梁俐，黎輝，王莉，朱華衛(wèi)，韓成龍

廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南寧 530000

2020年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌（CRC）在世界范圍內(nèi)已成為僅次于肺癌及乳腺癌的第三大常見癌癥［1］。目前，CRC 的主要治療方案是以手術(shù)及放化療為主的多學科綜合治療，但多數(shù)患者確診時已為晚期，失去了手術(shù)治療的機會，且部分患者因化療耐藥導致化療失敗，故CRC 的總體生存率仍未取得明顯突破。中草藥在抗腫瘤方面具有高效、低毒性等優(yōu)勢，近年來成為腫瘤治療的研究熱點?？鄥A為豆科植物苦參、廣豆根、苦豆子等中草藥提取的生物堿，具有抗病毒、抗炎、抗腫瘤等藥理活性［2］。近年研究表明，苦參堿在CRC 的治療中效果顯著，苦參堿聯(lián)合化療或可成為CRC 新的治療方案。本文就苦參堿治療CRC的作用機制綜述如下。

1 抑制腫瘤細胞增殖

腫瘤細胞能抵抗基因引發(fā)的程序性死亡而進行無限制地生長，異常增殖的腫瘤細胞通過循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)等形成遠處轉(zhuǎn)移［3］。因此，抑制CRC 細胞增殖是治療CRC 的有效途徑。研究顯示，苦參堿能夠以劑量和時間依賴的方式抑制CRC 細胞的增殖。CHENG 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可通過抑制miR-10b/PTEN 信號通路抑制CRC 增殖。腫瘤細胞通過異常的糖代謝行為逃避正常的細胞凋亡程序，以增強細胞增殖能力，這種異常糖代謝行為叫Warburg效應(yīng)，是腫瘤發(fā)病的關(guān)鍵因素［5］。缺氧誘導因子1α（HIF-1α）是腫瘤細胞代謝實現(xiàn)Warburg 效應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，苦參堿可通過抑制HIF-1α 的表達減弱其對Warburg 效應(yīng)的下游調(diào)節(jié)，從而抑制CRC 細胞增殖及生長［6］。研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥部位的惡性腫瘤發(fā)生率較非炎癥部位明顯升高，表明炎癥組織中過表達的細胞因子可誘導腫瘤的發(fā)生發(fā)展。白細胞介素6（IL-6）是炎癥細胞及相關(guān)炎癥因子共同作用的靶分子，可調(diào)控腫瘤細胞增殖和凋亡。FAN 等［7］研究表明，苦參堿可通過HMGB1信號通路抑制IL-6的表達，從而抑制裸鼠CRC細胞的增殖。

2 阻滯腫瘤細胞周期

細胞周期是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程。細胞周期的傳遞是井然有序的，當這種秩序被打亂時，紊亂的細胞周期會引起細胞癌變。細胞周期受到細胞周期蛋白依賴激酶及細胞周期蛋白如細胞周期依賴性激酶（Cdks）、細胞周期素（Cyclins）的正向調(diào)控［8］。Cyclin D1 及Cyclin E 的過表達與CRC 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究顯示，苦參堿可通過下調(diào)Cdk6、Cyclin D1及Cyclin E誘導CRC細胞周期阻滯，引起CRC細胞凋亡［9］。

3 誘導腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的自主有序的細胞死亡。誘導CRC 細胞凋亡對CRC的治療具有重要意義。體內(nèi)、體外研究均表明，苦參堿可通過降低凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Caspase-3 的表達，上調(diào) Bax 和 cleaved Caspase-3 的表達，誘導 CRC細胞凋亡［10］。ZHANG 等［11］發(fā)現(xiàn)，苦參堿可通過特異性抑制Akt 信號通路來降低Bcl-2、Bax 的表達、增加Caspase-9 的表達來誘導CRC 細胞凋亡。另有研究顯示，苦參堿能夠通過LATS2 Hippo 途徑激活線粒體延長因子1（MIEF1）相關(guān)的線粒體分裂，從而誘導結(jié)腸癌細胞SW480 凋亡，抑制結(jié)腸癌進展［12］。苦參堿還可作用于結(jié)腸癌細胞SW116，通過上調(diào)Fas 及Bax mRNA表達，誘導結(jié)腸癌細胞凋亡［13］。

4 抑制腫瘤新生血管生成

腫瘤細胞可分泌并高表達促血管生成因子，形成異常的血管網(wǎng)絡(luò)，其特征是血管雜亂無序、不成熟且通透性差，從而形成灌注不良的腫瘤。腫瘤灌注受損產(chǎn)生的缺氧微環(huán)境可促進生成更具侵襲性的腫瘤細胞，阻礙免疫細胞的腫瘤殺傷作用，降低放化療治療效率。因此，抑制腫瘤血管的生成已成為治療腫瘤的新策略。在腫瘤缺氧微環(huán)境中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在腫瘤組織發(fā)育中具有促血管生成作用，在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中至關(guān)重要，而抑癌基因p53 缺失或突變可以促進VEGF 表達。高表達VEGF及突變型p53與腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，王啟瑞等［14］在人結(jié)腸癌細胞SW480 異種移植瘤裸鼠中發(fā)現(xiàn)，裸鼠腫瘤中高表達VEGF 及突變型p53，而苦參堿能從mRNA 及蛋白水平上下調(diào)VEGF 及突變型p53的表達，抑制腫瘤新生血管生成。

5 抑制端粒酶活性

端粒酶是一種核糖核酸蛋白酶，可維持端粒長度和結(jié)構(gòu)完整性，使細胞保持繼續(xù)分裂及增殖的潛力，其在絕大多數(shù)晚期惡性腫瘤中均表達升高。端粒酶的再激活能夠消除因端粒縮短而對腫瘤發(fā)展產(chǎn)生的抑制作用，這在CRC 的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。選擇端粒酶或其亞單位作為靶點，縮短端粒及誘導細胞衰老在CRC 治療中具有潛在的應(yīng)用價值。在人結(jié)腸癌細胞SW116 及HT29 中發(fā)現(xiàn)，苦參堿能夠抑制端粒酶mRNA 及蛋白的表達，從而抑制結(jié)腸癌細胞分裂及增殖，減緩結(jié)腸癌進展［15］。

6 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細胞從原發(fā)部位經(jīng)淋巴管、血管或體腔等途徑，轉(zhuǎn)移到其他部位繼續(xù)生長的過程，上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機制。來源于腫瘤相關(guān)基質(zhì)的生長因子能夠促進腫瘤上皮細胞進行形態(tài)改變，增強細胞活性，減少細胞間黏附，降解細胞外基質(zhì)（ECM），從而增強腫瘤細胞的遷移和侵襲能力。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移起始于ECM 的降解，腫瘤細胞通過降解的ECM 侵入鄰近組織?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）在ECM 及基底膜降解中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)苦參堿可呈劑量依賴性地抑制MMP-2、MMP-9 的表達，從而抑制結(jié)腸癌細胞HT29體內(nèi)外的侵襲轉(zhuǎn)移［16］。

7 影響腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境（TME）指腫瘤細胞存在的周圍微環(huán)境，包括周圍的血管、免疫細胞、成纖維細胞、各種信號分子和ECM。腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAF）及腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）具有促進腫瘤發(fā)生的作用。研究表明，來自CRC 患者樣本提取的CAF 可通過分泌外泌體circSLC7A6 促進CRC 細胞的增殖及侵襲。趨化因子受體CXCR5 是circSLC7A6 調(diào)節(jié)的腫瘤發(fā)生關(guān)鍵效應(yīng)器，苦參堿能夠通過調(diào)控CXCR5 阻斷CAF 釋放的外顯子circSLC7A6 來抑制結(jié)腸癌的發(fā)生［17］。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞與腫瘤相關(guān)巨噬細胞相互作用，釋放炎癥相關(guān)因子IL-2、IL-6、TNF-α等，激活NF-κB信號通路，促進腫瘤發(fā)展。已有研究表明，苦參堿可通過抑制 TNF-α、IL-6 及 IL-1β 抑制結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展［18］。

8 逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥

化療是晚期CRC 的主要治療方式，但許多患者因為化療耐藥導致化療失敗，影響CRC 患者的生存預后。P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等轉(zhuǎn)運蛋白在細胞表面起外排泵作用，導致藥物在細胞內(nèi)積累減少，促進癌細胞存活。在結(jié)腸癌耐藥株HT-29/OXA 及SW480/OXA 細胞中，苦參堿與鉑類抗癌藥奧沙利鉑聯(lián)用后奧沙利鉑的半數(shù)抑制濃度隨著苦參堿劑量的增加而逐漸降低，苦參堿可通過抑制多藥耐藥蛋白LRP 及P-gp 的表達逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌的多藥耐藥［19］。EMT 在腫瘤多藥耐藥中起重要作用，NF-κB 信號通路是EMT 的信號通路之一，同時也是結(jié)腸癌5-FU 化療耐藥的信號通路。結(jié)腸癌耐藥細胞株HCT-8/5-FU 呈現(xiàn)間質(zhì)表型，波形蛋白、鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子snail 及p-p65 較非耐藥細胞株升高，苦參堿可通過抑制NF-κB信號通路，抑制EMT轉(zhuǎn)化，從而逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌多藥耐藥。

綜上所述，苦參堿是在CRC 的治療中療效顯著，具有高效、低毒性、多靶點的作用優(yōu)勢，主要通過抑制CRC 細胞增殖、血管生成、阻滯腫瘤細胞周期、抑制端粒酶活性、影響腫瘤微環(huán)境、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥等發(fā)揮抗腫瘤作用。我們期待隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展可以對苦參堿的作用機制進行更深入的研究，為CRC的治療提供新的方向。