張凱 李揚(yáng)政 張運(yùn)山 張晴雁 顏可怡 劉勝鋒 彭夢(mèng)思 余曉琦 楊寬女 胡金娜

青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎（adolescent idiopathic scoliosis，AIS）是指兒童生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)生的脊柱三維形態(tài)畸形，特征為脊柱側(cè)移和軸向旋轉(zhuǎn)，是青少年最常見(jiàn)的脊柱畸形[1，2]。AIS 全球患病率為0.47%～5.20%，是中國(guó)最常見(jiàn)的脊柱側(cè)彎類型，其發(fā)病率高達(dá)90%[3,4]，且好發(fā)于女性。其最大特點(diǎn)為不伴隨可識(shí)別的解剖異常或其他疾病[5]，這無(wú)疑增加了對(duì)該疾病病因探索的難度。過(guò)去幾十年，AIS的病因研究涵蓋了幾乎所有可能的起源——遺傳學(xué)、生存環(huán)境、荷爾蒙、生物化學(xué)、脊柱生物力學(xué)、神經(jīng)學(xué)和生長(zhǎng)發(fā)育，這使我們相信AIS 是一種多因素疾病[1，6]。然而，這些因素究竟是AIS 的病因還是AIS 發(fā)生后繼發(fā)的異常表現(xiàn)，尚未有明確定論。目前大量證據(jù)表明前庭系統(tǒng)異常與AIS 的形成有著密切聯(lián)系[7]，然而具體病理機(jī)制仍在探索階段。明確前庭系統(tǒng)在AIS發(fā)展中的意義，對(duì)建立更科學(xué)的AIS診治框架意義重大，因此有必要對(duì)現(xiàn)有的研究結(jié)果進(jìn)行綜述。本綜述搜索了從2016 年1 月至2021 年6 月近5 年發(fā)表在PubMed、WOS 以及CNKI 中有關(guān)AIS 病因探究的文獻(xiàn)，使用主題以及標(biāo)題術(shù)語(yǔ)檢索，包括“青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎”、“脊柱側(cè)彎”、“病因?qū)W”、“發(fā)病”、“前庭”及其組合，按照“功能關(guān)聯(lián)假設(shè)-相關(guān)性證據(jù)-病因?qū)W模型證據(jù)-總結(jié)”的框架呈現(xiàn)，旨在歸納當(dāng)前AIS 前庭系統(tǒng)最新進(jìn)展，梳理AIS患者前庭異常表現(xiàn)并試圖解釋前庭系統(tǒng)促成AIS 的可能機(jī)制。這將拓寬脊骨醫(yī)生和康復(fù)師對(duì)于AIS 康復(fù)新的認(rèn)識(shí)，對(duì)于開(kāi)展AIS 患者前庭功能的臨床診療以及開(kāi)發(fā)新的康復(fù)策略意義重大。

1 前庭系統(tǒng)異常促成AIS的功能假設(shè)

脊柱的姿勢(shì)控制系統(tǒng)中，除了本體感覺(jué)系統(tǒng)控制的肌骨生物力學(xué)因素外，前庭系統(tǒng)被認(rèn)為是引發(fā)脊柱畸形更為基礎(chǔ)的重要角色[8]，卻常在臨床診治中被忽視。

像肢體運(yùn)動(dòng)依靠本體感覺(jué)定位一樣，頭部運(yùn)動(dòng)的方向、速度以及人體相對(duì)于地心引力的空間定位和平衡都離不開(kāi)前庭覺(jué)的感知。人體兩側(cè)內(nèi)耳中的前庭感受器分別由感受頭部旋轉(zhuǎn)角速度變化的三個(gè)半規(guī)管和監(jiān)測(cè)頭部線性加速度變化的橢圓囊和球囊這兩個(gè)耳石器官構(gòu)成[9]。當(dāng)頭部旋轉(zhuǎn)或線性加速時(shí)，這些內(nèi)耳的感受器會(huì)將信息通過(guò)前庭-網(wǎng)狀-脊髓通路下行到達(dá)各節(jié)段脊髓神經(jīng)前角運(yùn)動(dòng)細(xì)胞，參與軀干肌肉的激活及連續(xù)性的姿勢(shì)調(diào)整[10]。因此學(xué)者們假設(shè)前庭系統(tǒng)會(huì)因受到各種原因?qū)е虑巴ゼ顾枋刂频南滦序?qū)動(dòng)力失衡，使脊柱在生命早期出現(xiàn)機(jī)械拉力不均，促成AIS發(fā)生[11]。

2 AIS前庭功能異常的相關(guān)性證據(jù)

2.1 半規(guī)管功能異常與AIS 關(guān)于AIS 半規(guī)管功能的研究，許多學(xué)者都發(fā)現(xiàn)了存在于AIS 患者中異常的半規(guī)管功能，而這種前庭缺陷在先天性脊柱側(cè)凸患者中并未觀察到，前庭功能異?；蛟S是AIS 所特有的表現(xiàn)[12]。隨著影像學(xué)的發(fā)展，AIS患者前庭系統(tǒng)的解剖學(xué)異常得以清晰呈現(xiàn)，Rosie 等[13]團(tuán)隊(duì)用CT掃描和MRI 觀察前庭病變患者內(nèi)耳迷路骨管和淋巴管的形態(tài)，發(fā)現(xiàn)55%前庭異常的患者存在脊柱側(cè)彎，并首次報(bào)道了存在于在AIS 患者中側(cè)淋巴管和后淋巴管多于正常人的異常連接，他們認(rèn)為這種異常可能代表先天性骨化異常，與患者出現(xiàn)的如無(wú)眩暈的平衡障礙、姿勢(shì)傾斜、空間定向障礙等功能癥狀相符。Hitier 等[14]利用MRI 進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)AIS 患者的左側(cè)半規(guī)管除了在顳骨結(jié)構(gòu)中的垂直排列增加外，同側(cè)的外半規(guī)管和后半規(guī)管也有偏斜。Shi 等[15]分節(jié)段觀測(cè)半規(guī)管幾何形態(tài)后發(fā)現(xiàn)AIS 左側(cè)迷路的外半規(guī)管和上半規(guī)管的中心距離和二者夾角明顯小于正常人。由此可見(jiàn)，AIS 的形成與半規(guī)管前庭功能異常存在聯(lián)系，且普遍發(fā)現(xiàn)于左側(cè)水平規(guī)管以及后規(guī)管，這可能與半規(guī)管骨化先后順序有關(guān)[14]，然而為何存在這樣的差異目前未見(jiàn)報(bào)道。

2.2 耳石功能異常與AIS 關(guān)于AIS 耳石功能的研究相對(duì)較少，很難得出一般性結(jié)論。關(guān)于AIS 耳石功能的評(píng)估目前分為兩類，一類研究耳石系統(tǒng)刺激效果，如Pollak 等[16]采用前庭誘發(fā)肌源性電位（vestibular evoked myogenic potential，VEMP）測(cè)試耳石前庭功能，發(fā)現(xiàn)AIS 組第一個(gè)負(fù)向波N23 潛伏期比對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，而這種差異與Cobb 角大小無(wú)關(guān)。另一類研究則關(guān)注AIS 患者的主觀視覺(jué)垂直（supervisor vision vertical，SVV）表現(xiàn)。Cart 等[17]在研究中采用自然鉛垂線與身體中軸線夾角來(lái)衡量SVV 差異，結(jié)果AIS 患者相比正常人SVV誤差大，提示AIS患者對(duì)于垂直方向和重力空間感知存在更多的不確定性。然而并不是所有的AIS患者都存在SVV異常，在關(guān)于AIS 與SVV 最新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中明確指出了SVV 異常有可能僅存在于伴有疼痛的AIS 患者中。因此，耳石的前庭功能異?？赡芤才cAIS 有著潛在聯(lián)系，臨床上建議脊柱側(cè)彎患者的篩查中應(yīng)包含前庭功能的評(píng)估，尤其是伴有疼痛的AIS 患者。

2.3 前庭中樞異常與AIS 前庭系統(tǒng)與AIS 的關(guān)聯(lián)不僅被發(fā)現(xiàn)在前庭器官中，也存在于以腦干、小腦和腦皮質(zhì)為代表的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。Wang 等[18]團(tuán)隊(duì)觀察到AIS 患者前庭皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)大部分腦區(qū)的改變?cè)谟谙嚓P(guān)皮質(zhì)厚度變薄，尤其是丘腦腹后外側(cè)核、島葉和頂葉皮質(zhì)。而不同皮質(zhì)的中樞能力變化卻不盡相同，Joly 等[19]發(fā)現(xiàn)AIS 患者顳枕葉皮質(zhì)中樞作用增強(qiáng)，而邊緣皮質(zhì)中樞作用減弱，并推測(cè)AIS 胼胝體功能的變化可能發(fā)生于AIS 形成以前。除了AIS皮質(zhì)功能的研究外，小腦與腦干功能的異常也被證明會(huì)導(dǎo)致AIS的形成。Shi等[20]借助特定MRI小腦分區(qū)技術(shù)，首次報(bào)道了在小腦總體積無(wú)明顯差異的條件下，AIS患者在與前庭功能密切相關(guān)的右側(cè)VⅢa、VⅢB和雙側(cè)X小腦區(qū)比正常人厚，且左右小腦半球表現(xiàn)出更多不對(duì)稱性。值得注意的是，如果小腦中線功能異常，即使前庭器官功能正常，仍有異常的前庭信息會(huì)通過(guò)小腦-丘腦皮質(zhì)通路進(jìn)入到前庭皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，影響身體空間定位的準(zhǔn)確估算，促成AIS。Mendes 等[21]在一份病歷報(bào)告中提出AIS 前庭中樞作為病因的猜想，即AIS 的發(fā)生可能與橋腦小腦束、小腦下腳傳入纖維以及下行網(wǎng)狀脊髓束發(fā)育不良、腦干其他結(jié)構(gòu)缺陷（如前庭核和內(nèi)側(cè)縱束）以及腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)的功能異常有很大關(guān)系。

3 AIS前庭功能的病因?qū)W模型

3.1 動(dòng)物側(cè)彎模型與前庭病因?qū)W研究 研究已證明前庭功能異常與特發(fā)性脊柱側(cè)彎之間存在關(guān)聯(lián)。為了進(jìn)一步梳理清楚兩者存在的先后關(guān)系，多年來(lái)學(xué)者們?cè)噲D用各種動(dòng)物模型來(lái)模擬AIS 的發(fā)生，如雞、兔子、老鼠、青蛙、豬、山羊、綿羊、狗以及靈長(zhǎng)類動(dòng)物[22]。雖然尚未得到能完整復(fù)制AIS 多重特征的理想模型，但部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也先后成功模擬出了脊柱畸形，這為進(jìn)一步探究AIS 形成的復(fù)雜病理積累了一些一般性結(jié)論。其中與AIS 前庭功能有關(guān)的幾個(gè)重要模型值得特別關(guān)注，如Lambert 等[23]開(kāi)發(fā)的非洲爪蟾模型，他們對(duì)幼蟲(chóng)階段的非洲爪蟾蜍行單側(cè)迷路切除術(shù)后，幼蛙蛻變表現(xiàn)出與AIS 患者類似的脊柱畸形，即脊柱在額狀和矢狀面彎曲，椎體橫向旋轉(zhuǎn)和變形。他們的結(jié)論傾向于認(rèn)為前庭病變是AIS 的可能原因，即在生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，任何下行通路的持續(xù)不對(duì)稱（例如前庭通路），都有可能改變生長(zhǎng)骨架，誘發(fā)脊柱側(cè)彎。而且這種前庭因素帶來(lái)的脊柱畸形只有發(fā)生在蟾蜍早期（變態(tài)之前）才能誘導(dǎo)骨變形，這與許多研究者觀察到的AIS 患者早期骨迷路的異常一致。Hitier 等[14]也嘗試在豚鼠身上復(fù)制該模型，觀察到豚鼠短暫的凝視障礙和異常姿勢(shì)體態(tài)，并發(fā)現(xiàn)這些短暫的改變從未導(dǎo)致永久性脊柱畸形，這種現(xiàn)象也提示前庭系統(tǒng)對(duì)于脊柱畸形的影響可能主要在早期，而后期發(fā)展為AIS 并不是這樣一個(gè)因素完全支配的。

3.2 人類側(cè)彎模型與前庭病因?qū)W研究 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，陸生脊椎動(dòng)物單側(cè)迷路術(shù)后所帶來(lái)的姿勢(shì)不良，會(huì)隨時(shí)間的推移而改善，但在水生環(huán)境時(shí)則不會(huì)。學(xué)者們認(rèn)為這可能與水生浮力條件下缺乏肢體抗重力的本體感覺(jué)輸入對(duì)于前庭覺(jué)信號(hào)的代償有關(guān)[23]，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)法針對(duì)失衡的感覺(jué)系統(tǒng)做出及時(shí)充分的校準(zhǔn)，從而導(dǎo)致明顯的脊柱側(cè)彎。水環(huán)境中肢體本體感覺(jué)信號(hào)的缺乏是將非洲爪蟾模型與人類脊柱側(cè)凸聯(lián)系起來(lái)的重要因素，因?yàn)樵谧訉m內(nèi)懷孕期間有類似情況[12]。從作用上看，發(fā)育中的人類胚胎和新生兒在第一年對(duì)肢體本體感覺(jué)和視覺(jué)的依賴相當(dāng)有限，因此前庭系統(tǒng)作為該階段人體姿勢(shì)重要的感覺(jué)系統(tǒng)，對(duì)脊柱的姿勢(shì)影響舉足輕重；且此時(shí)新生兒尚未骨化的骨骼結(jié)構(gòu)十分柔軟，很容易因周圍肌肉的持續(xù)不對(duì)稱拉力而變形。從發(fā)生時(shí)間上看，迷路的形狀和方向通常會(huì)因出生前骨化而提前固定[14]，其中側(cè)方半規(guī)（semicircularcanal，SCC）由于形成時(shí)間最晚而骨化畸形可能性最大。因此，所有在AIS 青少年迷路中觀察到的異常，很可能在出生時(shí)甚至在宮內(nèi)第35 周前就已出現(xiàn)，這在時(shí)間上說(shuō)明迷路不對(duì)稱更可能在脊柱側(cè)彎發(fā)生前[14]。之后隨著神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)一步完善，感覺(jué)系統(tǒng)（以視覺(jué)與本體感覺(jué)系統(tǒng)為主）以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（以額葉和小腦為主）更多地參與到姿勢(shì)的校準(zhǔn)與代償中，而前庭覺(jué)異常對(duì)脊柱畸形的影響也由此逐漸被“隱藏”。這個(gè)時(shí)候的脊柱或許依賴感覺(jué)代償能力在姿勢(shì)和平衡等功能上實(shí)現(xiàn)了短暫提升，但前庭失衡可能是永久的。根據(jù)Catanzariti 等[24]的研究結(jié)果，若前庭系統(tǒng)的失衡一直未被糾正，可以想象到在一生中，視覺(jué)、本體感覺(jué)及小腦等神經(jīng)系統(tǒng)由于過(guò)度代償前庭覺(jué)過(guò)早功能退化，機(jī)體用于維持脊柱形態(tài)與功能的能力可能大幅下降，此時(shí)前庭系統(tǒng)失衡對(duì)于脊柱畸形的影響更甚。

3.3 對(duì)于AIS 前庭病因?qū)W正反觀點(diǎn)的思考 雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)普遍支持前庭異常作為AIS 的病因，一些學(xué)者也在此基礎(chǔ)上提出AIS 的前庭功能障礙可能先于其他如生物力學(xué)或激素失衡現(xiàn)象對(duì)大腦發(fā)育的影響，且早期前庭損害帶來(lái)的多重后果（如一些代償機(jī)制），有可能可以解釋為什么側(cè)方SCC 參數(shù)與Cobb 角不直接相關(guān)[14]。但相關(guān)的結(jié)論因?yàn)闆](méi)有直接在人體試驗(yàn)中觀察到，非洲爪蟾蜍等模型的結(jié)論并不一定在人體上得到同樣的結(jié)果。與之相對(duì)應(yīng)的是少部分學(xué)者并不支持前庭系統(tǒng)會(huì)造成AIS 的觀點(diǎn)，如Lion等學(xué)者[25]在對(duì)脊柱側(cè)彎Cobb角≥15°的青少年進(jìn)行冷熱水前庭試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些輕度脊柱側(cè)彎的青少年半規(guī)管前庭功能并無(wú)異常。而在SVV測(cè)試中也未發(fā)現(xiàn)AIS 耳石功能的異常。Catanzariti等[24]關(guān)于AIS 前庭系統(tǒng)相關(guān)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出了有將近有三分之一的相關(guān)研究否認(rèn)前庭系統(tǒng)作為AIS病因的結(jié)論?？v觀這些研究發(fā)現(xiàn)，學(xué)者們?cè)诘贸銮巴ハ到y(tǒng)功能與AIS 無(wú)關(guān)的結(jié)論時(shí)都有一個(gè)共同點(diǎn)——他們?cè)谟^察AIS 前庭功能異常時(shí)忽略了其他病因?qū)W因素對(duì)AIS 形成的影響，即前庭系統(tǒng)作為AIS的病因雖被證明對(duì)于早期AIS 的形成有一定作用，但并不是唯一的致畸因素，許多AIS 的形成原因或許來(lái)自本體感覺(jué)、視覺(jué)、中樞調(diào)控等其他因素，如果研究中對(duì)并非前庭病因?yàn)橹鞯腁IS 樣本進(jìn)行前庭功能檢查，則并不一定能得出前庭功能上的差異。因此，對(duì)于脊柱側(cè)彎前庭系統(tǒng)功能差異觀察類的研究并不能很好得作為討論前庭系統(tǒng)是否為AIS 病因的有力證據(jù)。

綜上所述，前庭因素對(duì)于脊柱側(cè)彎的形成有著重要的作用，但前庭功能通常不會(huì)單獨(dú)成為AIS 形成的原因，因?yàn)椴豢杀苊獗倔w感覺(jué)、視覺(jué)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的參與，從而將多種感覺(jué)輸入信息的差異降到最低[14]，重新匹配感覺(jué)系統(tǒng)權(quán)重以確保當(dāng)下環(huán)境中脊柱所需提供的功能[8]，這種改變即使在手術(shù)矯正畸形后依舊存在[14]。許多研究已經(jīng)證明，AIS患者的感覺(jué)沖突使得立位姿勢(shì)控制存在困難。而中樞神經(jīng)系統(tǒng)根據(jù)環(huán)境和當(dāng)前的活動(dòng)，通過(guò)整合來(lái)自前庭（耳石）、視覺(jué)和軀體感覺(jué)系統(tǒng)以及來(lái)自“自上而下”認(rèn)知機(jī)制的多感官輸入[26]，來(lái)控制身體相對(duì)于地球垂直方向的位置[24]。因此，脊柱側(cè)彎的形成，應(yīng)當(dāng)看作是多感覺(jué)中樞整合后輸出姿勢(shì)控制的結(jié)果。

4 局限性與未來(lái)研究方向

縱觀目前關(guān)于前庭系統(tǒng)作為脊柱側(cè)彎病因的研究，總體上我們支持前庭系統(tǒng)作為病因?qū)W因素對(duì)AIS 發(fā)生的影響，但大多停留在影像學(xué)的形態(tài)學(xué)觀察和功能關(guān)聯(lián)研究，除了少數(shù)如非洲爪蟾蜍和豚鼠等較為理想的動(dòng)物模型能為證明前庭功能障礙是造成AIS 的重要因素提供部分科學(xué)依據(jù)外，尚未有實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛟龠M(jìn)一步通過(guò)人體建模來(lái)論證這一觀點(diǎn)，且試圖解釋前庭系統(tǒng)導(dǎo)致脊柱側(cè)彎的神經(jīng)生理學(xué)和病理學(xué)機(jī)制的研究也很少，更不論細(xì)胞分子水平的機(jī)制研究。未來(lái)的研究可以在AIS 的前庭系統(tǒng)病因?qū)W研究中繼續(xù)尋求更有說(shuō)服力的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，將早期?dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)用在人體模型上進(jìn)行驗(yàn)證，也可以借助更多高新影像學(xué)工具，進(jìn)行更細(xì)致全面的功能差異與形態(tài)學(xué)變化之間的匹配，并在更大樣本數(shù)據(jù)的積累下，實(shí)現(xiàn)前庭系統(tǒng)作為AIS 病因?qū)W機(jī)制問(wèn)題的深入探討。