祁玉娟 ，曹義娟 ，孫擎擎 ，顧娟 ，嚴(yán)曉南

1 徐州市中心醫(yī)院生殖中心，江蘇徐州 221000；2 東南大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)遺傳研究所

卵巢低反應(yīng)（POR）是卵巢對(duì)促性腺激素（Gn）刺激反應(yīng)不良的一種病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡少、Gn用量多、獲卵數(shù)少、臨床妊娠率低等。針對(duì)POR 的臨床方案選擇一直以來(lái)都是臨床工作的難點(diǎn)及熱點(diǎn)。2016年提出的波塞冬（POSEIDON）標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)不同年齡段、卵巢儲(chǔ)備功能及對(duì)前次卵巢刺激的反應(yīng)對(duì)POR 患者進(jìn)行了分層管理，優(yōu)化了POR 患者的臨床診療策略。POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)分為4 個(gè)亞組，其中標(biāo)準(zhǔn)組4 的定義為患者年齡≥35歲、卵巢中竇卵細(xì)胞個(gè)數(shù)（AFC）＜5 和/或抗繆勒管激素（AMH）＜1.2 ng/mL，該組為POSEIDON 4 個(gè)亞組中預(yù)后最差的人群［1］。近年來(lái)，在國(guó)家三胎政策及社會(huì)經(jīng)濟(jì)等問(wèn)題的推動(dòng)下，POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)組4 人群占比越來(lái)越高，這導(dǎo)致更多患者在接近40歲和40歲出頭時(shí)尋求輔助生殖技術(shù)的幫助。有報(bào)道顯示，POSEIDON標(biāo)準(zhǔn)組4人群在POSEIDON 人群中的占比高達(dá)76%［2］。隨著母親年齡的增加，卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量下降，影響臨床妊娠率和活產(chǎn)率［3］。目前尚未發(fā)現(xiàn)有效緩解年齡帶來(lái)的生育力衰退的方法，臨床中常用的治療策略有卵子冷凍、個(gè)體化促排卵方案（OS）、胚胎植入前診斷以及供卵等［4］。對(duì)于就診的高齡助孕患者，臨床醫(yī)生靈活可控的治療策略主要集中于OS?；诖?，本研究觀察并比較了 POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)組 4 POR 患者 IVF-ET 治療中分別采用長(zhǎng)效長(zhǎng)方案（EFLL）、短效長(zhǎng)方案（MLSL）、拮抗劑方案（GnRH-ant）三種促排卵方案以及采用重組人卵泡刺激素（rFSH）、尿促性素（HMG）、rFSH+重組人黃體生成素（rLH）三組Gn 用藥方案的促排卵情況及妊娠結(jié)局，旨在探討不同促排卵方案以及Gn 用藥方案對(duì)POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)組4 POR患者的影響，為臨床制定OS提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)徐州市中心醫(yī)院生殖倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，檢索徐州市中心醫(yī)院生殖中心2016年1月—2020年12月生殖醫(yī)學(xué)信息管理數(shù)據(jù)庫(kù)中的IVF 數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)組4 的相關(guān)判定標(biāo)準(zhǔn)；②接受標(biāo)準(zhǔn)卵巢治療；③臨床數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并子宮畸形、子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ～Ⅳ期、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜結(jié)核不明原因?qū)m腔積液、輸卵管積液或重度宮腔粘連等；②合并糖尿病、甲亢、甲減、高雄激素血癥或高泌乳素血癥等內(nèi)分泌疾?。虎勰蟹侥嫘行陨渚蚬Ｗ栊詿o(wú)精子。共選取符合標(biāo)準(zhǔn)的POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)組4 POR 患者175例，共294 個(gè)IVF 周期。依據(jù)促排卵方案的使用分為EFLL 組（15 個(gè)周期）、MLSL 組（41 個(gè)周期）、GnRH-ant組（238 個(gè)周期），依據(jù)Gn 的使用分為rFSH 組（32個(gè)周期）、HMG 組（203 個(gè)周期）、rFSH+rLH 組（59 個(gè)周期）。EFLL組年齡（41.50±2.90）歲，BM（I23.92±2.85）kg/m2，不孕年限（5.56 ± 2.41）年，基礎(chǔ) FSH（11.73 ± 5.22）mIU/mL，基 礎(chǔ) LH（3.44 ± 1.30）mIU/mL，基 礎(chǔ) E2（74.31 ± 103.51）pg/mL，AMH（0.84 ± 0.01）ng/mL；MLSL 組年齡（42.73 ± 3.10）歲，BMI（24.03 ± 3.10）kg/m2，不孕年限（5.40 ±2.92）年，基礎(chǔ)FSH（12.20± 7.17）mIU/mL，基礎(chǔ)LH（4.66 ± 4.51）mIU/mL；基 礎(chǔ) E2（84.13 ± 118.76）pg/mL，AMH（0.56 ± 0.30）ng/mL；GnRH-ant組年齡（41.89 ± 2.40）歲，BMI（24.05 ± 2.71）kg/m2，不孕年限（5.00 ± 2.50）年，基礎(chǔ) FSH（17.67 ± 11.46）mIU/mL，基礎(chǔ) LH（4.86 ± 4.47）mIU/mL，基礎(chǔ) E2（70.88 ± 74.16）pg/mL，AMH（0.53 ± 0.40）ng/mL。EFLL 組、MLSL 組、GnRH-ant 組年齡、BMI、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，EFLL 組 AMH 高于 MLSL 組、EFLL 組（P＜0.05）。rFSH 組年齡（41.00 ± 3.47）歲，BMI（23.92 ± 2.85）kg/m2，基礎(chǔ) FSH（13.58 ± 4.22）mIU/mL，基礎(chǔ) LH（4.10 ± 2.56）mIU/mL，基礎(chǔ)E2（73.59 ± 39.84）pg/mL，AMH（0.86 ± 0.49）ng/mL；HMG組年齡（42.10 ±4.45）歲 ，BMI（24.03 ± 3.10）kg/m2，基 礎(chǔ) FSH（17.25 ± 7.39）mIU/mL，基 礎(chǔ) LH（4.92 ± 3.25）mIU/mL，基 礎(chǔ) E2（74.10 ± 45.47）pg/mL，AMH（0.50 ± 0.31）ng/mL；rFSH+rLH 組年齡（42.13 ±3.76）歲 ，BMI（24.05 ± 2.71）kg/m2，基 礎(chǔ) FSH（16.02 ± 5.23）mIU/mL，基 礎(chǔ) LH（4.56 ± 2.93）mIU/mL，基 礎(chǔ) E2（68.41 ± 32.46）pg/mL，AMH（0.55 ± 0.38）ng/mL。rFSH 組、HMG 組、rFSH+rLH組年齡、BMI、基礎(chǔ)LH 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；rFSH組基礎(chǔ) FSH 少于 HMG 組、rFSH+rLH 組，rFSH+rLH組基礎(chǔ) E2少于 rFSH 組、HMG 組，rFSH 組 AMH 高于HMG組、rFSH+rLH組（P＜0.05）。

1.2 治療方法

1.2.1 EFLL 患者月經(jīng)來(lái)潮24 h 內(nèi)給予3.75 mg達(dá)必佳（輝凌）肌內(nèi)注射，采用陰道超聲監(jiān)測(cè)患者卵泡發(fā)育，測(cè)定血清性激素水平變化。垂體降調(diào)節(jié)采用以下標(biāo)準(zhǔn)：LH＜5 IU/L、FSH＜5 IU/L、雌二醇＜30 μg/mL、孕酮＜1 ng/mL；待垂體完全降調(diào)節(jié)，同時(shí)患者卵巢組織內(nèi)無(wú)功能性囊腫、卵泡直徑3～5 mm時(shí)，給予Gn 啟動(dòng)。Gn 包括 rFSH（果納芬）、HMG（麗珠）、rFSH+rLH（果納芬+樂(lè)芮），起始劑量根據(jù)患者基礎(chǔ)參數(shù)，包括年齡、AFC、BMI 和前次治療中卵巢對(duì)刺激的反應(yīng)等確定，在促排卵過(guò)程中依據(jù)患者的反應(yīng)，不斷調(diào)整劑量。當(dāng)主導(dǎo)卵泡群占所有卵泡比例＞60%，或當(dāng)其中1 枚卵泡平均直徑達(dá)到20 mm時(shí)，給予重組人絨毛膜促性腺激素（hCG）0.25 mg+2 000 IU 尿hCG 肌肉注射（扳機(jī)），扳機(jī)后第37 h 經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵。

1.2.2 MFLL 患者于黃體中期開(kāi)始使用0.1 mg/d的GnRH-a（輝凌）肌內(nèi)注射，共注射3 d，3 d 后用藥劑量減至0.05 mg/d，連續(xù)用藥11 d。垂體降調(diào)節(jié)7 d 后，對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)以確保沒(méi)有功能性囊腫、hCG 測(cè)試為陰性。后續(xù)垂體降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)、Gn 啟動(dòng)時(shí)機(jī)與劑量、扳機(jī)標(biāo)準(zhǔn)與EFLL方案一致。

1.2.3 GnRH-ant 患者月經(jīng)周期的第3 天給予Gn（rFSH、HMG、rFSH+rLH），起始劑量與EFLL、MFLL方案一致。在主導(dǎo)卵泡達(dá)到平均直徑14 mm 或Gn刺激第6 天，給予0.25 mg/d 的GnRH-an（t默克雪蘭諾）肌內(nèi)注射，持續(xù)給藥至hCG 給藥當(dāng)天。當(dāng)1枚卵泡直徑≥18 mm 或 3 枚卵泡直徑≥17 mm 時(shí)，結(jié)合外周血E2水平，給予0.2 mg GnRHa+2 000 U hCG皮下注射（扳機(jī)），扳機(jī)后第34～36 h 行陰道超聲引導(dǎo)下取卵。

1.2.4 IVF-ET 患者在采用相應(yīng)的促排卵方案及Gn 治療后，均進(jìn)行IVF-ET 移植。新鮮周期取消移植標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)可移植胚胎或子宮內(nèi)膜厚度（EMT＜7 mm）、或子宮內(nèi)膜分型為B-C、宮腔積液、隱匿性輸卵管積水、扳機(jī)日外周血P＞1.6 pg/mL，或患者個(gè)人主觀因素取消移植。

1.3 促排卵情況及妊娠結(jié)局觀察方法 觀察并記錄患者促排卵過(guò)程中Gn 總量、Gn 天數(shù)，收集促排卵周期中胚胎實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，包括獲卵數(shù)、成熟MⅡ卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、受精率、全胚冷凍率，后續(xù)觀察并記錄三組胚胎種植率、單周期臨床妊娠率、單周期活產(chǎn)率及流產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料行Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)分析正態(tài)性，呈正態(tài)分布的以表示，組間比較采用單因素方差分析和Bonferroni 事后檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用并用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同促排卵方案的促排卵情況及妊娠結(jié)局比較

2.1.1 EFLL 組、MLSL 組、GnRH-ant 組促排卵情況比較 EFLL、MLSL 和 GnRH-ant 組 Gn 總量分別為（4 326.7 ± 1 028.2）、（3 920.3 ± 752.4）、（3 012.7 ±952.4）IU，Gn 天數(shù)分別為（13.80 ± 4.93）、（10.91 ±5.61）、（9.57 ± 2.90）天，獲卵數(shù)分別為（3.10 ±2.34）、（2.51 ± 1.81）、（1.90 ± 1.87）個(gè)，成熟 MⅡ卵數(shù)分別為（2.5 ± 1.6）、（1.9 ± 1.6）、（1.6 ± 1.2）個(gè)，與 MLSL、GnRH-ant 組比較，EFLL 組 Gn 天數(shù)、Gn總量、獲卵數(shù)、成熟MⅡ卵數(shù)多（P均＜0.05）。

2.1.2 EFLL 組、MLSL 組、GnRH-ant 組妊娠結(jié)局比較 EFLL、MLSL 和GnRH-ant 組可移植胚胎數(shù)分別為（1.61 ± 1.43）、（1.30 ± 1.02）、（1.20 ± 1.15）個(gè)，優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)分別為（1.41 ± 1.23）、（1.02 ± 1.17）、（0.90±0.62）個(gè)，受精率分別為67.40%±42.63%、63.71% ± 31.55%、65.58% ± 29.33%，全胚冷凍率分別為26.67%、39.02%、69.33%，胚胎種植率分別為19.04%、13.33%、14.40%，單周期臨床妊娠率分別為 20.00%、12.19%、5.88%，流產(chǎn)率分別為66.67%、20.00%、28.57%，單周期活產(chǎn)率分別為6.67%、7.32%、3.78%。與 MLSL、GnRH-ant 組比較，EFLL組可移植胚胎數(shù)多、單周期臨床妊娠率高、流產(chǎn)率高、全胚冷凍率低、胚胎種植率高（P均＜0.05）。與 GnRH-ant 組比較，EFLL 組、MLSL 組單周期活產(chǎn)率有升高趨勢(shì)（P=0.059），且MLSL 組單周期活產(chǎn)率最高。

2.2 不同Gn 用藥方案的促排卵情況及妊娠結(jié)局比較

2.2.1 rFSH 組、HMG 組、rFSH+rLH 組促排卵情況比較 rFSH 組、HMG 組、rFSH+rLH 組 Gn 總量分別為（3107.1 ± 759.2）、（3254.4 ± 815.5）、（3096.2 ±783.1）IU，Gn 天數(shù)分別為（9.60 ± 3.89）、（10.20 ±2.83）、（9.10 ± 3.33）天，獲卵數(shù)分別為（2.60 ±1.24）、（1.91 ± 1.30）、（2.24 ± 1.81）個(gè)，成熟 MⅡ卵數(shù)分別為（2.11 ± 1.33）、（1.70 ± 1.22）、（1.42 ±0.98）個(gè)。與 HMG 組、rFSH+rLH 組比較，rFSH 組獲卵數(shù)、成熟MⅡ卵數(shù)多；與rFSH 組、rFSH+rLH 組比較，HMG組獲卵數(shù)少（P均＜0.05）。

2.2.2 rFSH 組、HMG 組、rFSH+rLH 組妊娠結(jié)局比較 rFSH組、HMG組、rFSH+rLH 組可移植胚胎數(shù)分別為（1.40 ± 0.96）、（1.30 ± 0.91）、（0.92 ± 0.68）個(gè)，優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)分別為（1.26 ± 0.98）、（0.93 ±0.79）、（0.80 ± 0.65）個(gè)，受精率分別為 68.70% ±35.42%、64.61% ± 39.33%、66.09% ± 39.44%，全胚冷凍率分別為46.88%、70.44%、45.76%，胚胎種植率分別為14.29%、12.26%、19.30%，單周期臨床妊娠率分別為6.25%、4.90%、16.95%，流產(chǎn)率分別為50.00%、20.00%、10.00%，單周期活產(chǎn)率分別為3.13%、1.97%、13.56%。與HMG 組、rFSH+rLH 組比較，rFSH 組可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、流產(chǎn)率高；與 rFSH 組、rFSH+rLH 組比較，HMG 組全胚冷凍率高，種植率、單周期臨床妊娠率以及單周期活產(chǎn)率低；與 rFSH 組、HMG 組比較，rFSH+rLH 組種植率、單周期臨床妊娠率、單周期活產(chǎn)率高，流產(chǎn)率低（P均＜0.05）。

3 討論

POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)為POR患者提供了詳細(xì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，減少了洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)中POR 患者高度異質(zhì)性的問(wèn)題，并提出了促進(jìn)個(gè)體化治療的臨床建議［5］。目前，高齡患者的臨床治療策略主要來(lái)自于普通POR患者的臨床數(shù)據(jù)。臨床工作者不斷提出新的卵巢刺激方案用于提高卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量，從而提高妊娠率，但由于入組患者往往異質(zhì)性較高，導(dǎo)致臨床有效處理措施尚無(wú)定論。近年來(lái)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾個(gè)針對(duì)POR 患者的預(yù)測(cè)模型，以分析患者預(yù)后和調(diào)整Gn 刺激劑量等［6］。然而，這些方案仍然需要進(jìn)行外部驗(yàn)證，并沒(méi)有常規(guī)應(yīng)用于臨床。本研究通過(guò)回顧性分析EFLL、MFLL、GnRH-ant 三種促排卵方案及rFSH、HMG、rFSH+rLH 三種 Gn 使用方案在 POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)組4 POR 患者中的促排卵情況及妊娠結(jié)局，旨在為臨床工作提供一些有意義的研究策略。

根據(jù)美國(guó)輔助生殖技術(shù)協(xié)會(huì)2015年的報(bào)告，41～42歲及＞42歲的女性每個(gè)取卵周期的活產(chǎn)率分別為11.1%和3.6%。41～42歲女性的累計(jì)活產(chǎn)率為12.6%，略高于＞42歲女性的3.9%。而有觀點(diǎn)認(rèn)為，活產(chǎn)率和累積活產(chǎn)率的增加與獲得卵母細(xì)胞的數(shù)量密切相關(guān)，這受到IVF 周期中不同卵巢刺激方案的影響［7］。在促排卵方案中，增加Gn 的劑量是所有臨床醫(yī)生治療POR患者的第一步。據(jù)報(bào)道，Gn啟動(dòng)劑量300～450 IU 與600 IU 的IVF/單精子卵胞質(zhì)內(nèi)注射（ICSI）周期結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8］。更改促排卵方案往往是臨床醫(yī)生治療POR 的第二步。既往臨床工作者們普遍認(rèn)為，GnRH-a 過(guò)度抑制垂體，不利于POR 患者卵母細(xì)胞募集。因此，自然周期取卵、微刺激方案以及 GnRH-ant 應(yīng)運(yùn)而生［9］。DRAKOPOULOS 等［10］針對(duì)符合博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)的高齡POR患者進(jìn)行了回顧性分析，比較使用高劑量Gn的促排卵方案和使用最小刺激的改良自然周期方案的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)治療策略的類(lèi)型與持續(xù)妊娠率的差異無(wú)顯著相關(guān)性。此外，在POR患者中，GnRH-ant抗劑與激動(dòng)劑周期比較，在周期結(jié)局方面沒(méi)有明顯改善［11］。在一項(xiàng)對(duì)符合博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)的POR 人群的研究中顯示，與GnRH-ant方案比較，GnRH-a長(zhǎng)方案雖未明顯增加獲卵數(shù)，但每周期可多獲得1 個(gè)卵母細(xì)胞［12］。

本研究也有相似的發(fā)現(xiàn)，我們的研究結(jié)果顯示，EFLL、MLSL 組獲卵數(shù)、成熟MⅡ卵數(shù)以及可移植胚胎數(shù)均優(yōu)于GnRH-ant組，其中又以EFLL組為最優(yōu)，但三組間的優(yōu)質(zhì)胚胎率未見(jiàn)明顯差異。之所以?xún)?yōu)質(zhì)胚胎率未明顯增加，可能是由于入組患者樣本量較少以及年齡是影響胚胎質(zhì)量的最關(guān)鍵的指標(biāo)所致。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，將卵子數(shù)量從2 個(gè)增加到3個(gè)，所有年齡組的活產(chǎn)率能夠相對(duì)增加25%［13］。本研究中EFLL 組種植率以及單周期臨床妊娠率均高于MLSL 組、GnRH-ant 組，亦從側(cè)面證明了以上論點(diǎn)。但由于EFLL 組入組患者相對(duì)較少，導(dǎo)致數(shù)據(jù)波動(dòng)較大，其流產(chǎn)率顯著高于其余兩組，單周期活產(chǎn)率與MLSL組相當(dāng)，但均優(yōu)于GnRH-ant組。EFLL組的Gn 總量及Gn 天數(shù)均顯著高于其余兩組，提示該方案的時(shí)間經(jīng)濟(jì)效益成本較高；但同時(shí)，EFLL 組的全胚冷凍率在三組中最低，提示其可縮短患者達(dá)到活產(chǎn)的時(shí)間。對(duì)三種促排卵方案進(jìn)行綜合考量可見(jiàn)，三種方案在POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)組4 中的臨床結(jié)局相似，但基于臨床的靈活性、便利性，以及MLSL 組獲得了最高的活產(chǎn)率，我們認(rèn)為MLSL可作為POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)組4 POR 患者的優(yōu)選方案。這是因?yàn)镸LSL 方案使用更低劑量的外源性Gn，降低了控制卵巢刺激的成本。然而，如果POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)組4 POR 患者需要更多可控卵巢刺激周期來(lái)獲得更好的累積活產(chǎn)率，那么就有必要重新評(píng)估MLSL 方案的成本及效果。

當(dāng)將不同Gn方案的有效性作為研究的重點(diǎn)時(shí)，其主要終點(diǎn)應(yīng)該是卵巢反應(yīng)，這是Gn作用的一個(gè)關(guān)鍵的可測(cè)量參數(shù)。一項(xiàng)7 339 對(duì)卵巢功能正常夫妻的回顧性分析顯示，所有類(lèi)型的尿促卵泡刺激素（uFSH）和rFSH 的妊娠結(jié)局無(wú)明顯差異；但亞組分析發(fā)現(xiàn)，HMG 組活產(chǎn)率優(yōu)于 rFSH 組［14］。然而，一項(xiàng)關(guān)于70項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析報(bào)告發(fā)現(xiàn)，比較所有Gn 組合和妊娠結(jié)局結(jié)果可見(jiàn)，單用rFSH 產(chǎn)生的卵母細(xì)胞數(shù)高于 HMG 或 rFSH+rLH［15］。另有高質(zhì)量證據(jù)表明，rFSH 作為一種提高卵子產(chǎn)量的手段優(yōu)于uFSH 和 HMG［16］。本研究結(jié)果顯示，rFSH 組、rFSH+rLH 組獲卵數(shù)均多于HMG 組，而Gn總量、Gn天數(shù)均低于HMG 組。由于POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)是依賴(lài)個(gè)體化促排卵方案來(lái)增加患者至少有一個(gè)整倍體囊胚移植的可能性，因此我們認(rèn)為，rFSH 單獨(dú)使用或與rLH聯(lián)合使用是POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)組4 患者的優(yōu)選方案。一項(xiàng)包括70 個(gè)臨床試驗(yàn)的關(guān)于控制性超促排卵方案期間rFSH+rLH 聯(lián)合用藥效果的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，rFSH+rLH 聯(lián)合使用可獲得較高的卵母細(xì)胞數(shù)量，從而提高妊娠率。在應(yīng)用rFSH 的基礎(chǔ)上添加rLH 似乎增加了兩種Gn對(duì)卵泡的選擇性，提高了卵母細(xì)胞質(zhì)量［15］。這與本研究的預(yù)期結(jié)果一致，rFSH+rLH 組種植率、單周期臨床妊娠率、單周期活產(chǎn)率均優(yōu)于單用 rFSH 組及 HMG 組。與 hCG 不同，在 POSEIDON標(biāo)準(zhǔn)組4 中聯(lián)合使用rFSH+rLH，會(huì)提供額外的臨床益處，其原因可能是因?yàn)镻ka 通路和增殖/抗凋亡信號(hào)微調(diào)節(jié)的改變所致［15］。從活產(chǎn)率單一指標(biāo)看，rFSH+rLH 用藥方案可推薦為POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)組4患者的優(yōu)選方案。然而值得注意的是，盡管我們?cè)噲D排除混雜因素，并根據(jù)POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)篩選合格的受試者，但卵巢反應(yīng)良好的患者更有可能被分配到EFLL 或MLSL 組，本研究結(jié)果仍然需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

綜上所述，在POSEIDON 標(biāo)準(zhǔn)組4 POR 患者中，MLSL 比 EFLL、GnRH-ant 方案更有優(yōu)勢(shì)，可作為該人群的優(yōu)選方案。在促排卵過(guò)程中，采取rFSH+rLH聯(lián)合用藥有助于改善妊娠結(jié)局。然而，本研究存在一定的局限性，患者入組偏少并且用藥方案存在臨床醫(yī)師的個(gè)人偏好，需要設(shè)置隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估促排卵方案以及Gn效果，才能給予臨床工作者有效指導(dǎo)。