張揚(yáng),曾芳,劉易慧

(1.湖北省中醫(yī)院藥劑科,武漢 430061;2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科,武漢 430061;3.湖北省中醫(yī)藥研究院,武漢 430074; 4.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430022)

1 病例介紹

患者,男,64歲,2022年5月16日因眼瞼下垂、視物模糊2周,伴頭昏、惡心嘔吐、胸悶至華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院就診,行溴吡斯的明實(shí)驗(yàn)后眼瞼下垂癥狀稍好轉(zhuǎn),以“重癥肌無力”收住入院。入院體檢:體溫36.3 ℃,脈搏89次·min-1,呼吸20次·min-1,血壓111/77 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),雙側(cè)眼瞼明顯下垂,眼球活動(dòng)受限,四肢肌力均為4級(jí)。輔助檢查,心肌酶:肌酸激酶(creatine kinase,CK)2 781 U·L-1,肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CK-MB)73.3 ng·mL-1,超敏肌鈣蛋白Ⅰ(hypersensitive troponin I,hs-cTnI) 83.3 ng·L-1,肌紅蛋白2 868.7 μg·L-1,B型利鈉肽<10.0 pg·mL-1。肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotrasferase,ALT)95 U·L-1,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotrasferase,AST)218 U·L-1。胸部CT示:心包膜局限性稍厚或心包少許積液可能。肌電圖示:肌源性病損可能。重癥肌無力相關(guān)抗體:陰性?？辜⊙卓贵w譜:抗SSA/Ro抗體陽性。24 h心電監(jiān)測示:竇性心律,偶發(fā)多形性室性期前收縮,偶發(fā)房性期前收縮。心臟超聲:射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction,EF)67,左心房增大。甲狀腺超聲無明顯異常。2022年3月于外院確診為肺癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。入院診斷:重癥肌無力,肝功能不全,肌炎,肺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移。

患者2022年3月29日確診為非小細(xì)胞肺癌后開始行第1周期免疫(卡瑞利珠單抗200 mg,蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,藥品批號(hào)不詳)聯(lián)合化療(注射用紫杉醇白蛋白結(jié)合型460 mg+卡鉑注射液0.49 g)治療,耐受可。第1周期化療前常規(guī)檢查:ALT 25 U·L-1,AST 18 U·L-1,CK 39 U·L-1,hs-cTnI 2.4 ng·mL-1,心電圖檢查提示竇性心律。2022年4月21日開始行第2周期治療,化療前常規(guī)檢查:ALT 33 U·L-1,AST 18 U·L-1,CK 38 U·L-1,hs-cTnI 1.3 ng·mL-1,竇性心律。2022年5月2日(第2周期治療11 d后)出現(xiàn)眼瞼下垂,晨輕暮重,伴視物模糊,眼球發(fā)脹,伴惡心、嘔吐、頭昏、胸悶,嚴(yán)重時(shí)不敢睜眼、肢體乏力,于外院眼科就診行眼部相關(guān)檢查(具體不詳)及顱腦磁共振成像檢查均未見明顯異常。2022年5月16日為進(jìn)一步診治來華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院,入院完善相關(guān)檢查,同時(shí)邀請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診后考慮患者為卡瑞利珠單抗所致肌無力及心肌損傷。

2022年5月16日入院后給予靜注人免疫球蛋白(pH4)27.5 g沖擊治療5 d,小劑量地塞米松磷酸鈉注射液10 mg聯(lián)合抗膽堿酯酶藥物甲硫酸新斯的明注射液2 mg泵入維持,及其他對(duì)癥治療。2022年5月18日:ALT 86 U·L-1,AST 136 U·L-1,CK 1 020 U·L-1,hs-cTnI 42.5 ng·L-1?；颊咝募∶讣案蚊妇^入院時(shí)顯著下降,繼續(xù)維持當(dāng)前治療方案。2022年5月21日:ALT 24 U·L-1,AST 59 U·L-1,CK 295 U·L-1,CK-MB 32.23 ng·mL-1,hs-cTnI 37.2 ng·L-1,惡心、嘔吐、胸悶癥狀明顯好轉(zhuǎn)。2022年5月26日眼瞼下垂較前好轉(zhuǎn),肝酶及心肌酶較前顯著下降,病情穩(wěn)定,予以出院,出院診斷:肌炎、重癥肌無力輕度全身型、心肌損傷、肝功能不全。

2 討論

2.1卡瑞利珠單抗與免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)的關(guān)聯(lián)性分析 患者2022年3月29日確診非小細(xì)胞肺癌,采用化療(紫杉醇+卡鉑)聯(lián)合免疫治療(卡瑞利珠單抗)行第1周期抗腫瘤治療,輔以雷貝拉唑護(hù)胃,甲硫氨酸維B1護(hù)肝,托烷司瓊止吐等治療,耐受良好。2022年4月21日以同樣方案行第2周期治療,2022年5月2日出現(xiàn)眼瞼下垂,嚴(yán)重時(shí)不敢睜眼并呈現(xiàn)晨輕暮重,視物模糊,眼球發(fā)脹,伴惡心、嘔吐、頭昏、胸悶、肢體乏力?；颊?次化療前實(shí)驗(yàn)檢查均無異常,第2次免疫治療11 d后出現(xiàn)上眼瞼下垂、視物模糊、胸悶及肢體乏力等癥狀,入院檢查提示肌炎、心肌炎、肝損傷及重癥肌無力,患者既往無其他疾病,排除自身疾病影響,懷疑因藥物引起的多系統(tǒng)損傷?；颊呋熎陂g使用的紫杉醇、卡鉑、雷貝拉唑、甲硫氨酸維B1及托烷司瓊均未見引起多系統(tǒng)受損的報(bào)道,僅卡瑞利珠單抗有引起多系統(tǒng)損傷的irAEs報(bào)道[1],且發(fā)生irAEs的時(shí)間通常為治療后1～6個(gè)月[2]。該患者出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)的時(shí)間與報(bào)道相符,經(jīng)免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗膽堿酯酶藥物治療后癥狀好轉(zhuǎn),根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)分量表[3],卡瑞利珠單抗致本患者肌炎、心肌炎、肝損傷及重癥肌無力不良反應(yīng)的因果關(guān)系評(píng)分為6分(很可能有關(guān)),(總分≤0為可疑,1～4分為可能有關(guān),5～8分為很可能有關(guān),≥9分表明藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為確定),見表1。根據(jù)美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)[4],該患者不良反應(yīng)事件嚴(yán)重程度評(píng)定為3級(jí)。

表1 諾氏不良反應(yīng)評(píng)分量表

2.2免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)引起irAEs的臨床表現(xiàn)及發(fā)生機(jī)制 卡瑞利珠單抗主要藥理作用是通過抑制免疫檢查點(diǎn)的活性,恢復(fù)并提高效應(yīng)T淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力,從而殺滅腫瘤,達(dá)到治療腫瘤的目的[5],但其在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí),也會(huì)發(fā)生irAEs。

研究顯示,ICIs相關(guān)irAEs的總體發(fā)生率79%～82%,其中12%～14%的毒性為3或4級(jí)。毒性可發(fā)生在任何組織和器官,中位發(fā)生時(shí)間為治療后的2～16周,啟動(dòng)免疫治療的前4周內(nèi)首次發(fā)生毒性的風(fēng)險(xiǎn)最高[6]。ICIs常見的不良反應(yīng)主要有毛細(xì)血管增生癥、肝功能受損、甲狀腺功能減退、乏力、貧血等。肌炎、心肌炎及重癥肌無力屬罕見不良反應(yīng)[7]。大多數(shù)ICIs相關(guān)心肌炎病例是孤立發(fā)生的,臨床表現(xiàn)為疲勞、胸痛或心悸等,典型特征是心肌損傷生物標(biāo)志物如B型鈉尿肽或N末端腦鈉肽前體、心肌肌鈣蛋白和CK-MB水平升高。重癥肌無力為ICIs治療后引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(neurologic adverse events,NAEs),發(fā)生率為1%～5%[8],患者經(jīng)常伴有肌炎和(或)心肌炎,又稱免疫重疊綜合征,這類患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)極高[9]。ICIs引起的重癥肌無力的主要臨床癥狀為眼部癥狀[一半以上的患者有上瞼下垂和(或)復(fù)視]、四肢肌力減退、吞咽困難和呼吸困難,部分患者血清肌酸激酶升高,提示患者可能同時(shí)伴有心肌炎[5]。該患者第2次使用卡瑞利珠單抗后11 d引起多系統(tǒng)毒性反應(yīng),與該藥物不良反應(yīng)發(fā)生進(jìn)程相符。以眼瞼下垂、視物模糊起病,同時(shí)伴隨乏力、胸悶等癥狀。入院檢查肝功能異常,心肌損傷標(biāo)志物升高,肌電圖提示肌炎,新斯的明實(shí)驗(yàn)陽性,多學(xué)科會(huì)診后確診為ICIs引起的肌炎、心肌炎、肝損傷及重癥肌無力。

ICIs引起irAEs的確切機(jī)制尚不明確,可能有以下幾種:①腫瘤細(xì)胞和正常組織間存在某些高度同源的抗原或表位,ICIs引起的免疫反應(yīng)上調(diào)可能導(dǎo)致腫瘤同源抗原的異位識(shí)別,從而引發(fā)正常組織的免疫反應(yīng);② ICIs誘導(dǎo)的T細(xì)胞庫的改變(如多樣化)可能會(huì)擴(kuò)大自反應(yīng)性T細(xì)胞亞群,從而引發(fā)自身免疫性反應(yīng)[10];③ ICIs可促使循環(huán)中炎癥因子增加,當(dāng)其在身體組織中蓄積到一定量時(shí)會(huì)引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)。④ICIs通過促進(jìn)針對(duì)器官組織的自身抗體的形成,引起組織免疫性損傷[11]。

2.3ICIs相關(guān)irAEs的治療 irAEs的治療方式取決于受損的組織及irAEs分級(jí)。目前,針對(duì)irAEs國內(nèi)外已發(fā)布多個(gè)指南,分別指出各自的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及管理策略[12-13]。根據(jù)CTCAE分級(jí),1級(jí)irAEs往往無癥狀或癥狀輕微,通常無需停藥和治療;2級(jí)irAEs常表現(xiàn)為與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)受限,需停藥直至癥狀完全緩解;3級(jí)irAEs導(dǎo)致患者住院或延長住院時(shí)間,嚴(yán)重者導(dǎo)致自理性日常生活活動(dòng)受限甚至致殘;4級(jí)irAEs常危及生命需要緊急治療,因此3或4級(jí)患者需永久停用ICIs并直接開始針對(duì)性治療。治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、免疫球蛋白及單克隆抗體,必要時(shí)可以行血漿置換[14]。不同組織損傷,治療方式有所差異,例如,糖皮質(zhì)激素是ICIs相關(guān)心肌炎最主要的治療藥物[15],而單純糖皮質(zhì)激素治療可能加重免疫引起的重癥肌無力癥狀,常需要激素聯(lián)合免疫抑制劑或免疫球蛋白治療[16]。因此,對(duì)于ICIs引起多系統(tǒng)受累的irAEs需醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)患者采取個(gè)體化治療。該患者卡瑞利珠單抗治療后引起肌炎、心肌炎、肝損傷及重癥肌無力的免疫重疊癥,導(dǎo)致患者住院及日常活動(dòng)受限,根據(jù)CTCAE分級(jí)為3級(jí),故應(yīng)永久性停用ICIs,該患者入院后采取小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白及抗膽堿酯酶藥物治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

ICIs引起多系統(tǒng)受損的irAEs罕見,早期臨床表現(xiàn)往往不典型,常不易發(fā)覺,且尚無確切診斷標(biāo)準(zhǔn),給臨床早期診斷和治療帶來很大困難。本例患者初始癥狀表現(xiàn)為上眼瞼下垂、胸悶、肢體乏力。先后就診于眼科及神經(jīng)內(nèi)科,最后心內(nèi)科會(huì)診后得以確診。因此,對(duì)于使用ICIs的患者用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測相關(guān)實(shí)驗(yàn)指標(biāo),提倡多學(xué)科會(huì)診,以便早診斷早治療,最大程度改善預(yù)后。目前,對(duì)于多系統(tǒng)受累的irAEs尚無統(tǒng)一治療策略,需要更多的案例報(bào)道及薈萃分析給臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。