張建勇，王 辛

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院腹部腫瘤科，成都 610041；2.廣元市第一人民醫(yī)院腫瘤科，四川廣元 628000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是常見的消化道腫瘤之一，在發(fā)病率上位居第3位[1]。組織學(xué)主要分為腺癌、黏液性腺癌和印戒細(xì)胞癌(signet ring cell carcinoma，SRCC)3種亞型。SRCC作為一種特殊的病理類型，發(fā)病率較低，在CRC中占0.6%～2.6%[2-3]。其中大部分位于結(jié)腸，發(fā)生在直腸的更少見。由于罕見性，目前對(duì)于直腸SRCC的研究主要基于單中心的病例報(bào)道或并入結(jié)直腸中一起研究。但這并不能完整概括直腸SRCC的特點(diǎn)，因?yàn)榻Y(jié)腸和直腸有著不同的胚胎起源，它們的臨床特點(diǎn)和預(yù)后存在差異[4]。在治療方面，結(jié)腸癌是以手術(shù)和術(shù)后輔助化療為主。而直腸癌則包括術(shù)前新輔助治療、手術(shù)和術(shù)后輔助化療。因此，獨(dú)立地闡明直腸SRCC的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后顯得很有必要。監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(surveillance,epidemiology,and end results，SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)包含了大量腫瘤患者的相關(guān)信息，為研究直腸SRCC這類罕見病提供了有價(jià)值的資料。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與研究對(duì)象

從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中提取2004-2015年診斷為直腸SRCC，且有完整生存數(shù)據(jù)的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)位于直腸，組織學(xué)亞型為SRCC；(2)診斷時(shí)間為2004-2015年；(3)生存信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)缺乏美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)TNM分期信息；(2)非第一原發(fā)腫瘤；(3)多原發(fā)腫瘤。具體流程見圖1。

圖1 直腸SRCC入組流程圖

1.2 觀察指標(biāo)

使用SEER*stat 8.3.9.0軟件從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中提取患者資料。納入的信息包括：年齡、性別、種族、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、有無(wú)手術(shù)、淋巴結(jié)清掃數(shù)、保險(xiǎn)狀態(tài)、TNM分期、放療、化療、婚姻狀況、生存時(shí)間等。所有納入病例均采用AJCC第 6 版TNM分期系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行分期。研究的生存終點(diǎn)包括癌癥特異性生存期(cancer-specific survival，CSS)和總生存期(overall survival，OS)。CSS定義為從患者確診為SRCC之日開始至因該癌癥導(dǎo)致死亡之間的時(shí)間。OS定義為從患者確診為SRCC之日開始至各種原因?qū)е滤劳鲋g的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。Kaplan-Meier法對(duì)資料進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)對(duì)生存率進(jìn)行比較。采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析可能對(duì)SRCC生存產(chǎn)生影響的因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本特征

按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中共篩選出492例直腸SRCC患者。其中男322例(65.4%)，女170例(34.6%)，男女比例1.89∶1。中位年齡57歲(14～93歲)。大多數(shù)患者確診時(shí)為中晚期，Ⅲ期212例(43.1%)，Ⅳ期175例(35.6%)。組織學(xué)分級(jí)高級(jí)別患者377例(76.6%)。接受手術(shù)治療307例(62.4%)，化療373例(75.8%)，放療316例(64.2%)，見表1。

表1 492例患者的基本特征

2.2 預(yù)后分析

所有納入患者的中位OS為16個(gè)月(0～155個(gè)月)。1、3、5年的癌癥特異性生存率和總生存率分別為63.7%、31.5%、26.2%，60.7%、28.4%、22.9%，見圖2、3。

圖2 直腸SRCC 癌癥特異性生存率

圖3 直腸SRCC總生存率

患者分期越高，3、5年生存率越差，見圖4、5。0期患者3、5年總生存率為75.0%、75.0%，Ⅰ期分別為50.5%、43.8%，Ⅱ期分別為45.2%、37.0%，Ⅲ期分別為38.6%、30.2%，Ⅳ期分別為2.8%、1.1%。Ⅲ期亞組分析顯示ⅢA、ⅢB、ⅢC期患者5年生存率分別為38.6%、31.5%、28.5%。單因素Cox分析顯示對(duì)CSS有影響的因素包括性別、組織學(xué)分級(jí)、TNM分期、手術(shù)治療、淋巴結(jié)清掃數(shù)、放療、化療、腫瘤大小、婚姻狀態(tài)。對(duì)OS有影響的因素包括年齡、組織學(xué)分級(jí)、TNM分期、手術(shù)治療、淋巴結(jié)清掃數(shù)、放療、化療、腫瘤大小、婚姻狀態(tài)。種族、保險(xiǎn)狀態(tài)不是影響CSS和OS的相關(guān)因素。將P<0.05的影響因素納入多因素Cox回歸模型中進(jìn)行分析，結(jié)果顯示年齡>65歲是影響OS的獨(dú)立不良因素，組織學(xué)分級(jí)為高級(jí)別、TNM分期晚、腫瘤>5 cm是影響CSS及OS的獨(dú)立不良因素(P<0.05)。接受手術(shù)治療和化療則是提高CSS和OS的獨(dú)立因素(P<0.05)。性別、婚姻狀態(tài)、淋巴結(jié)清掃數(shù)、放療不是影響CSS和OS的獨(dú)立因素(P>0.05),見表2、3。

圖4 直腸SRCC不同分期癌癥特異性生存率

圖5 直腸SRCC不同分期總生存率

表2 直腸SRCC患者CSS的單因素和多因素Cox分析

續(xù)表2 直腸SRCC患者CSS的單因素和多因素Cox分析

表3 直腸SRCC患者OS的單因素和多因素Cox分析

續(xù)表3 直腸SRCC患者OS的單因素和多因素Cox分析

3 討 論

結(jié)直腸SRCC最早是在1951年提出的。世界衛(wèi)生組織將SRCC定義為50%以上的腫瘤細(xì)胞中含有明顯的胞漿內(nèi)黏蛋白，黏蛋白充滿于細(xì)胞內(nèi)，并將細(xì)胞核推向外周，腺體結(jié)構(gòu)消失不見。直腸SRCC很少見，占直腸癌的1.39%[5]。相比于黏液腺癌及普通腺癌，其惡性程度高，更容易出現(xiàn)中晚期，預(yù)后更差。研究顯示，直腸SRCC患者中Ⅲ/Ⅳ期所占比例高于黏液腺癌和普通腺癌。直腸SRCC的5年OS也低于黏液腺癌和普通腺癌[5]。本研究顯示，Ⅲ/Ⅳ期患者占比達(dá)78.7%，而Ⅰ/Ⅱ期僅為20.5%，隨著期別增加，3年、5年生存率也逐漸下降。總體人群的5年生存率僅為22.9%，和既往文獻(xiàn)報(bào)道類似。

目前，關(guān)于直腸SRCC的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚未完全明確。ARIFI等[6]認(rèn)為直腸SRCC起源于腸黏膜中一種未分化的干細(xì)胞，這種細(xì)胞分化程度低、復(fù)發(fā)率高、轉(zhuǎn)移速度快。另有研究認(rèn)為，E-鈣黏蛋白作為一種細(xì)胞黏附分子，有抑制腫瘤的功能，它在SRCC細(xì)胞中表達(dá)水平下降，導(dǎo)致SRCC更容易向深部浸潤(rùn)和向水平方向生長(zhǎng)，更具有浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性[7]?；?qū)用嫔?，研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸SRCC中微衛(wèi)星不穩(wěn)定、Braf V600E突變、CpG島甲基化的發(fā)生率高于腺癌，而Ras基因的突變頻率在2種類型腫瘤中卻相似[8]。這些基因突變所致分子特征不是SRCC所特有的，且不是影響SRCC預(yù)后的重要因素[9]。LI等[10]通過(guò)對(duì)29例SRCC患者的基因進(jìn)行測(cè)序發(fā)現(xiàn)，RNF43基因在腺癌和SRCC中突變的模式不同，該基因突變可能是引起SRCC表型特異性的基因。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能為SRCC的基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化研究提供一定的思路。本研究顯示，組織學(xué)分級(jí)為高級(jí)別患者所占比例達(dá)76.6%，而低級(jí)別占比為4.5%，腫瘤>5 cm患者的比例達(dá)到27.8%。多因素Cox分析顯示，TNM分期晚、組織學(xué)分級(jí)為高級(jí)別、腫瘤>5 cm與不良預(yù)后相關(guān)。

關(guān)于直腸SRCC發(fā)病年齡不同研究報(bào)道不一。有研究顯示直腸SRCC好發(fā)于年輕人群，發(fā)病平均年齡37.9～48.1歲[5,11]，而在另一項(xiàng)研究中發(fā)病中位年齡為57.1歲[12]。印度的一項(xiàng)研究顯示，SRCC患者中<40歲的比例高達(dá)59.5%[11]，在周皎琳等[13]報(bào)道中<40歲的比例僅為24%。本研究顯示，中位年齡為57歲，≤40歲患者占比為18.1%，這可能是由于不同區(qū)域遺傳、環(huán)境、生活習(xí)慣等因素不同，導(dǎo)致了發(fā)病年齡有所差異[14]，也可能是由于選擇偏倚所致。總體而言，直腸SRCC的發(fā)病年齡有年輕化趨勢(shì)[14]。直腸SRCC位于直腸中上段的比例多于下段，癥狀較輕，容易忽略。82%的患者會(huì)以便血為表現(xiàn)，73%的患者則以大便習(xí)慣改變?yōu)楸憩F(xiàn)[15]。因此患者和醫(yī)護(hù)人員要提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，做到早診早治，避免延誤治療。

在治療方面，直腸癌比較注重多學(xué)科綜合治療模式。早期直腸癌患者以手術(shù)治療為主。對(duì)于局部晚期直腸癌患者，新輔助放化療后行全直腸系膜切除術(shù)及術(shù)后輔助化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方式。相比于術(shù)后輔助放化療，前者有更好的耐受性，并且降低了局部復(fù)發(fā)率[16]。全直腸系膜切除術(shù)要求遠(yuǎn)端切緣距離腫瘤下界1～2 cm。而針對(duì)直腸SRCC這一距離是否足夠，目前還沒有共識(shí)。綦曉龍等[15]分析了44例直腸SRCC患者，未手術(shù)者平均生存時(shí)間為5.1個(gè)月，姑息手術(shù)者為11.3個(gè)月，Dixon術(shù)和Miles術(shù)則分別為25.4個(gè)月和31個(gè)月。其中行Dixon術(shù)的10例患者中，腫瘤下界距切緣>5 cm的6例患者吻合口無(wú)復(fù)發(fā)，而距離<5 cm的4例患者術(shù)后均出現(xiàn)吻合口復(fù)發(fā)。本研究多因素Cox分析顯示，接受手術(shù)治療患者的CSS和OS均長(zhǎng)于無(wú)手術(shù)患者(P<0.05)。筆者認(rèn)為，直腸SRCC惡性程度高，手術(shù)切緣距腫瘤的距離應(yīng)擴(kuò)大，>5 cm可能比較安全。

既往普遍認(rèn)為SRCC對(duì)化療、放療敏感性低。但有回顧性研究認(rèn)為，術(shù)后輔助化療能夠讓Ⅱ、Ⅲ期患者獲益[17]。另有學(xué)者認(rèn)為SRCC易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)采取強(qiáng)化、聯(lián)合化療以改善預(yù)后[13]。在本研究中，接受化療患者與未接受化療患者相比，其CSS和OS均有改善，化療是改善預(yù)后的獨(dú)立因素(P<0.05)，證實(shí)了化療在直腸SRCC中的作用。但不足的是，SEER數(shù)據(jù)中未列出具體化療方案，關(guān)于化療藥物的選擇值得進(jìn)一步研究。

放療是治療Ⅱ、Ⅲ期直腸癌的重要手段。不同于放療在直腸腺癌中的作用，既往研究顯示，Ⅱ期直腸SRCC患者通過(guò)放療的獲益有限，而Ⅲ期患者則可以通過(guò)術(shù)前新輔助放療獲益[18-19]。另外研究則認(rèn)為新輔助放療加化療不能改善患者預(yù)后[13]。在本研究中，由于0～Ⅳ期均有患者接受放療，且放療劑量也不詳，得出放療不是影響CSS和OS預(yù)后的因素這一結(jié)論需謹(jǐn)慎解釋。全程新輔助治療是直腸癌的強(qiáng)化治療模式。KAZI等[20]針對(duì)直腸SRCC采用全程新輔助治療，將放療的患者分為長(zhǎng)程放療組和短程放療組，化療方案包括卡培他濱+奧沙利鉑、氟尿嘧啶+奧沙利鉑和氟尿嘧啶+伊立替康+奧沙利鉑。結(jié)果顯示，治療強(qiáng)度和方式的改變并沒有帶來(lái)預(yù)后的改善，治療失敗率都超過(guò)了30%。免疫治療和靶向治療在直腸癌中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。但直腸癌中微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者比例不足5%，SRCC大都為微衛(wèi)星穩(wěn)定，這類患者從免疫治療中獲益的可能性較小。Ras、Braf野生型患者預(yù)后一般好于突變患者，但研究顯示，在直腸SRCC中，不論其狀態(tài)如何，預(yù)后都不良[8-9]?？寡苌伤幬?、多激酶抑制劑可能是有潛能的藥物，期待后期臨床研究證實(shí)。

直腸SRCC的惡性程度高、預(yù)后差，治療較為棘手，目前尚無(wú)單獨(dú)的治療指南。由于發(fā)病率低，導(dǎo)致該疾病的研究數(shù)據(jù)極為有限。雖然SEER數(shù)據(jù)庫(kù)包含了大量該罕見腫瘤的治療信息，可以更加全面分析其特點(diǎn)，但是這樣的研究也存在一定的局限性：(1)這是一項(xiàng)回顧性的研究，納入的是北美部分地區(qū)的人群，可能存在選擇偏倚。(2)數(shù)據(jù)庫(kù)中的部分?jǐn)?shù)據(jù)是缺失的或不詳細(xì)的，比如沒有對(duì)免疫組化、基因突變、微衛(wèi)星穩(wěn)定情況進(jìn)行描述，沒有詳細(xì)的化療方案，放療劑量也沒有說(shuō)明等。

綜上所述，本研究使用基于人群的數(shù)據(jù)分析了直腸 SRCC患者的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后影響因素。組織學(xué)分級(jí)為高級(jí)別、TNM分期高、腫瘤直徑>5 cm是預(yù)后不良因素，積極的手術(shù)和化療可以改善預(yù)后。希望后期出現(xiàn)更多有針對(duì)性的大型臨床研究，為直腸SRCC規(guī)范化治療提供參考依據(jù)。