的第2代雄激素受體抑制劑(恩扎盧胺、阿帕他胺、達羅他胺)均已通過國家醫(yī)保談判大幅降價后進入醫(yī)保藥品目錄,考慮到此類藥物作用機制相同且適應(yīng)證相似,多角度綜合比較其成本-效用值得進一步探討。

本研究尚有一定的局限性:①由于ARASENS試驗未報道原始生存數(shù)據(jù),故本研究采用參數(shù)分布進行擬合外推,可能會對模型結(jié)果造成一定偏倚;②目前國內(nèi)尚無前列腺癌治療方案相關(guān)的健康效用值,本研究參考國外患者的偏好數(shù)據(jù),敏感性分析發(fā)現(xiàn)健康效用值對模型穩(wěn)健性影響最大,研究結(jié)果仍需國內(nèi)偏好證據(jù)進一步驗證;③本研究僅考慮3或4級AEs相關(guān)的管理成本,在一定程度上低估治療方案的成本;④根據(jù)ARASENS試驗所報道的后續(xù)治療占比,本研究假設(shè)mCRPC狀態(tài)的管理方案僅包括醋酸阿比特龍、恩扎盧胺和最佳支持治療,與臨床實際用藥可能有所差異。

綜上所述,在當(dāng)前價格和WTP閾值下,達羅他胺、ADT和多西他賽聯(lián)用在治療mHSPC患者方面較ADT和多西他賽聯(lián)用具有成本-效用優(yōu)勢。