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基于絡病理論數(shù)據(jù)挖掘盧秉久教授治療肝纖維化的組方規(guī)律*

2022-12-30 06:32徐俊超盧秉久
中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志 2022年12期
關(guān)鍵詞:郁金絡脈太子參

徐俊超 盧秉久

1.遼寧中醫(yī)藥大學研究生學院 (遼寧 沈陽, 110032) 2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

肝纖維化(LF)是臨床上慢性肝病進程中常見的病理改變,本質(zhì)上是肝組織受損后的過度修復,具體表現(xiàn)為細胞外基質(zhì)(ECM)在肝組織內(nèi)過度增生、沉積,從而導致肝內(nèi)正常生理結(jié)構(gòu)被改變,影響肝臟正常的生理功能[1]。在中醫(yī)學的認識中,肝纖維化屬“積聚”“脅痛”等病的范疇,《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)》[1]明確提出,該病的基本病機為“正虛邪盛、邪毒久稽、肝絡受損、氣滯血瘀”,并概括為“虛損生積”。慕永平等[2]通過基礎研究進一步明確“血瘀”主要表現(xiàn)為肝臟ECM的過度沉積以及肝血竇的毛細血管化等肝內(nèi)微循環(huán)障礙的病理改變。該病機認識明確了LF的中醫(yī)病機與肝臟微循環(huán)障礙的密切聯(lián)系,與中醫(yī)絡病理論中將絡脈與微循環(huán)相對應的觀點高度重合[3]。聶紅明等[4]則進一步認為,LF是絡病理論的一種具體表現(xiàn),是絡病發(fā)展的晚期階段。此皆為中醫(yī)運用絡病理論治療LF提供了理論基礎。盧秉久教授從事中西醫(yī)結(jié)合治療肝病研究數(shù)十年,臨床上運用中醫(yī)中藥治療LF療效顯著,因此,本研究擬進一步挖掘并揭示中醫(yī)藥治療LF的絡病機制,對LF中醫(yī)病機深入研究,有助于指導LF的臨床中醫(yī)診療。

1 資料與方法

采用回顧性分析研究方法,收集自2011年10月至2021年1月于遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肝病門診就診并由盧秉久教授診治的LF患者門診病,所選患者均已行瞬間彈性成像技術(shù)(TE)檢測LSM值,并且首次就診且服用中藥湯劑治療,共篩選得出317例門診病歷。

1.1 診斷標準 本研究LF診斷標準依據(jù)LF中西醫(yī)結(jié)合診療指南[1,5],并參考我國《TE臨床應用專家共識(2015年)》[6]。滿足以下任何1條即診斷為LF:①慢性肝病史患者經(jīng)肝組織病理學檢查確定纖維化程度在F2以上;②未行肝活組織檢查的患者,TE檢測LSM,F(xiàn)2≤Metavir

1.2 納入及排除標準 納入標準:①符合LF診斷標準者;②患者主訴、舌脈、現(xiàn)病史、理化檢查及首診處方等信息記錄完整者;③連續(xù)口服中藥湯劑治療,就診記錄至少2次者;④首診1個月后復查肝纖四項(HA,LN,IV-C,PCⅢ)及LSM指標改善且有統(tǒng)計學意義者。

排除標準:①依從性差,未堅持服用中藥的患者;②合并有心、腦、腎、呼吸系統(tǒng)、造血系統(tǒng)疾病及精神類疾病患者;③妊娠或哺乳期婦女;④臨床資料缺失、病歷信息記錄不全的患者。

1.3 數(shù)據(jù)采集與預處理 將篩選所得的患者姓名、理化檢查、首診處方錄入Excel表格,建立病歷信息數(shù)據(jù)庫,涉及中藥名稱和性味歸經(jīng)參照2020年版《中華人民共和國藥典》[7]及《中藥學》(新世紀第四版)[8]進行規(guī)范化處理,如“土元”“蟄蟲”統(tǒng)一為“土鱉蟲”;對于炮制方法不同的同一種藥物,需明確標明炮制方法以區(qū)分,如“生甘草”和“炙甘草”;對于產(chǎn)地不同的藥物需標明產(chǎn)地,如“川牛膝”和“懷牛膝”。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后肝纖四項結(jié)果 見表1。

表1 患者治療前后肝纖四項及LSM值結(jié)果

2.2 頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果

2.2.1 用藥頻次分析結(jié)果 盧秉久教授治療LF的高頻藥物(頻率≥20%)見表2。

表2 盧秉久教授治療LF的高頻藥物分布情況 (n=317)

2.2.2 藥物性味歸經(jīng)頻次及分布結(jié)果 317則LF首診處方中,藥物使用總頻次為4 619次,經(jīng)查閱《中華人民共和國藥典》(2020年版)[5]及《中藥學》(新世紀第四版)[6],盧秉久教授治療LF的藥物的性味歸經(jīng)頻次及分布見表3。

表3 盧秉久教授治療LF藥物性味歸經(jīng)頻次及頻率 (n=4 619)

2.3 藥物聚類分析結(jié)果 對藥物使用頻次中位數(shù)分析后,選取使用頻次>10的藥物進行聚類分析,運用系統(tǒng)聚類-皮爾遜相關(guān)性分析。當重新標度的距離為25時,共得到5個聚類結(jié)果,可能為盧秉久教授治療LF潛在的藥物組方。見圖1。

圖1 盧秉久教授治療LF用藥聚類分析譜系圖

2.4 藥物關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果 將中位數(shù)篩選得到的76個高頻藥物(頻次>10)導入SPSS Modeler 18.0繪制網(wǎng)絡拓撲圖,設置鏈接數(shù)≥80時,得到11個藥物的網(wǎng)絡拓撲圖。圖中所涉及藥物有柴胡、當歸、太子參、丹參、麩炒蒼術(shù)、麩炒白術(shù)、雞內(nèi)金、陳皮、郁金、茯苓、炙甘草,見圖2。

在SPSS Modeler18.0軟件中使用Apriori算法對高頻藥物(頻次>10)進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設置最小置信度為90,最小支持度為20時得到9個藥物組,其支持度、置信度及增益值情況見表4。

表4 基于Apriori算法藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表

藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示,盧秉久教授治療LF的常用二聯(lián)藥組為柴胡-郁金,麩炒白術(shù)-太子參;常用的四聯(lián)藥組為柴胡-郁金-丹參-麩炒白術(shù);篩除與二聯(lián)及四聯(lián)組成差異性較小的藥組后,常用的三聯(lián)藥組為柴胡-郁金-茯苓,麩炒白術(shù)-太子參-陳皮。各組間藥物均有交叉,說明所涉及藥物“柴胡、郁金、丹參、茯苓、麩炒白術(shù)、太子參”為盧師治療LF最常用的藥物組合。綜合高頻藥物網(wǎng)絡拓撲圖及藥物使用頻率分析,并與盧秉久教授訪談驗證后,確定核心藥物組方為:柴胡、郁金、丹參、茯苓、麩炒白術(shù)、太子參。

3 討論

《內(nèi)經(jīng)》中首提絡脈及絡病理念,提出絡脈是經(jīng)脈的細小分支,其主要生理功能為滲濡灌注、溝通表里經(jīng)、貫通營衛(wèi)以及作為津血互滲的主要通路。至清代醫(yī)家葉天士提出“久病入絡” “久痛入絡”等學術(shù)觀點,并將絡病理念擴充完善,使之成為中醫(yī)學中不可或缺的病機理論[3]?,F(xiàn)代研究對絡病理論不斷發(fā)展,認為絡病是以絡脈損傷為基礎,以氣血瘀阻為特征,以臟腑功能障礙為臨床表現(xiàn)的一系列病癥[9]。

肝纖維化進程中,肝臟一體之肝絡受損,必然累及肝臟主藏血、主疏泄的生理功能及肝絡滲灌氣血津液的生理功能,從而出現(xiàn)氣滯、血瘀、津枯、失榮、成積等方面的異常[3]。此外,肝絡從肝經(jīng)別出,凡肝經(jīng)走行之處,均有肝絡滲灌津液氣血,不拘泥于肝體。因著肝經(jīng)的走行,LF進程中??刹⒁娖渌K腑的病理改變。綜合考量,LF的絡病病機可歸納為肝絡郁滯、肝絡瘀阻、絡損成積、絡脈失養(yǎng)等[10]。①肝絡郁滯:濕疫之邪侵襲肝絡,致絡脈氣機不暢,以氣滯表現(xiàn)為主。②肝絡瘀阻:肝絡氣機不暢,久則血傷入絡,可并見血瘀與氣滯表現(xiàn)。③絡損成積:肝絡之中氣、血、津、液運行不暢日久,痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物積結(jié)于肝絡及其所走行的臟腑,形成結(jié)節(jié)、積塊,以血瘀、積證表現(xiàn)為主。④絡脈失養(yǎng):素體正虛,絡虛留邪,絡脈滲濡灌注之職失司,絡脈失養(yǎng);或邪毒侵襲,傷及正氣,肝絡受損,常見絡虛不榮、陰陽兩虛的表現(xiàn)。

有研究者提出,LF的絡病病機在組織學病理改變中主要表現(xiàn)為肝內(nèi)微循環(huán)障礙[10],其形成機制與ECM的過量沉積、肝細胞損傷及肝血竇毛細血管化直接相關(guān)[11]。將肝絡與肝內(nèi)微循環(huán)相對應,將LF的組織學病理改變視作絡病內(nèi)涵的具象表述,既符合中醫(yī)學對微觀氣血津液流注的認識,也體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學對中醫(yī)學的微觀認知與具象轉(zhuǎn)述?,F(xiàn)代研究也趨于將絡病研究定位于毛細血管等微循環(huán)的相關(guān)病變[9]。

血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C值代表了肝臟ECM成分水平,其水平的高低與LF病程發(fā)展呈正相關(guān)[12],而肝臟LSM值可直接反應肝臟纖維化程度[1]。臨床上可通過比較治療前后肝臟LSM值及肝纖四項水平以反映LF治療效果。本研究顯示,經(jīng)治療后,患者肝臟LSM值及血清肝纖四項水平均顯著下降,表明盧師治療該病臨床療效顯著,所選病例具有研究價值。

頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果顯示,常用藥物中,麩炒白術(shù)、麩炒蒼術(shù)、太子參、茯苓、當歸、炙甘草均善能補益脾氣,可使絡脈充盈,無失其養(yǎng),又各有偏側(cè),其中茯苓利水滲濕,蒼術(shù)健脾祛濕,當歸養(yǎng)血滋陰,太子參益氣生津,炙甘草調(diào)和諸藥,可有效治療絡脈失養(yǎng)、郁滯、瘀阻等證;此外,柴胡、陳皮行氣解郁,丹參、郁金活血化瘀,可有效治療肝絡郁滯、絡脈瘀阻及絡損成積等證。用藥歸經(jīng)多歸于脾經(jīng),其次為肝經(jīng),體現(xiàn)盧師對“見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”的深刻理解;藥味以甘、苦、辛味為主,甘味善能補虛緩急,苦味善泄,辛味善行,三者補虛瀉實,體現(xiàn)盧師治療該病以補為主,以通為輔,寄通于補的臨證思維。

綜上,基于絡病理論分析,盧師治療該病的總則為“以榮絡為體,以通絡為用”。清代醫(yī)家葉天士亦指出,“大凡絡虛,通補最宜”,且“絡以通為用”[13]。具體用藥上,盧師注重補益中州之氣,用藥多用健脾益氣之品,脾為后天之本,脾氣盛則絡脈充盈,脈道通利。同時,盧師亦強調(diào)人體氣機通暢之重要性,倘使氣脈乾行,則絡脈中痰、濕、積、瘀、虛等病素無所化生矣,治療上善用疏肝解郁、化痰祛濕、行氣活血之藥。通過系統(tǒng)聚類得到5個新處方,研究者結(jié)合中醫(yī)絡病辨證思維進行處方分析,將新處方的組方思維歸結(jié)如下:聚類一,活血通絡方:方中三七、鱉甲、丹參、莪術(shù)、桃仁、紅花、絲瓜絡、制大黃均為活血化瘀通絡之要藥,木香、枳實、陳皮疏肝理氣通絡。此方以活血行氣、祛瘀通絡為主導,可治療LF肝絡瘀阻、絡損成積之證。聚類二,解郁通絡方:此方以柴胡疏肝散為主方,佐郁金、延胡索等疏肝解郁,理氣通絡,佐枸杞、白芍、當歸等養(yǎng)血柔肝止痛,可用于治療LF肝絡郁滯證見脅肋脹痛等不適。聚類三,散結(jié)通絡方:此方以半夏瀉心湯為主方,佐以厚樸、桔梗、紫蘇梗理氣寬中,加用竹茹、梔子清熱除煩,海螵蛸制酸止痛。本方以消痞散結(jié)通絡為主導,可治療LF肝絡郁滯,肝氣橫犯脾胃所致腹脹痛、反酸、干嘔等不適。聚類四,補腎通絡方:杜仲、牛膝、芡實、山藥、生地黃滋補肝腎、養(yǎng)血通絡,附子溫腎助陽化氣,佐車前子、黃柏等利水祛濕通絡。本方以補腎養(yǎng)肝通絡為主導,滋腎而養(yǎng)肝,養(yǎng)血而通絡,可治療LF絡脈失養(yǎng),肝腎不足者。聚類五,益氣滲濕通絡方:方中黃芪、太子參、麩炒白術(shù)補脾益氣,茵陳蒿、茯苓、豬苓、苦參、生薏苡仁等利水滲濕通絡,本方以補脾益氣,滲濕通絡為主導,可治療LF絡脈失養(yǎng)證所出現(xiàn)的倦怠乏力等不適及肝絡郁滯、濕邪阻絡所致的皮膚、鞏膜黃染等癥。

綜合高頻藥物網(wǎng)絡拓撲圖、基于Apriori算法關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及藥物使用頻率分析,并與盧秉久教授訪談驗證后,確定核心藥物組方為:柴胡、郁金、丹參、茯苓、麩炒白術(shù)、太子參。方中柴胡疏肝理氣,通調(diào)氣機,行氣通絡;郁金、丹參行氣解郁,活血祛瘀通絡;茯苓健脾利水,滲濕通絡;麩炒白術(shù)、太子參益氣健脾,補虛通絡。組方補瀉兼顧,是“以榮絡為體,以通絡為用”這一治療原則的臨證凝華,涵蓋了行氣、活血、祛濕、補虛等通絡方法。

現(xiàn)代藥理學研究證實,該組方各藥物具有明確的抗肝纖維化作用,可通過多重機制抑制肝細胞外ECM的沉積并促進其降解,抑制肝血竇毛細血管化,改善肝損傷,解除肝內(nèi)微循環(huán)障礙從而達到治療目的。其中柴胡有效成分柴胡皂苷D可通過抑制免疫炎性過程,抑制α-SMA和TGF-β1蛋白的表達從而抑制細胞外基質(zhì)ECM的沉積,扭轉(zhuǎn)肝上皮細胞的間質(zhì)化[14,15]。盧艷嫻等[16]發(fā)現(xiàn)丹參多糖可以抑制肝損傷小鼠小窩蛋白的表達,開放肝竇內(nèi)皮細胞窗孔,抑制肝竇細胞毛細血管化;研究發(fā)現(xiàn)桂郁金水提物可有效抑制肝星狀細胞株增殖,并可通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶系的表達,抑制肝星狀細胞合成ECM,促進ECM的降解[17,18];周維等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)茯苓有效成分羥甲基茯苓多糖可減弱肝纖維化大鼠TGF-β蛋白的表達,而減弱TGF-β對HSC的活化作用及對膠原蛋白基因表達的促進作用。太子參有效成分β-谷固醇可有效抑制人HSC的活化并延緩小鼠LF進程[20];白術(shù)具有明確的保肝作用,其多種有效成分的抗氧化活性可有效改善肝損傷小鼠的肝臟功能[21,22]。

4 結(jié)論

本研究經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計研究,并基于絡病理論分析,發(fā)現(xiàn)盧師治療LF的總則為“以榮絡為體,以通絡為用”。具體用藥上,盧教授注重補益中州之氣,多用健脾益氣之品;同時,亦強調(diào)人體氣機通暢之重要性,治療上善用疏肝解郁、行氣活血、化痰祛濕之藥。具體的組方思維大體可分為活血通絡、解郁通絡、散結(jié)通絡、補腎通絡及益氣滲濕通絡五類。核心藥物組方為柴胡、郁金、丹參、茯苓、麩炒白術(shù)、太子參。該方補瀉兼顧,是“以榮絡為體,以通絡為用”這一治療總則的臨證凝華,涵蓋補虛、行氣、活血、祛濕等通絡方法。但該組方治療LF具體的現(xiàn)代藥理學機制仍有待網(wǎng)絡藥理學的富集預測及相應實驗研究的支持。

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