張璐，王經(jīng)琳，任昊楨，施曉雷

（1.徐州醫(yī)科大學(xué) 鼓樓臨床學(xué)院，江蘇 南京 210008；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 肝膽外科，江蘇南京 210008）

肝細(xì)胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌的主要類型，是我國最常見的惡性腫瘤之一[1]。手術(shù)切除是實(shí)現(xiàn)腫瘤根治和保障患者長期生存的最重要方式。然而，行根治性切除的HCC患者5 年復(fù)發(fā)率高達(dá)80%，5年生存率也只有18%[2]。如何提高患者腫瘤的可切除率、延長術(shù)后生存時(shí)間是臨床亟需解決的問題。分子靶向藥物和免疫藥物作為手術(shù)前轉(zhuǎn)化治療的一種新興手段，在胃癌、結(jié)直腸癌等消化道腫瘤中已有突破性進(jìn)展[3-4]，但在HCC領(lǐng)域仍未有統(tǒng)一的治療方案。本文從HCC轉(zhuǎn)化治療入手，對(duì)分子靶向治療和免疫治療進(jìn)展、晚期HCC轉(zhuǎn)化治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 HCC分子靶向治療及免疫治療

分子靶向治療和免疫治療是目前治療晚期HCC的新興方法。索拉非尼（sorafenib）是第一個(gè)針對(duì)血管生成的分子靶向藥物，隨后治療HCC的靶向藥物不斷涌現(xiàn)。此外，免疫療法尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，在HCC治療領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注。這兩種療法為晚期HCC患者帶來了新的希望。

1.1 分子靶向藥物

1.1.1 索拉非尼：索拉非尼是一種多激酶抑制劑，主要針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、c-kit、STAT3途徑和細(xì)胞周期。在最早的臨床試驗(yàn)中，接受索拉非尼治療的晚期HCC患者與安慰劑組相比，總生存期（overall survival，OS）顯著改善（10.7個(gè)月vs7.9個(gè)月，P=0.001）[5]。另一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)中也顯示了更好的中位OS（3 個(gè)月vs1.6個(gè)月，P＜0.01）[6]，從此奠定了索拉非尼在HCC治療領(lǐng)域的地位。但是，也有臨床實(shí)驗(yàn)表明[7]，索拉非尼作為晚期HCC患者的輔助治療手段，顯示在腫瘤復(fù)發(fā)和中位OS方面沒有顯著的改善，索拉非尼已經(jīng)不能滿足當(dāng)今患者對(duì)靶向治療的需求，新型靶向藥物的應(yīng)用是提高HCC預(yù)后的重要方法。

1.1.2 侖伐替尼（lenvatinib）：侖伐替尼是一種針對(duì)EGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET和c-kit的小分子酪氨酸激酶抑制劑。在晚期不能手術(shù)切除的HCC患者II期臨床試驗(yàn)中，侖伐替尼的中位OS和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）分別為18.7個(gè)月和12.8個(gè)月[8]。在III期臨床試驗(yàn)中，與索拉非尼進(jìn)行比較，侖伐替尼顯示出更好的PFS（7.4個(gè)月vs3.7個(gè)月；P＜0.0001）和中位OS（8.9個(gè)月vs3.7個(gè)月；P＜0.0001），甚至侖伐替尼的客觀緩解率更高（根據(jù)改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)，為24%vs9%）[9]。

1.1.3 卡波替尼（cabozantinib）：卡波替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，通過靶向AXL、MET和VEGFR2蛋白發(fā)揮作用。該藥物在一線用藥索拉非尼治療晚期HCC無效后，展現(xiàn)出控制腫瘤進(jìn)展的效果。在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，卡波替尼治療后患者的中位PFS和OS分別為5.2 個(gè)月和11.5 個(gè)月，腫瘤消退率和客觀緩解率分別為78%和5%[10]。在III期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，卡波替尼治療后患者的的PFS（5.2個(gè)月vs1.9個(gè)月，P＜0.0001）和中位OS（10.2個(gè)月vs8.0個(gè)月，P=0.004）更好，其治療效果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11]。

1.1.4 雷莫蘆單抗（ramucirumab）：雷莫蘆單抗是一種阻斷VEGFR-2 的人IgG1 單克隆抗體，已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療索拉非尼后疾病進(jìn)展的晚期HCC。在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，雷莫蘆單抗的中位OS為12個(gè)月[12]。在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中[13]，雷莫蘆單抗在AFP水平升高（＞400 ng/mL）的晚期HCC患者中應(yīng)用，雷莫蘆單抗組的中位OS（8.5個(gè)月vs7個(gè)月，P=0.01）和PFS（3個(gè)月vs1.6個(gè)月，P＜0.01）相比卡波替尼組明顯更好。當(dāng)前，雷莫蘆單抗的臨床試驗(yàn)展現(xiàn)出積極效果，為HCC分子靶向治療提供了更多的選擇。

1.2 免疫治療藥物

1.2.1 納武利尤單抗（nivolumab）：納武利尤單抗是第一個(gè)抗PD-1 的人IgG4 單克隆抗體，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的治療。一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)(CHECKMate-040)評(píng)估了納武利尤單抗在晚期HCC患者中的作用，顯示納武利尤單抗具有長期效果，可以延長HCC患者的OS[14]。在劑量遞增階段，中位OS為15個(gè)月，總緩解率（overall remission，OR）為15%。在治療過程中，納武利尤單抗表現(xiàn)出極好的安全性和耐受性，在治療晚期HCC患者方面具有很大的潛力?；谶@項(xiàng)臨床試驗(yàn)，納武利尤單抗于2017年9月被FDA正式批準(zhǔn)用于HCC患者的二線治療[15]。此外，一項(xiàng)名為CHECKMate-459（NCT02576509）的III期臨床研究正在進(jìn)行中，以比較納武利尤單抗和索拉非尼對(duì)晚期HCC患者的療效[16]。

1.2.2 帕博利珠單抗（pembrolizumab）：帕博利珠單抗是一種抗PD-1的單克隆抗體，是FDA批準(zhǔn)用于臨床的第一個(gè)PD-1抑制劑。Keynote-224試驗(yàn)顯示，帕博利珠單抗對(duì)之前接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者是安全有效的，PFS為4.8個(gè)月[17]。另外，Keynote-240 是一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，旨在比較帕博利珠單抗和安慰劑對(duì)照的有效性和安全性，在之前接受過索拉菲尼治療疾病仍進(jìn)展的HCC患者中，帕博利珠單抗改善了患者OS和PFS，與安慰劑相比死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%[18]。

1.2.3 替西利姆單抗（tremlimumab）：替西利姆單抗是針對(duì)CTLA-4的IgG2單克隆抗體，CTLA-4是第一個(gè)應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。在替西利姆單抗治療晚期HCC和慢性丙型肝炎患者的II期臨床試驗(yàn)中，替西利姆單抗的療效顯著，疾病控制率（disease control rate，DCR）高達(dá)76.4%，PFS為8.2個(gè)月，疾病進(jìn)展時(shí)間（time-to-progression，TTP）為6.5個(gè)月[19]。目前，有一項(xiàng)多中心的I/II期臨床試驗(yàn)[20]，旨在評(píng)估替西利姆單抗和德瓦盧單抗（durvalumab）聯(lián)合治療不能切除的HCC的效果，這種聯(lián)合療法顯示出更好的有效性和安全性。

1.3 聯(lián)合治療

在大多數(shù)腫瘤中，單獨(dú)使用分子靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其療效都很有限，而且腫瘤容易產(chǎn)生耐藥性。近年來，為進(jìn)一步提高現(xiàn)有靶向藥物的療效，擴(kuò)大免疫治療的應(yīng)用范圍，分子靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤的臨床試驗(yàn)得到廣泛開展。并且聯(lián)合療法具有協(xié)同作用，能顯著提高療效。

1.3.1 阿替利珠單抗（atezolizumab）+貝伐單抗（bevacizumab）：一份臨床報(bào)告顯示，作為一線治療的組合，阿替利珠單抗和貝伐單抗在晚期HCC患者中發(fā)揮了強(qiáng)大的療效，聯(lián)合治療后客觀緩解率（objective response rate，ORR）為34%，6個(gè)月PFS率為71%[21]，這種聯(lián)合療法比單用阿替利珠單抗更有效。另一項(xiàng)III期試驗(yàn)評(píng)估了阿替利珠單抗加貝伐單抗聯(lián)合索拉非尼治療不能切除的HCC的療效，研究顯示，與索拉非尼單一治療相比，索拉菲尼與阿替利珠單抗加貝伐單抗聯(lián)合治療后患者的OS和PFS顯著改善[7]。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)阿替利珠單抗加貝伐單抗作為治療晚期或轉(zhuǎn)移性HCC的一線治療方案。

1.3.2 帕博利珠單抗+侖伐替尼：在一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)中，研究招募了104例受試患者，帕博利珠單抗+侖伐替尼治療后患者的中位OS為10.6個(gè)月，其ORR為46.0%，PFS為9.3 個(gè)月，有3%的患者發(fā)生了3 級(jí)及以上的治療相關(guān)不良事件[22]。帕博利珠單抗加侖伐替尼在HCC中具有良好的抗腫瘤活性，這一組合的III期臨床試驗(yàn)（NCT03713593）目前正在進(jìn)行中[23]，并已完成招募階段。

1.3.3 伊匹單抗（ipilimumab）+納武利尤單抗：一項(xiàng)基于148 例晚期HCC患者的臨床研究顯示[24]，伊匹單抗加納武利尤單抗治療后患者的中位OS為22.8個(gè)月，ORR為22%；而納武利尤單抗單一治療晚期HCC患者的中位總生存期為15.1個(gè)月，ORR為14%。這提示聯(lián)合用藥在ORR方面效果更好，能更明顯地改善預(yù)后。

2 晚期HCC的轉(zhuǎn)化治療現(xiàn)狀

總的來說，近年來分子靶向治療和免疫治療是對(duì)傳統(tǒng)治療的重大突破，這兩種療法的組合將是HCC轉(zhuǎn)化治療的趨勢(shì)。其次，通過手術(shù)及介入方式增加剩余肝臟體積，也是轉(zhuǎn)化治療的有效方式。雖然目前可供選擇的HCC治療方式較多，但仍然建議選擇合適的轉(zhuǎn)化治療方案并制定個(gè)性化的治療策略。

2.1 不可切除HCC的藥物轉(zhuǎn)化治療

不可切除的HCC患者疾病進(jìn)展快，總體生存率差。分子靶向藥物及免疫藥物可以使部分HCC患者腫瘤體積縮小，肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移得到緩解，為手術(shù)提供機(jī)會(huì)。一項(xiàng)關(guān)于卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，36例晚期HCC的ORR為20.5%，OS為21.5月[25]。孫惠川等[26]報(bào)道，60例初始不可切除的肝癌患者接受PD1抑制劑聯(lián)合TKI治療后，9例進(jìn)行了手術(shù)切除，其中5 例的腫瘤已達(dá)到病理學(xué)完全緩解(complete pathologic response，pCR)，轉(zhuǎn)化切除率為15.9%。盧實(shí)春等[27]報(bào)道35例合并大血管侵犯的HCC患者接受侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療后，10例進(jìn)行R0切除，其中3例腫瘤達(dá)到pCR，轉(zhuǎn)化成功率為30.3%。隨著HCC靶向治療、免疫治療及化療方案的不斷優(yōu)化更新，不可切除HCC降期轉(zhuǎn)化率明顯提高，HCC生存期也相應(yīng)得到提高。

2.2 不可切除HCC的其他轉(zhuǎn)化治療

未來肝臟殘留（future liver remnant，F(xiàn)LR）大小和功能不足是HCC患者無法行根治性切除的重要原因。門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）、聯(lián)合肝臟離斷及門脈結(jié)扎的分次肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），以及釔90（90Y）放射栓塞等方法可促進(jìn)部分患者的殘余肝體積增長，從而實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除[28]。

2.2.1 門靜脈栓塞（PVE）：PVE已在臨床長期使用，其轉(zhuǎn)化成功率為60%～80%，并發(fā)癥發(fā)生率約10%～20%[29]。PVE后剩余肝臟增生耗時(shí)相對(duì)較長（通常需4～6周），在此期間腫瘤有進(jìn)展可能。此外，PVE術(shù)后超過20%的患者因腫瘤進(jìn)展或剩余肝臟增生體積不足而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[30]。

2.2.2 聯(lián)合肝臟離斷及門脈結(jié)扎的分次肝切除術(shù)（ALPPS）：ALPPS通?？稍?～2 周誘導(dǎo)高達(dá)47%～192%的剩余肝臟增生率，遠(yuǎn)高于PVE。因兩期手術(shù)間隔短，故能最大程度減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤切除率達(dá)95%～100%。Chan等[31]研究顯示，2002—2018 年148 例接受ALPPS的HCC患者和33 例接受PVE的HCC患者手術(shù)切除率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（97.8%vs67.7%，P＜0.001），兩組在疾病復(fù)發(fā)率以及生存率方面無明顯差異。對(duì)于PVE失敗的HCC患者依然可以采用ALPPS來快速誘導(dǎo)剩余肝臟增生[32]。

2.2.390Y放射栓塞：90Y放射栓塞患者更容易耐受，不良事件更少，是PVE的合理替代方案。作為一種肝切除或肝移植的橋接療法，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，與PVE的單純血管栓塞相比，90Y還具有抗腫瘤作用，其有效性和適應(yīng)性更高[33]。

2.3 臨界可切除HCC的轉(zhuǎn)化治療

臨界可切除HCC是指具有肝切除手術(shù)指征，但具有高度手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HCC，針對(duì)臨界可切除HCC的轉(zhuǎn)化治療是改善HCC整體預(yù)后的重要步驟。在一項(xiàng)針對(duì)HCC圍手術(shù)期輔助免疫治療的隨機(jī)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)納武利尤單抗加伊匹單抗治療后行手術(shù)切除，pCR為33.3%，明顯提升了手術(shù)安全性，并降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率[34]。一項(xiàng)關(guān)于卡博替尼加納武利尤單抗聯(lián)合治療的研究納入了15例臨界可切除HCC，治療后其中12 例接受了手術(shù)切除，5例腫瘤達(dá)到主要病理學(xué)緩解，轉(zhuǎn)化切除率為80%[35]。

3 結(jié)語

盡管近年來HCC診療技術(shù)不斷更新，但仍有約70%的HCC患者在確診時(shí)已錯(cuò)過了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，預(yù)后較差。HCC分子靶向治療和免疫治療的不斷進(jìn)展，快速涌現(xiàn)的調(diào)節(jié)FLR的方法，這些措施為晚期HCC提供了手術(shù)切除機(jī)會(huì)，提高了HCC的整體預(yù)后。因此，今后如何提高轉(zhuǎn)化治療效率將為HCC的治療提供新的思路。