史會(huì)連 田文君 葉麗芳 陳園園 喬 飛 車(chē)軍勇△

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院感染科 (江蘇 南京， 210000) 2.南京市中醫(yī)院感染科 3.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 4.南京醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)系

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性肝病，是西方發(fā)達(dá)國(guó)家肝功能酶學(xué)異常和慢性肝病最常見(jiàn)的原因[1]。在中國(guó)，由于生活習(xí)慣與飲食結(jié)構(gòu)改變，NAFLD患病率快速增長(zhǎng)，已成為我國(guó)最主要的慢性肝病[2]。但目前為止NAFLD的具體機(jī)制尚不清楚，西醫(yī)藥物療效不確切，在臨床工作及前期研究基礎(chǔ)中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療NAFLD方面更有優(yōu)勢(shì)。三黃瀉心湯又名三黃湯，出自《傷寒論》，有涼血止血、清熱解毒之功效，在治療肥胖及2型糖尿病等疾病方面有很好的療效[3,4]。體外實(shí)驗(yàn)證明，三黃湯治療NAFLD取得很好的療效[5]，梅穎等[6]臨床研究證實(shí)三黃湯可治療肝損傷，但在脂肪肝領(lǐng)域研究尚有欠缺。本研究采用三黃瀉心湯治療濕熱蘊(yùn)結(jié)證NAFLD患者并觀(guān)察其臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021年1月至2022年12月于江蘇省中醫(yī)院感染科確診為濕熱蘊(yùn)結(jié)證NAFLD的門(mén)診或者住院患者70例，其中因隨訪(fǎng)或者患者個(gè)人原因退出4例，66例患者，隨機(jī)分為兩組，每組各33例。對(duì)照組患者，男17例，女16例；年齡34～69歲，平均(43.47±2.28)歲；BMI 27.5～32.0 kg/m2，平均(29.32±2.07)kg/m2；NAFLD病程0.1～14.0年，平均(4.32±1.29)年。治療組患者，男19例，女14例;年齡32～65歲，平均(43.2±2.13)歲；BMI 28.2～31.4 kg/m2，平均(28.9±1.97)kg/m2；NAFLD病程0.1～13.0年，平均(4.52±1.13)年；兩組患者性別、年齡、BMI及病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。兩組患者均簽署知情同意書(shū)，研究獲得江蘇省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批號(hào)：2021NL-066-02。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) NAFLD臨床診斷[7]需符合以下4項(xiàng)條件：①無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)；②排除病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；③肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可供解釋?zhuān)虎苡写x綜合征的患者出現(xiàn)不明原因的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和(或)天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)持續(xù)增高半年以上。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)《NAFLD中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》[8]中有關(guān)內(nèi)容,符合中醫(yī)辨證屬濕熱蘊(yùn)結(jié)證者，主癥：①右脅肋脹痛；②舌質(zhì)紅，苔黃膩。次癥：①口黏或口干口苦；②胸脘痞滿(mǎn)；③周身困重；④食少納呆；⑤脈濡數(shù)或滑數(shù)。上述證候確定：主癥必備，加次癥2項(xiàng)以上即可診斷濕熱蘊(yùn)結(jié)證。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NAFLD及中醫(yī)濕熱蘊(yùn)結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①ALT>10倍正常值，或者總膽紅素>2倍正常值。②由于智力低下或行為障礙不能給予充分知情同意者；③急性和慢性感染性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、近期創(chuàng)傷，正在使用抗炎藥物者以及其他代謝性疾病者；④妊娠或者年齡低于16歲。

1.4 治療方法 對(duì)照組患者口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(北京賽諾菲制藥有限公司)456 mg，3次/d，治療12周；治療組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用三黃瀉心湯顆粒(由天江藥業(yè)生產(chǎn)的顆粒劑配制,相當(dāng)于生藥劑量為黃芩10 g,制大黃、黃連各6 g),每日1劑，沖水200 ml,分2次口服，治療12周。兩組患者在治療期間禁食高脂、油炸、燒烤等食物，禁煙、酒。每月復(fù)診1次，療程為3個(gè)月。

1.5 觀(guān)察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)證候評(píng)分 中醫(yī)癥狀、體征及療效判定根據(jù)濕熱蘊(yùn)結(jié)的主癥和次癥進(jìn)行評(píng)分，并根據(jù)嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕、中、重4個(gè)級(jí)別；中醫(yī)證候計(jì)分方法:主癥無(wú)、輕、中、重各計(jì)0、2，4、6分;次癥無(wú)、輕、中、重各計(jì)0、1、2、3分。根據(jù)癥狀、體征的改善情況，進(jìn)行療效指數(shù)的判定，其中療效(%)=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。100%為癥狀消失，70%～99%為顯效，30%～69%為好轉(zhuǎn)，<30%為無(wú)效[3,8]。

1.5.2 生化指標(biāo) 于清晨空腹取患者靜脈血，靜置1 h后以3 000 r/min離心10 min，取上層血清。采用使用BS-200型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血清ALT、AST、GGT、堿性磷酸酶(ALP)、甘油三酯(TC)、膽固醇(TG)由我院檢驗(yàn)科生化室測(cè)定。

1.5.3 肝臟B超 由同一位有經(jīng)驗(yàn)的超聲主治醫(yī)師檢測(cè)，根據(jù)超聲結(jié)果顯示輕、中、重度脂肪肝。比較患者治療前后輕、中、重度NAFLD患者所占的比例。

1.5.4 不良反應(yīng) 觀(guān)察和記錄患者治療過(guò)程中發(fā)生的藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效 治療組患者總有效率為93.94%(31/33)，對(duì)照組為63.64%(21/33)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.133，P=0.003)。

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候計(jì)分比較 (分，

2.3 兩組患者治療前后生化指標(biāo) 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血清中ALT,AST,TG和TC水平比較

2.4 兩組患者治療前后肝臟B超變化比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后肝臟B超水平的變化情況 (例)

2.5 不良反應(yīng) 治療組患者出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)4例,輕微腹瀉2例，其他均未見(jiàn)不適，治療前后均隨訪(fǎng)肝腎功能、血常規(guī)，亦未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)。

3 討論

目前對(duì)NAFLD的防治，主要是加強(qiáng)控制飲食及體育鍛煉，適當(dāng)加用保肝降酶治療，在西醫(yī)領(lǐng)域尚無(wú)特效藥物，常見(jiàn)的甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿等藥物療效不明確，停藥后病情反復(fù)，反復(fù)的炎癥刺激容易導(dǎo)致NAFLD向肝纖維化及肝癌進(jìn)展[9]。中醫(yī)藥在肝病領(lǐng)域更具有優(yōu)勢(shì)，可以從發(fā)病機(jī)制上防治NAFLD。從中醫(yī)角度根據(jù)病因病機(jī)及癥狀將NAFLD歸屬于“脅痛”“痰濕”“積聚”等。中醫(yī)認(rèn)為治病需“求本”，通過(guò)中醫(yī)辨證論治最能突顯中醫(yī)個(gè)體化治療的優(yōu)勢(shì)。

NAFLD的病因多為飲食不節(jié)，勞逸失度，肝脾腎三臟失司，濕濁內(nèi)?；療?，致痰濁內(nèi)結(jié)，最終導(dǎo)致痰瘀互結(jié)。提示“濕濁”為NAFLD始動(dòng)因素，久郁化熱，氣血不暢，而瘀血內(nèi)生，終至濕熱、瘀血互積于肝。因此基于以上理論，結(jié)合前期臨床觀(guān)察，本研究提出“濕熱痰濁蘊(yùn)結(jié)于肝”的NAFLD發(fā)病機(jī)理，以“清熱降濁化瘀”為基本治則，選用三黃瀉心湯作為治療NAFLD濕熱蘊(yùn)結(jié)證的研究方向。

三黃瀉心湯又名瀉心湯，源自《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿(mǎn)瘀血病脈證篇》：“大黃二兩,黃連、黃芩各一兩,右三味,以水三升,煮取一升,頓服之?！痹摲綖闉a火解毒的經(jīng)典方，方中大黃為治療胃腸實(shí)熱壅滯之要藥，又具有涼血解毒化瘀之功；《藥性論》記載大黃能“破痰實(shí)，通腑降濁”；黃連清熱燥濕，尤善祛脾胃、腸腑濕熱，并清肝胃實(shí)火，黃連與大黃相伍，共同疏利中焦胃腸；黃芩長(zhǎng)于清熱燥濕，瀉火解毒，治濕熱痞滿(mǎn)，瀉痢，黃疸；三者合用增強(qiáng)清瀉上、中、下三焦之力。

本課題組在前期研究中觀(guān)察到濕熱蘊(yùn)結(jié)證占20%以上，是NAFLD的三個(gè)主要臨床證型之一[10]；在課題組前期實(shí)驗(yàn)中，三黃瀉心湯在肥胖癥及濕熱證多囊卵巢綜合征患者上均取得很好的治療效果[3,4]，但在NAFLD領(lǐng)域尚無(wú)相關(guān)研究。本研究發(fā)現(xiàn)，和對(duì)照組患者相比，治療組患者總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，提示中西藥結(jié)合治療效果更顯著。NAFLD的診斷以肝臟病理學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，但患者接受度低，在臨床中一般選用肝功能來(lái)評(píng)價(jià)肝臟損傷程度，也有文獻(xiàn)指出ALT、AST是診斷肝臟損傷程度指標(biāo)[11]。NAFLD患者容易肝功能異常及脂類(lèi)異常，本研究顯示，治療組患者轉(zhuǎn)氨酶及血脂明顯降低(P<0.05)，B超也顯示治療組患者中重度脂肪肝比例明顯低于對(duì)照組患者，這表明中西藥聯(lián)合治療脂肪肝效果更佳，但具體機(jī)制仍不是很清楚。

目前認(rèn)為，NAFLD主要的發(fā)病機(jī)制是基于1998年“兩次打擊”假說(shuō)，第一次“打擊”是單純性脂肪變和胰島素抵抗，使得肝臟對(duì)后續(xù)“打擊”事件更加敏感，最終導(dǎo)致脂肪性肝炎的產(chǎn)生[12]。第二次“打擊”是多因素過(guò)程，包括炎癥、氧化性應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化和線(xiàn)粒體的功能紊亂[13]，既往三黃瀉心湯在肥胖癥、2型糖尿病等領(lǐng)域均取得很好的治療效果[4,14]，但在NAFLD領(lǐng)域研究較少。通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定三黃瀉心湯中13個(gè)有效成分的含量，其中黃芩苷、小檗堿、大黃素為其主要成分[15]，現(xiàn)代藥理學(xué)證明上述單體均有治療NAFLD的作用[16,17]，這些可以解釋三黃瀉心湯治療NAFLD的機(jī)制。目前，已有文獻(xiàn)報(bào)道，三黃瀉心湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)PGC-1/PEPCK信號(hào)通道改善肥胖引起的模型大鼠肝脂肪變性[6]，但在臨床上尚無(wú)研究報(bào)道，我們前期通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究三黃瀉心湯可以通過(guò)改善胰島素抵抗、改善氧化應(yīng)激來(lái)治療NAFLD。在本研究中證實(shí)，三黃瀉心湯可以治療NAFLD，改善肝臟損傷，降低血脂代謝，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。