陳國想， 周 茉， 陳 圣， 王 元， 周元龍， 楊季紅

河北大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科， 河北 保定 071000

肝細(xì)胞癌(HCC)是臨床上常見的、最具侵襲性的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，從全球范圍來看，HCC的發(fā)病率在所有惡性腫瘤疾病中位居第6位。由于我國的HBV感染率較高，全世界約50%的HCC發(fā)生在我國[1]。由于早期HCC癥狀不典型，患者就診時已經(jīng)失去最佳手術(shù)時機。對于這些患者來說，系統(tǒng)性治療是十分必要的，索拉非尼在控制HCC細(xì)胞增殖以及血管生成過程具有重要作用。研究[2]表明，索拉非尼能使晚期HCC患者的中位生存時間延長2～3個月，較高的耐藥率是制約索拉非尼效益的主要原因之一，所以為有效延長晚期HCC患者生存時間，索拉非尼耐藥是目前急需解決的問題。目前研究顯示，非編碼RNA(non-coding RNA ，ncRNA)與索拉非尼耐藥存在相關(guān)性，本文將對與HCC索拉非尼耐藥相關(guān)的ncRNA進(jìn)行總結(jié)，并對其在索拉非尼耐藥的作用機制進(jìn)行探討，以期為解決HCC索拉非尼耐藥提供新的思路。

1 ncRNA簡介

人類基因組中有20 000～25 000個基因，但其中98%的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物并不能翻譯出蛋白質(zhì)，這類轉(zhuǎn)錄出來的RNA統(tǒng)稱為ncRNA。其中大于200個核苷酸的稱為長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,lncRNA)，而目前研究較多的微小RNA(microRNA，miRNA)則屬于短鏈ncRNA[3]，過去認(rèn)為ncRNA在機體中并沒有明確的生物學(xué)功能，是基因轉(zhuǎn)錄過程中的“噪聲”，但隨著近些年的研究，ncRNA在腫瘤疾病中存在的作用逐漸顯現(xiàn)出來，它們作為功能性調(diào)節(jié)分子，參與各種細(xì)胞活動，包括轉(zhuǎn)錄、翻譯、染色質(zhì)重塑、基因表達(dá)及調(diào)控[4]。近期研究[5]發(fā)現(xiàn)，ncRNA還參與腫瘤疾病的化療耐藥。如lncRNA H19通過增強多藥耐藥基因1/P-糖蛋白(P-gp)的表達(dá)，促進(jìn)化療藥物外排，來介導(dǎo)肝癌出現(xiàn)阿霉素耐藥；lncRNA HOTAIR通過增加STAT3的水平，促進(jìn)STAT3磷酸化，使癌細(xì)胞將藥物外排能力增強，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞出現(xiàn)順鉑耐藥[6]。

2 索拉非尼治療HCC中的耐藥機制

索拉非尼通過抑制Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信號通路來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，從而抑制肝癌的進(jìn)展。此外，索拉非尼還具有抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子受體的能力，進(jìn)一步阻斷腫瘤血管的形成，從而間接抑制腫瘤的生長[7-8]。索拉非尼作為HCC診療指南推薦的晚期HCC的一線治療藥物，能夠延長晚期HCC患者3個月的生存時間，但多數(shù)患者在服藥后會出現(xiàn)索拉非尼耐藥。索拉非尼耐藥機制復(fù)雜，隨著對ncRNA研究的深入，發(fā)現(xiàn)ncRNA對HCC出現(xiàn)索拉非尼耐藥存在調(diào)控作用，作為ncRNA的代表，lncRNA及miRNA通過誘導(dǎo)HCC細(xì)胞自噬、HCC細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、激活PI3K/AKT通路、促進(jìn)肝癌干細(xì)胞增殖以及調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境等生物學(xué)活動參與索拉非尼耐藥[9]。

2.1 ncRNA通過誘導(dǎo)HCC細(xì)胞自噬導(dǎo)致索拉非尼耐藥

ncRNA在調(diào)控HCC細(xì)胞自噬方面有著重要作用，ncRNA通過調(diào)節(jié)相應(yīng)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)、激活A(yù)KT信號通路，促進(jìn)HCC細(xì)胞自噬，導(dǎo)致HCC細(xì)胞出現(xiàn)索拉非尼耐藥。

2.1.1 ncRNA通過調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白促進(jìn)索拉非尼耐藥 細(xì)胞自噬是真核生物進(jìn)化過程中出現(xiàn)的一種依賴自身溶酶體消化自身蛋白質(zhì)的過程，研究[10-12]發(fā)現(xiàn)，自噬是HCC出現(xiàn)耐藥的重要機制之一，ncRNA可以通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞胞內(nèi)自噬相關(guān)蛋白表達(dá)，促進(jìn)HCC細(xì)胞保護(hù)性自噬，進(jìn)而導(dǎo)致HCC出現(xiàn)索拉非尼耐藥。研究[13]發(fā)現(xiàn)，lncRNA CRNDE在HCC中的高表達(dá)能夠使HCC細(xì)胞對索拉非尼的敏感性降低，其通過抑制miRNA-543上調(diào)自噬相關(guān)蛋白ATG4B，促進(jìn)HCC細(xì)胞自噬，導(dǎo)致HCC出現(xiàn)索拉非尼耐藥，通過敲低CRNDE能夠使HCC細(xì)胞重新獲得對索拉非尼的敏感性。Jing等[14]發(fā)現(xiàn)對索拉非尼耐藥的腫瘤組織中SNHG16普遍高表達(dá)，SNHG16已經(jīng)被證實參與多種腫瘤疾病的發(fā)生及發(fā)展。在耐索拉非尼的HCC細(xì)胞系Hep3B(Hep3B/SO)中，SNGH16通過上調(diào)EGR1的表達(dá)來抑制miRNA-23b-3p導(dǎo)致自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ及LC3-Ⅰ表達(dá)增多，來促進(jìn)Hep3B/SO的存活和自噬，在Hep3B/SO中沉默SNHG16可以明顯提高Hep3B/SO對索拉非尼的敏感性。lncRNA NEAT1通過海綿樣吸附miRNA-204 來上調(diào)自噬相關(guān)蛋白ATG3的表達(dá)，NEAT1通過調(diào)控miRNA-204/AGT3促進(jìn)HCC細(xì)胞自噬，增強細(xì)胞對索拉非尼的耐藥性[15]。而miRNA-142-3p則通過靶向自噬相關(guān)基因5(ATG5)和ATG16L1抑制索拉非尼誘導(dǎo)的自噬并使HCC細(xì)胞對索拉非尼的敏感性增加。miRNA-142-3p的上調(diào)可能是克服HCC細(xì)胞索拉非尼耐藥性的有前途的治療措施[16]。由此可見，ncRNA參與調(diào)節(jié)多種自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，并通過調(diào)節(jié)它們來促進(jìn)HCC細(xì)胞的保護(hù)性自噬行為，導(dǎo)致HCC細(xì)胞出現(xiàn)索拉非尼耐藥。

2.1.2 ncRNA激活A(yù)KT通路促進(jìn)HCC細(xì)胞自噬 ncRNA誘導(dǎo)AKT通路激活在HCC細(xì)胞出現(xiàn)索拉非尼耐藥中具有重要作用。AKT是一類AGC家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶，它在調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、存活、轉(zhuǎn)錄以及蛋白質(zhì)合成中發(fā)揮著重要作用。研究[17-18]發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的lncRNA SNHG1通過調(diào)節(jié)SLC3A2(一種溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白)激活A(yù)KT通路，從而參與索拉非尼的耐藥，去除SNHG1可通過抑制AKT通路的激活而增強索拉非尼耐藥HCC細(xì)胞凋亡，并且SNHG1受miRNA-21正向調(diào)節(jié)，miRNA-21可以直接下調(diào)PTEN的表達(dá)，導(dǎo)致AKT通路的激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)HCC細(xì)胞自噬行為，介導(dǎo)HCC細(xì)胞的索拉非尼耐藥。

2.2 ncRNA通過促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖導(dǎo)致索拉非尼耐藥

實體腫瘤中存在少量未分化，能夠進(jìn)行持續(xù)分裂的具有多細(xì)胞分化能力的細(xì)胞，稱為腫瘤干細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、增殖、復(fù)發(fā)以及耐藥中均具有重要作用。ncRNA可以與調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞的因子結(jié)合，激活相關(guān)信號通路，促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞激活以及增殖，導(dǎo)致HCC對索拉非尼的敏感性降低。研究發(fā)現(xiàn)，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化作為腫瘤惡性行為的標(biāo)志，不僅有助于細(xì)胞遷移，還有助于腫瘤細(xì)胞耐藥行為的產(chǎn)生。Van等[19]發(fā)現(xiàn)，與上皮性HCC細(xì)胞相比，間葉性HCC細(xì)胞對索拉非尼的耐藥性更強。

2.2.1 ncRNA促進(jìn)肝癌干細(xì)胞增殖導(dǎo)致索拉非尼耐藥 研究[20]發(fā)現(xiàn)，肝癌干細(xì)胞在HCC產(chǎn)生耐藥性的過程中起到關(guān)鍵作用，lncRNA ROR通過影響肝癌干細(xì)胞的生長抑制索拉非尼誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞凋亡，促進(jìn)HCC細(xì)胞出現(xiàn)索拉非尼耐藥。除此之外，部分ncRNA通過調(diào)節(jié)以下信號通路來影響肝癌干細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致HCC細(xì)胞出現(xiàn)索拉非尼耐藥。(1)通過活化轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)通路誘導(dǎo)肝癌干細(xì)胞增殖。STAT3是STAT家族中的一個功能蛋白，激活后的STAT與胞核中靶基因的轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)。lncRNA ARSR通過激活下游的STAT3通路，促進(jìn)STAT3磷酸化，使HCC中的肝癌干細(xì)胞增殖，導(dǎo)致HCC細(xì)胞出現(xiàn)索拉非尼耐藥[21]。(2)通過抑制腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運子2(ANT2)及Ras相關(guān)的C3肉毒毒素底物1(RAC1)的表達(dá)促進(jìn)誘導(dǎo)HCC出現(xiàn)索拉非尼耐藥。Lu等[22]在研究中發(fā)現(xiàn)，ANT2可以誘導(dǎo)Huh7細(xì)胞形成肝癌干細(xì)胞表型，并且促進(jìn)HCC轉(zhuǎn)移及耐藥，miRNA-137表達(dá)使Huh7細(xì)胞中ANT2蛋白表達(dá)下調(diào)，抑制Huh7細(xì)胞中肝癌干細(xì)胞的形成，使耐藥細(xì)胞重新獲得對索拉非尼的敏感性。miRNA-194、miRNA-365通過調(diào)節(jié)RAC1來抑制肝癌干細(xì)胞增殖，并且miRNA-194的過表達(dá)可以使HCC細(xì)胞對索拉非尼更敏感[23-24]。(3)通過調(diào)節(jié)SOX9信號通路促進(jìn)肝癌干細(xì)胞增殖。SOX9是由SOX9基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子，目前已發(fā)現(xiàn)它廣泛參與細(xì)胞調(diào)節(jié)，并且在肺癌、HCC以及乳腺癌中作為癌基因發(fā)揮作用。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)，表面標(biāo)志物CD24或OV6陽性的肝癌干細(xì)胞中，miRNA-613的表達(dá)顯著降低，miRNA-613的表達(dá)下調(diào)促進(jìn)HCC細(xì)胞的去分化以及促進(jìn)肝癌干細(xì)胞的自我更新。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miRNA-613通過靶向SOX9信號通路抑制HCC細(xì)胞去分化及肝癌干細(xì)胞增殖，從而使HCC細(xì)胞對索拉非尼的敏感性增強。總之，肝癌干細(xì)胞在HCC的生長、轉(zhuǎn)移及耐藥中存在著重要作用，多種ncRNA通過調(diào)節(jié)肝癌干細(xì)胞的增殖調(diào)控HCC細(xì)胞對索拉非尼的敏感性。

2.2.2 ncRNA誘導(dǎo)HCC細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程導(dǎo)致索拉非尼耐藥 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是指細(xì)胞從上皮細(xì)胞通過特定程序向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程，表現(xiàn)為細(xì)胞極性消失，細(xì)胞間連接能力下降，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程與腫瘤的轉(zhuǎn)移、抗凋亡以及出現(xiàn)耐藥存在相關(guān)性。

近年來研究者發(fā)現(xiàn)ncRNA可以通過以下幾種機制來介導(dǎo)HCC細(xì)胞出現(xiàn)索拉非尼耐藥：(1)激活PI3K/AKT及TGFβ通路誘導(dǎo)HCC細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程導(dǎo)致HCC索拉非尼耐藥。Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA SNHG3的高表達(dá)與HCC細(xì)胞的增殖以及耐藥有關(guān)，進(jìn)一步機制研究發(fā)現(xiàn)，SNHG3作為內(nèi)源競爭RNA(ceRNA)參與miRNA-128/CD151反饋環(huán)的抑制，并且激活PI3K信號通路，誘導(dǎo)HCC細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞的侵襲性以及對索拉非尼的耐藥性；miRNA-93、miRNA-216a/217的過表達(dá)對TGFβ通路和PI3K/AKT信號激活的典型通路起正反饋調(diào)節(jié)作用，并且miRNA-216a/217的過表達(dá)參與了PI3K/AKT信號的激活并導(dǎo)致HCC細(xì)胞出現(xiàn)對索拉非尼的獲得性耐藥，通過阻斷TGFβ以及PI3K/AKT信號通路的激活則能逆轉(zhuǎn)miRNA-216a/217誘導(dǎo)的索拉非尼耐藥[27-28]。(2)通過抑制Notch-1通路介導(dǎo)HCC索拉非尼耐藥。Notch-1通路激活促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞抗凋亡。研究[29]發(fā)現(xiàn)，miRNA-34a表達(dá)增加能夠抑制Notch-1通路激活，增加HCC耐藥細(xì)胞株對索拉非尼的敏感性； ncRNA通過干擾TGFβ、PI3K/AKT及Notch通路，調(diào)節(jié)HCC細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，誘導(dǎo)HCC細(xì)胞出現(xiàn)索拉非尼耐藥。

2.3 ncRNA通過干擾HCC細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)索拉非尼耐藥 細(xì)胞凋亡是一種程序性的細(xì)胞死亡過程，阻礙細(xì)胞凋亡過程是腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)耐藥的重要原因，多種ncRNA通過調(diào)控以下信號通路阻礙腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而出現(xiàn)藥物耐藥。研究[30]發(fā)現(xiàn)，miRNA-222能夠促進(jìn)HepG2細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及細(xì)胞周期的G1/S轉(zhuǎn)換，并阻礙細(xì)胞凋亡，機制研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-222通過激活PI3K/AKT信號通路，減少細(xì)胞凋亡，增強HCC細(xì)胞對索拉非尼的耐藥性；miRNA-494通過抑制PTEN的表達(dá)，上調(diào)PI3K和AKT的表達(dá)，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，增加索拉非尼對HCC細(xì)胞的耐藥性[31]。在Fornari等[32]的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNA-221的過表達(dá)與索拉非尼耐藥有關(guān)，Casepase-3是細(xì)胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶，參與細(xì)胞的凋亡過程，它通過剪切多聚聚合酶PARP，使其與DNA結(jié)合的兩個鋅指結(jié)構(gòu)與羧基端的催化區(qū)域分離，調(diào)控細(xì)胞凋亡過程。miRNA-221通過下調(diào)Casepase-3抑制HCC細(xì)胞凋亡過程，導(dǎo)致HCC細(xì)胞對索拉非尼的敏感性下降。lncRNA NEAT1通過抑制藥物誘導(dǎo)的凋亡增加HCC細(xì)胞的索拉非尼耐藥性，NEAT1負(fù)向調(diào)控miRNA-335，減輕其對c-MET-AKT的抑制作用，從而促進(jìn)HCC生長[33]。Azumi等[34]在其研究中指出，miRNA-181a通過抑制RAS結(jié)合結(jié)構(gòu)域家族成員1(RASSF1)，誘導(dǎo)HCC細(xì)胞對索拉非尼耐藥。miRNA-34a通過與抗凋亡蛋白Bcl-2 mRNA的3′-UTR結(jié)合從而抑制其翻譯，miRNA-34a的表達(dá)降低了HCC細(xì)胞的存活率，促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡，并通過抑制Bcl-2的表達(dá)增強了索拉非尼誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞的凋亡和毒性[35]。Xu等[36]發(fā)現(xiàn)，在正常肝臟中表達(dá)的miRNA-122在HCC中表達(dá)顯著降低，過表達(dá)的miRNA-122可以使耐藥細(xì)胞對索拉非尼敏感，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-122表達(dá)減少通過靶向激活胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)，激活Ras/RAF/ERK信號通路，導(dǎo)致HCC細(xì)胞對索拉非尼耐藥。

2.4 ncRNA調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)索拉非尼耐藥 惡性腫瘤生長迅速，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境缺氧，腫瘤內(nèi)部缺氧是惡性腫瘤的共同特征，也是產(chǎn)生耐藥的重要因素。缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子-1(HIF-1)是一種轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)節(jié)一系列與血管生成、代謝和細(xì)胞增殖相關(guān)的基因來介導(dǎo)細(xì)胞對缺氧的適應(yīng)性[37]。HIF-1α是其功能亞單位，研究[38-40]表明，HIF-1α與多種腫瘤的化療耐藥有關(guān)。在Xu等[41]的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNA-338-3p通過抑制HIF-1α，下調(diào)其下游的血管內(nèi)皮生長因子、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1及P-gp的表達(dá)，減少HCC細(xì)胞對索拉非尼的外排，抑制HCC細(xì)胞生長以及增強HCC細(xì)胞對索拉非尼的敏感性。研究[42]發(fā)現(xiàn)lincRNA-VLDLR在HCC中顯著高表達(dá)，使用索拉非尼后，HCC細(xì)胞及其釋放的lincRNA-VLDLR表達(dá)增加，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，lincRNA-VLDLR通過調(diào)控乳腺癌耐藥蛋白(ABCG2)的表達(dá)，促進(jìn)HCC細(xì)胞藥物外排，從而導(dǎo)致HCC出現(xiàn)索拉非尼耐藥。總結(jié)相關(guān)研究報道多種lncRNA和miRNA參與HCC索拉非尼耐藥詳見表1。

表1 HCC索拉非尼耐藥相關(guān)ncRNA

3 總結(jié)與展望

越來越多的證據(jù)證明ncRNA參與了HCC索拉非尼耐藥，圖1總結(jié)了ncRNA在HCC索拉非尼耐藥中的作用機制，靶向調(diào)控這些ncRNA可能是逆轉(zhuǎn)索拉非尼耐藥的一種方法。例如，針對致癌miRNA或腫瘤抑制因子miRNA的合成寡核苷酸進(jìn)行納米顆粒遞送，或者與調(diào)節(jié)miRNA的天然藥物一起給藥，已經(jīng)被作為HCC治療的概念驗證進(jìn)行了研究[44-45]。Tang等[46]人工設(shè)計了針對多種miRNAs的lncRNA 用于治療HCC細(xì)胞對索拉非尼的耐藥, 取得了良好效果。靶向ncRNA聯(lián)合索拉非尼治療HCC可能是逆轉(zhuǎn)耐藥和改善晚期HCC患者預(yù)后的一種有前途的選擇。而且同一種ncRNA可以從不同的信號通路或者靶點調(diào)節(jié)HCC細(xì)胞索拉非尼耐藥。如miRNA-34a既可以通過抑制Notch-1通路抑制HCC細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程也可以通過與抗凋亡蛋白Bcl-3的3’-UTR結(jié)合，從而促進(jìn)耐索拉非尼的HCC細(xì)胞凋亡。眾多ncRNA之間是否存在協(xié)同作用，也許在未來能夠成為研究索拉非尼耐藥研究的一個方向。可以看到多種ncRNA通過激活PI3K/AKT通路來介導(dǎo)HCC細(xì)胞對索拉非尼耐藥，該信號通路可能是逆轉(zhuǎn)索拉非尼耐藥的關(guān)鍵通路。

另外，聯(lián)合用藥也許是克服索拉非尼耐藥的一種途徑，目前免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療的新方向，Chen等[47]研究發(fā)現(xiàn)，在索拉非尼治療后的小鼠模型中，其PD-L1表達(dá)增加，使用PD-1受體阻滯劑聯(lián)合CXCR4抑制劑和索拉非尼可延緩HCC的生長，但聯(lián)合用藥的效果仍需要進(jìn)一步來證實。盡管將ncRNA作為治療靶標(biāo)具有良好前景，但基于ncRNA的治療方式尚未進(jìn)行臨床實踐，并且目前已知的ncRNA可能僅代表HCC中功能相關(guān)的ncRNA的一小部分。更好的了解ncRNA介導(dǎo)的HCC出現(xiàn)索拉非尼耐藥的分子機制將為HCC的治療帶來巨大裨益。在基于ncRNA的治療方式成為HCC的治療方法以前，仍有很多挑戰(zhàn)亟待解決，如需要更多的研究來進(jìn)一步了解及證實ncRNA與索拉非尼耐藥之間的分子機制，如何靶向治療效果好，安全性高、長期治療效果好的ncRNA進(jìn)行臨床試驗等。雖然目前關(guān)于ncRNA與索拉非尼的研究仍停留在體外階段，但ncRNA為逆轉(zhuǎn)索拉非尼耐藥提供了新的方向，為HCC的治療提供了新的策略。

圖1 ncRNA在HCC索拉非尼耐藥中的效應(yīng)機制

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳國想、周茉負(fù)責(zé)查找閱讀及總結(jié)文獻(xiàn)，分析資料，撰寫論文；陳圣、王元、周元龍負(fù)責(zé)指導(dǎo)文章撰寫；楊季紅負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。