梁新雨，徐洪濤，劉家睿，王御震，趙 誠，曹燁民△

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管科，上海 200082)

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(peripheral arterial disease，PAD)是由于下肢大中動(dòng)脈管壁發(fā)生不可逆的病理變化，造成下肢血流受限，組織營養(yǎng)功能障礙，以小腿處酸痛不適、間歇性跛行為主要癥狀[1-2]。調(diào)查顯示[3-6]，在50～75歲的普通人群中有10%～15%被診斷為PAD，其中伴隨間歇性跛行癥狀為5%～10%。間歇性跛行癥狀不僅損害PAD患者的步行能力和生活質(zhì)量，而且大大增加了急性心腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)[1,6]。隨著人口老齡化加劇，PAD患者的數(shù)量將不斷增加，如何改善PAD患者的步行能力是臨床上亟須解決的問題之一。

步行鍛煉和生活方式調(diào)整(戒煙等)對于間歇性跛行患者的治療是首要的，而在癥狀加重或介入干預(yù)前，積極的藥物干預(yù)對于延緩病情進(jìn)展和改善預(yù)后十分必要[6-7]。目前對于間歇性跛行患者的藥物治療主要為基礎(chǔ)治療(降低血脂和抗血小板聚集等)和擴(kuò)血管，西洛他唑、貝前列素鈉、己酮可可堿常常被用于治療間歇性跛行，但哪一種擴(kuò)血管藥物能更有效地改善步行能力仍不清楚。目前藥物治療間跛性跛行的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少。網(wǎng)狀meta分析是基于臨床研究的直接和間接證據(jù)，對干預(yù)措施療效進(jìn)行綜合評價(jià)，可為臨床治療決策提供最優(yōu)的證據(jù)[8]。因此，本研究通過文獻(xiàn)回顧和網(wǎng)狀meta分析的方式對西洛他唑、貝前列素鈉、己酮可可堿治療間歇性跛行患者的療效和安全性進(jìn)行評價(jià)，旨在為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，語種限制為中文和英文；研究人群為輕中重度間歇性跛行的PAD患者，符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，年齡>40歲，性別不限；試驗(yàn)組采用西洛他唑、貝前列素鈉、己酮可可堿中任意一種藥物治療，對照組采用安慰劑或不同于試驗(yàn)組的藥物，干預(yù)時(shí)間至少為3個(gè)月(12周)；主要結(jié)局指標(biāo)包括無痛步行距離(pain free walk distance,PFWD)較于基線的變化量，最大步行距離(max walk distance,MWD)較于基線的變化量；次要結(jié)局指標(biāo)包括踝肱指數(shù)(ABI)較于基線的變化量和不良反應(yīng)(adverse reaction,AE)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)中不包括本研究的結(jié)局指標(biāo)或無法獲取關(guān)鍵信息，如治療前后的步行距離變化的相關(guān)數(shù)據(jù)；研究未明確結(jié)局指標(biāo)的獲取方式，如未說明步行距離的跑步機(jī)測量方案；研究干預(yù)時(shí)間不足3個(gè)月(12周)；干預(yù)措施為非藥物治療；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；會(huì)議報(bào)道、病例報(bào)道、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及機(jī)制研究類等文獻(xiàn)。本項(xiàng)目已在PROSPERO 注冊(CRD42022300419)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Scopus、Web of Science、Embase英文數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞：“PAD”“ASO”“peripheral arterial disease”“arteriosclerosisobliterans”“intermittent claudication”“l(fā)ower extremity arterial occlusive disease”“peripheral arterial occlusive disease” and “Cilostazol” “Pentoxifylline” “Beraprost”“maximum walking distance”“pain-free walking distance”；檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方中文數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞：“下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥”“下肢動(dòng)脈硬化”“間歇性跛行”“下肢慢性缺血”和“保守治療”“藥物治療”“西洛他唑”“貝前列素鈉”“己酮可可堿”。檢索時(shí)間為建庫至2021年12月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并交叉核對；如遇分歧，由第3名研究者評價(jià)后再通過討論統(tǒng)一。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀研究題目，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取關(guān)鍵數(shù)據(jù)。資料提取內(nèi)容包括：研究的基本信息(題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間、發(fā)表期刊等)；研究對象的基線特征(性別、年齡、樣本量、跛行程度或分級)、干預(yù)措施和時(shí)間；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素；研究的結(jié)局指標(biāo)、測量方式及數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

由2名研究者獨(dú)立評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對結(jié)果。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)[8]采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

去除重復(fù)文獻(xiàn)后，共審查了1 745篇文獻(xiàn)，最終有30篇RCT納入研究[9-38]，共6 047例間歇性跛行的PAD患者，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

納入研究的基本信息見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見圖2。

表1 納入研究的基本信息

續(xù)表1 納入研究的基本信息

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)圖

2.3 網(wǎng)狀meta分析

2.3.1PFWD

共有19項(xiàng)研究[9-11,13,14,16,18,20-26,28,30,31,33,34]報(bào)道了PFWD的結(jié)果，2項(xiàng)三臂試驗(yàn)，17項(xiàng)二臂試驗(yàn)。節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示，直接比較與間接比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示，相較于安慰劑，西洛他唑、己酮可可堿、貝前列素鈉對PFWD分別增加了23.92、15.16和19.78 m；相較于己酮可可堿和貝前列素鈉，西洛他唑?qū)FWD分別增加了8.76和4.15 m，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而貝前列素鈉雖略優(yōu)于己酮可可堿，但差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。PFWD的SUCRA由大到小依次為西洛他唑>貝前列素鈉>己酮可可堿>安慰劑，西洛他唑改善PFWD方面療效較好，見表3。

表2 藥物對PFWD和MWD的影響

2.3.2MWD

共有23項(xiàng)研究[9-12,15-26,28-33,35]報(bào)道了MWD的結(jié)果，3項(xiàng)三臂試驗(yàn)，20項(xiàng)雙臂試驗(yàn)。節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示，直接比較與間接比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示，相較于安慰劑，西洛他唑、己酮可可堿、貝前列素鈉對MWD分別增加了62.93、32.72和43.90 m；相較于己酮可可堿和貝前列素鈉，西洛他唑?qū)WD分別增加了28.28和19.03 m，而貝前列素鈉雖略優(yōu)于己酮可可堿，但差異均無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，見表2。MWD的SUCRA依次為西洛他唑>貝前列素鈉>己酮可可堿>安慰劑，西洛他唑在改善MWD方面療效較好，見表3。

表3 不同結(jié)局的SUCRA(%)

2.3.3ABI

共有12項(xiàng)研究[13-15,18,24,27,29,34-38]報(bào)道了ABI的結(jié)果，均為雙臂的RCT試驗(yàn)，其中西洛他唑7項(xiàng)、己酮可可堿3項(xiàng)、貝前列素鈉2項(xiàng)。由于各項(xiàng)研究并沒有形成閉環(huán)，無須進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示，相較于安慰劑，貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可堿對ABI增加了0.18、0.06、0.01；相較于己酮可可堿和西洛他唑，貝前列素鈉對ABI增加0.19和0.12，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。ABI的SUCRA依次為貝前列素鈉>西洛他唑>己酮可可堿>安慰劑，貝前列素鈉在改善ABI方面療效較好，見表3。

表4 藥物對ABI的影響

2.3.4AE

共有24項(xiàng)研究[9-11,14-16,19-26,28-32,34-38]報(bào)告了因發(fā)生不良反應(yīng)而脫落的病例，其中西洛他唑13項(xiàng)、己酮可可堿7項(xiàng)和貝前列素鈉6項(xiàng)。節(jié)點(diǎn)劈裂法結(jié)果顯示，直接比較與間接比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。網(wǎng)狀meta分析結(jié)果提示，西洛他唑和己酮可可堿的安全性相當(dāng)，均比貝前列素鈉的耐受性更好(P<0.05)，見表5。AE的SUCRA依次為安慰劑>西洛他唑>己酮可可堿>貝前列腺素，西洛他唑和己酮可可堿的耐受性較好，見表3。

2.3.5藥物療效與安全性的綜合評價(jià)

根據(jù)各結(jié)局指標(biāo)的SUCRA，繪制藥物療效和安全性的綜合評價(jià)圖，結(jié)果顯示西洛他唑是治療間歇性跛行較為理想的藥物，見圖2。

A：PFWD;B:MWD;C:ABI。

2.3.6敏感性分析

由于REICH等[31]的研究中僅提及跑步機(jī)測量而并沒有具體方案描述，這可能對本研究的結(jié)果產(chǎn)生影響，為此進(jìn)行了敏感性分析。在剔除此項(xiàng)研究后，發(fā)現(xiàn)己酮可可堿對PFWD的改善量從15.16 m增加至15.83 m，而MWD的改善量從32.72 m增加至34.22 m，不影響本研究的結(jié)果。

表5 藥物對AE的影響

2.3.7發(fā)表偏倚

分別繪制PFWD、MWD、ABI和AE的倒漏斗圖。在PFWD和MWD的漏斗圖中，各研究散點(diǎn)分布于倒漏斗圖兩側(cè)且較為對稱，且大部分散點(diǎn)均位于倒漏斗圖上部，發(fā)表偏倚和受小樣本效應(yīng)影響的可能性較小；在ABI和AE的漏斗圖中，研究散點(diǎn)總體較為分散且呈輕微偏向分布，結(jié)果可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖3。

A：PFWD;B:MWD;C:ABI;D:AE。

3 討 論

間歇性跛行是PAD患者常見的臨床癥狀，其不僅損害了患者的步行能力和生活質(zhì)量，而且大大增加了心血管意外和不良肢端事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前針對此類患者主要采取保守治療，步行鍛煉和控制危險(xiǎn)因素(戒煙等)對于步行能力的改善不足，而積極藥物干預(yù)對于緩解下肢癥狀和改善預(yù)后的臨床獲益是肯定的[6-7]。在我國，西洛他唑、己酮可可堿、貝前列素鈉是治療間歇性跛行的常用藥物，而哪一種藥物更適合改善PAD患者的步行能力目前尚不清楚，為此筆者對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧分析，系統(tǒng)評價(jià)3種擴(kuò)血管藥物治療間歇性跛行的療效，旨在為臨床醫(yī)師提供參考，優(yōu)化臨床用藥。

本研究共納入30篇RCT研究，評估了西洛他唑、己酮可可堿、貝前列素鈉改善PAD患者步行能力的療效和安全性。PFWD方面：相較于安慰劑，西洛他唑和己酮可可堿的改善效果明顯，而貝前列素鈉效果不明顯；西洛他唑、己酮可可堿、貝前列素鈉3種藥物的療效無明顯差異。在MWD方面：相較于安慰劑，西洛他唑、己酮可可堿和貝前列素鈉有明顯的改善效果；西洛他唑比己酮可可堿、貝前列素鈉增加了28.28 m[95%CI(4.52，52.04)，P<0.05]和19.03 m[95%CI(-26.89,64.95)，P>0.05]，而貝前列素鈉比己酮可可堿增加了9.25 m[95%CI(-37.67，56.17)]。在ABI方面：相較于安慰劑，西洛他唑、己酮可可堿和貝前列素鈉均有一定的改善效果，西洛他唑和貝前列素鈉的改善效果更明顯(P<0.05)。在AE方面：3種藥物均發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng)，其中頭痛、心慌、惡心是最為常見的不良反應(yīng)，而西洛他唑和己酮可可堿不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度均低于貝前列素鈉(P<0.05)。對藥物療效和安全性的綜合評價(jià)發(fā)現(xiàn)，西洛他唑在改善PFWD、MWD及ABI方面均優(yōu)于己酮可可堿和貝前列素鈉。而且在本研究中涉及18篇西洛他唑、12篇己酮可可堿、5篇貝前列素鈉的研究，因此小樣本效應(yīng)的可能性較小，此外敏感性的結(jié)果也提示結(jié)論具有一定可靠性。

擴(kuò)血管是改善PAD患者間歇性跛行癥狀的主要手段，而西洛他唑、己酮可可堿和貝前列素鈉是臨床醫(yī)生常用于改善步行能力的治療藥物。本研究結(jié)果表明西洛他唑是擴(kuò)血管藥物中提高步行能力最有效的藥物，可為臨床治療提供重要參考。然而本研究也存在一定的局限性：納入研究中部分RCT未報(bào)道隨機(jī)化、分配隱藏方法和是否使用盲法，可能存在選擇和測量偏倚；納入研究中缺乏其他藥物與貝前列素鈉的直接比較；納入文獻(xiàn)的患者間跛程度存在一定的差異，各研究間缺乏統(tǒng)一的跑步機(jī)測試方案，這可能會(huì)導(dǎo)致研究在估計(jì)治療效果方面的異質(zhì)性。