彭敏華，陳公琰

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，哈爾濱 150081

肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中NSCLC 約占肺癌總數(shù)的85%［1］。由于患者早期無明顯特異癥狀且缺乏早期診斷的指標(biāo)和方法，臨床上大多數(shù)NSCLC 患者在初診時(shí)即已發(fā)展為Ⅲ期或Ⅳ期，無法進(jìn)行手術(shù)治療，這些患者的預(yù)后極差，五年生存率僅為4%［2］。目前，靶向治療雖然取得了較好的療效，但受益人群僅局限于驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者并普遍存在耐藥。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性患者，含鉑兩藥化療仍是主要的治療方法，但其療效十分有限。免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性死亡受體1（PD-1）單抗和程序性死亡受體配體1（PD-L1）單抗在臨床上獲批應(yīng)用，顯著改善了NSCLC 患者的臨床預(yù)后，使得這部分患者獲得了更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。然而，仍有半數(shù)以上患者難以從免疫治療中獲益，尤其是PD-L1 低表達(dá)或未表達(dá)的人群，他們?cè)谥委熯^程中或治療后通常迅速出現(xiàn)進(jìn)展和復(fù)發(fā)。因此，探索行之有效的聯(lián)合治療策略成為了晚期NSCLC 治療的重點(diǎn)研究方向。隨著貝伐珠單抗在NSCLC 一線治療中的成功應(yīng)用，抗血管生成治療在抗腫瘤治療中的地位日益顯著?？紤]到抗血管生成劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑都靶向腫瘤微環(huán)境，兩者的聯(lián)合治療被認(rèn)為具有協(xié)同抗腫瘤的作用。本文就晚期NSCLC 抗血管生成聯(lián)合免疫治療的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用作一綜述，以期為晚期NSCLC的聯(lián)合治療提供新的思路。

1 抗血管生成聯(lián)合免疫治療的作用機(jī)制

1.1 抗血管生成治療的作用機(jī)制 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族是一個(gè)分泌性糖蛋白家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F 和胎盤生長(zhǎng)因子，主要通過VEGF-A 與其受體VEGF 受體2（VEGFR-2）相互作用來刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化、遷移和新血管的形成。VEGF 在腫瘤血管形成過程中起到關(guān)鍵作用，而腫瘤血管的生成有利于腫瘤的發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移。阻斷VEGF 和VEGFR 之間相互作用的單克隆抗體或靶向下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子均可抑制腫瘤血管生成，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的目的［3］。根據(jù)這一機(jī)制可把臨床常用抗血管生成藥物分為兩類：一類是針對(duì)VEGF/VEGFR 的單克隆抗體，如貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗，另一類是靶向VEGF/VEGFR 通路下游參與血管生成和增殖途徑中多個(gè)激酶區(qū)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，如阿帕替尼、安羅替尼等［4］。

1.2 免疫治療的作用機(jī)制 人體正常免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞常包含三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)：白細(xì)胞分化抗原（CD）細(xì)胞的識(shí)別、T淋巴細(xì)胞的活化與增殖、腫瘤細(xì)胞的殺傷。腫瘤細(xì)胞能夠破壞免疫循環(huán)系統(tǒng)，使其喪失相應(yīng)的免疫識(shí)別及殺傷功能，從而順利逃脫免疫系統(tǒng)對(duì)自身的攻擊［5］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠與其相應(yīng)配體特異性結(jié)合，進(jìn)而阻止腫瘤細(xì)胞破壞人體免疫系統(tǒng)，恢復(fù)機(jī)體的免疫微環(huán)境及抗腫瘤能力。根據(jù)作用靶點(diǎn)及傳導(dǎo)通路的不同，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可分為細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）單抗及PD-1單抗和PD-L1單抗，如納武單抗、帕博利珠單抗、阿特朱單抗、度伐利尤單抗等。

CTLA-4 是第一個(gè)被作為臨床靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)受體，僅在T 淋巴細(xì)胞上表達(dá)。CTLA-4 單抗與目前大多數(shù)批準(zhǔn)用于惡性腫瘤治療的抗體不同，它并不直接作用于腫瘤細(xì)胞，而是通過與抗原提呈細(xì)胞上的CD80 或CD86 相結(jié)合，進(jìn)而阻斷細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的激活以增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤活性。PD-1 為表面跨膜糖蛋白受體，屬于B7-CD28 受體家族成員之一，其主要表達(dá)于T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞以及單核細(xì)胞表面［6］。PD-L1 是 PD-1 的配體之一，在活化的T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞上廣泛表達(dá)。PD-1與PD-L1結(jié)合可以抑制T淋巴細(xì)胞的激活、增殖，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的凋亡［7］。當(dāng)PD-1與PD-L1 的結(jié)合被PD-1 單抗或PD-L1 單抗阻斷時(shí)，負(fù)性調(diào)控信號(hào)亦被阻斷，T 淋巴細(xì)胞可恢復(fù)其活性，重新獲得殺傷腫瘤細(xì)胞的能力［8］。

1.3 抗血管生成聯(lián)合免疫治療的作用機(jī)制 異常脈管系統(tǒng)是實(shí)體腫瘤的標(biāo)志，并且參與腫瘤免疫逃逸［9］。腫瘤微環(huán)境低氧可誘導(dǎo)腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞分泌多種促血管生成因子，而促血管生成因子的過表達(dá)常導(dǎo)致促血管生成因子和抗血管生成因子之間的局部失衡，從而導(dǎo)致新血管供應(yīng)的募集，形成病理性血管［10］。腫瘤內(nèi)形成的這種屈曲、雜亂無章并且滲漏性高的病理性異常血管，可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境變成一種缺氧、酸中毒和間質(zhì)壓力升高的免疫抑制狀態(tài)［11］。抑制異常血管的形成可以逆轉(zhuǎn)這種免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)免疫治療療效，其主要機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①通過增加CD4+及CD8+T 淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)來刺激免疫反應(yīng)［12］；②在抑制免疫信號(hào)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，包括抑制T調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、髓源性抑制樹突細(xì)胞的成熟、抑制腫瘤浸潤(rùn)T 淋巴細(xì)胞中的PD-1 表達(dá)等；③降低免疫抑制細(xì)胞表面PD-L1、CTLA-4、T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3等免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，減少VEGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、白細(xì)胞介素10等免疫抑制因子的分泌，進(jìn)而恢復(fù)免疫細(xì)胞的活化及功能［13］；④通過降低腫瘤血管的通透性以減輕血管壓力，改善組織缺氧，誘導(dǎo)血管正常化，解除免疫抑制狀態(tài)［11］。另一方面，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以使活化的 CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞、Th1 細(xì)胞等分泌干擾素γ（INF-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等抗腫瘤細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的同時(shí)發(fā)揮抗異常血管生成、促進(jìn)血管正常化的作用［14-15］。在抗血管生成藥物治療期間，可聯(lián)合免疫治療來加強(qiáng)免疫治療藥物及免疫細(xì)胞的運(yùn)輸，增強(qiáng)腫瘤組織免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，正向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，以達(dá)到增強(qiáng)抗腫瘤效果的目的。因此，抗血管生成與免疫治療聯(lián)合使用理論上可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤的作用。

2 晚期NSCLC 抗血管生成聯(lián)合免疫治療的臨床應(yīng)用

2.1 貝伐珠單抗聯(lián)合阿特朱單抗 IMpower150 研究（NCT02366143）是首個(gè)抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑一線治療晚期NSCLC，并觀察NSCLC患者是否有PFS 和OS 統(tǒng)計(jì)學(xué)獲益的Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［16］。該研究共納入1 202例患者［含表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）或間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變的患者］，將患者隨機(jī)分配到阿特朱單抗+卡鉑+紫杉醇組（A 組）、阿特朱單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇組（B組）及貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇組（C 組），在治療4～6 個(gè)療程后接受阿特珠單抗或貝伐珠單抗或兩者聯(lián)合進(jìn)行維持治療，直至疾病進(jìn)展或無臨床獲益。其主要研究終點(diǎn)為PFS 和OS，次要終點(diǎn)為PD-L1 表達(dá)分層的PFS 和OS、客觀緩解率（ORR）和安全性。研究結(jié)果顯示，與C 組比較，B組中加入阿特朱單抗顯著延長(zhǎng)患者PFS 1.6 個(gè)月，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低41.0%；延長(zhǎng)OS 4.9 個(gè)月，兩年生存率為43.0%；ORR 為63.5%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。此外，在亞組分析中還觀察到，在有EGFR 或 ALK 突變、肝轉(zhuǎn)移、PD-L1 陰性患者中，B 組治療方案比 C 組取得更大的 PFS 獲益［17］。無論P(yáng)D-L1 表達(dá)、VEGFR 或 ALK 突變狀態(tài)如何，使用 B組方案都可以顯著改善轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者的PFS 和OS。因此，抗血管生成聯(lián)合免疫治療聯(lián)合化療模式可以為酪氨酸激酶抑制劑治療失敗后、EGFR 或ALK 基因突變、PD-L1 陰性和肝轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC 患者提供更好的選擇，帶來顯著的生存獲益且安全風(fēng)險(xiǎn)與之前所報(bào)道的單藥治療一致［18］。根據(jù)這項(xiàng)研究，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2018年12月6日批準(zhǔn)阿特朱單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇作為轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療方案。

2.2 貝伐珠單抗聯(lián)合納武單抗 RIZVI 等［19］在checkmate 012 Ⅰb 期試驗(yàn)（NCT01454102）中評(píng)估了轉(zhuǎn)移性NSCLC患者在完成4個(gè)周期的一線含鉑雙藥化療后，改用納武單抗單藥或納武單抗聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療的療效和安全性。在此試驗(yàn)中，共有12例非鱗狀NSCLC患者接受納武單抗聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療，13例非鱗狀NSCLC 和8例鱗狀NSCLC患者接受納武單抗單藥維持治療。研究結(jié)果顯示，在納武單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組中，中位PFS 為37.1周；而在納武單抗單藥治療組中，鱗狀NSCLC患者中位 PFS 為 16 周，非鱗狀細(xì)胞 NSCLC 患者中位 PFS 為21.4周。聯(lián)合治療組和納武單抗單藥治療組的ORR相似（分別為8%、10%），這兩個(gè)組均未達(dá)到中位OS。此外，兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為92%和62%，均無4 級(jí)及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，提示納武單抗聯(lián)合貝伐珠單抗安全性可控。

2.3 雷莫蘆單抗聯(lián)合帕博利珠單抗 一項(xiàng)涉及多種腫瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)JVDF 研究（NCT02443324）評(píng)估了雷莫蘆單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合應(yīng)用的療效與安全性，其中在NSCLC隊(duì)列中共入組了26例晚期NSCLC 患者。經(jīng)雷莫蘆單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合治療后，患者總體ORR 為42.3%，疾病控制率（DCR）為 84.6%，中位 PFS 為 9.3 個(gè)月［20］。分層分析顯示，PD-L1 高表達(dá)人群較PD-L1 低表達(dá)人群療效更佳，且PD-L1 的表達(dá)越高療效越好［21］。在安全性方面，不良反應(yīng)多為1～2級(jí)，耐受性良好。

2.4 阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗 ZHANG 等［22］在2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上報(bào)道了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療一線及后線化療失敗的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非鱗狀NSCLC 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該研究招募了96例患者，均接受靜脈輸注卡瑞利珠單抗聯(lián)合口服阿帕替尼。研究結(jié)果顯示，共有17例患者可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其ORR 為30.8%、DCR 為82.4%、中位PFS為5.9個(gè)月、OS未達(dá)到，提示聯(lián)合治療方案從療效上優(yōu)于傳統(tǒng)化療。在血液腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）≥1.54 mut/Mb 的患者中，ORR 為 52.6%，DCR 為81.6%，提示阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗可能對(duì)高TMB患者有更好的治療效果［23］。

2.5 安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗 HAN 等［24］在2019年世界肺癌大會(huì)上報(bào)道了信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC 的研究，在所有納入患者中，有21例檢測(cè)到PD-L1 表達(dá)。研究結(jié)果表明，不同PD-L1 表達(dá)水平的患者均可從該聯(lián)合治療中受益。在此基礎(chǔ)上，CHU 等［25］在Ⅰb 期試驗(yàn)中評(píng)估了初治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者應(yīng)用信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼去化療一線治療的療效和安全性。該研究招募22例患者，經(jīng)安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療后的ORR 為 72.7%，DCR 為 100%，中位 PFS 為 15 個(gè)月，12 個(gè)月無進(jìn)展生存率為71.4%。安全性方面，3 級(jí)及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為54.5%，未觀察到4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生1例5級(jí)免疫相關(guān)肺炎，整體療效安全。

綜上所述，抗血管生成治療能夠誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)免疫治療的療效，兩者聯(lián)合治療具有協(xié)同增效的作用。對(duì)于晚期NSCLC 患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成劑的組合顯示出較高的抗腫瘤活性和可耐受的安全性。上述各項(xiàng)臨床研究已初步表明，這種聯(lián)合治療方式有望成為晚期NSCLC治療的新模式。