林軍 蘇林紅 葉小丹 朱小區(qū)

溫州市中醫(yī)院 浙江，溫州 325000

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種應(yīng)激性代謝性肝臟疾病，疾病譜包括非酒精性脂肪性肝炎、單純性脂肪性肝病、肝硬化、肝癌[1]。隨著居民生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)改變，NAFLD發(fā)病率逐年增加。國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示，1.97%～2.97%的NAFLD患者最后會(huì)轉(zhuǎn)化為肝硬化，NAFLD已成為我國慢性肝病及肝功能指標(biāo)異常的主要病因[2-3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于NAFLD發(fā)病機(jī)制眾說紛紜，目前尚無統(tǒng)一意見，多項(xiàng)研究認(rèn)為，胰島素抵抗、脂毒性、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、腸源性毒素等因素共同影響導(dǎo)致NAFLD發(fā)生，即“多重打擊”假說逐漸得到廣泛關(guān)注[4-5]。中醫(yī)學(xué)一般根據(jù)NAFLD腹部不適、納差等臨床癥狀將其歸屬于“痞滿”“脅痛”“肥氣”等范疇，認(rèn)為發(fā)病多與嗜食肥甘厚味、飲食不節(jié)、勞逸失度、情志不暢有關(guān)，多為本虛標(biāo)實(shí)之證[6-7]。筆者通過查閱古今文獻(xiàn)認(rèn)為，NAFLD關(guān)鍵病因在于脾虛，重要病理因素在于濁毒，主要病機(jī)責(zé)之于肝脾受損、痰濁瘀毒皆從中生，“脾虛濁凝”貫穿NAFLD病程始終。本研究深入挖掘基于“脾虛濁凝”理論辨治NAFLD的臨證特色和現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制，以期為中醫(yī)藥治療NAFLD提供更為廣闊的思路和方法。

1 脾虛——NAFLD關(guān)鍵病因

肝脾在生理病理上密切相關(guān)，《金匱要略》記載“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。概因NAFLD病位在肝，與脾有關(guān)，早期雖無典型癥狀，結(jié)合病史發(fā)現(xiàn)均可發(fā)現(xiàn)腹脹、便溏、納呆、乏力、周身困重等不同程度的脾虛表現(xiàn)，因此“當(dāng)先實(shí)脾”的治未病理論十分符合NAFLD的治療原則[8]。脾為氣血生化之源，主運(yùn)化，在人體消化功能和抵御外邪方面起主要作用，“四季脾旺不受邪”即表明疾病發(fā)生與脾功能盛衰緊密相連。脾運(yùn)化水谷精微，上輸于肝發(fā)揮榮養(yǎng)功用，再通過肝之疏泄功能將水谷精微散布于周身，以維持正常機(jī)體功能。若脾氣虧虛、失于健運(yùn)，一方面水谷精微停留為患而釀生濁邪，以至糟粕無法正常傳導(dǎo)，從而出現(xiàn)腹脹、便溏等癥狀；另一方面則會(huì)影響水液正常代謝，脾虛濕困，痰濁內(nèi)生，又可進(jìn)一步扼制脾陽而制約脾之功能。此外暴飲暴食、恣食生冷辛辣等飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)改變均會(huì)損傷脾胃而致脾不運(yùn)化，生活工作壓力增加、焦慮抑郁情緒等日常習(xí)慣改變也會(huì)傷及肝脾，運(yùn)動(dòng)缺乏、處于久坐狀態(tài)亦可導(dǎo)致影響脾氣[9]。由此諸多原因均可導(dǎo)致脾氣不足，而致飲食運(yùn)化失司，水谷精微輸布異常進(jìn)而蓄積于肝臟，導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生發(fā)展。現(xiàn)代中醫(yī)同樣認(rèn)為，脾虛乃NAFLD發(fā)病的關(guān)鍵病因。楊倩認(rèn)為，NAFLD核心病機(jī)在于脾失運(yùn)化，而致膏脂停留肝內(nèi)，并且伴隨疾病發(fā)展而產(chǎn)生濕熱瘀毒，導(dǎo)致NAFLD病程逐漸向肝硬化轉(zhuǎn)化[10]。邱漢平等[11]通過對NAFLD患者與健康人群的影響因素、癥狀舌脈等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD受飲食不節(jié)、情志因素、先天不足等多因素影響，基本病機(jī)責(zé)之于脾虛痰濕，并將主要證型分為水濕內(nèi)停證與脾虛肝郁證。國醫(yī)大師李振華指出，NAFLD病位在肝，關(guān)鍵在脾，健脾為關(guān)鍵治療概要，脾氣健則痰自消，痰自消則氣血暢，氣血暢而病自愈[12]。顧立梅等[13]發(fā)現(xiàn)，NAFLD中醫(yī)證型多為濕濁內(nèi)停證、肝郁脾虛證與濕熱內(nèi)蘊(yùn)證。各醫(yī)家對于NAFLD病因病機(jī)和辨證分型的論述雖有不同，然均認(rèn)為脾虛為NAFLD之核心病機(jī)。

綜上所述，NAFLD發(fā)病雖有飲食、情志、勞逸之傷，然溯源其本無外乎脾虛之要，脾虛而化生痰濁內(nèi)蘊(yùn)于肝，則痰濁瘀毒皆從中生，損傷肝體故而為病。

2 濁毒——NAFLD重要病理因素

歷代醫(yī)家對NAFLD的認(rèn)識相似，均認(rèn)為過食肥膩，損傷脾胃，痰濁內(nèi)蘊(yùn)，釀生濁毒，凝聚于肝，是NAFLD的重要病理因素?！皾帷笔滓娪凇饵S帝內(nèi)經(jīng)》，包括生理之濁與病理之濁，生理之濁既指水谷精微的較濃厚部分，亦指脾胃納運(yùn)之糟粕；病理之濁則指濕重之邪，或體液混濁不清之證[14]。隨著時(shí)間推進(jìn)，不同醫(yī)家亦對“濁”有不同認(rèn)識?！稖夭l辨》云“濕氣太過……濕久濁凝”[15]，認(rèn)為濁從濕化，濕與濁同類；清代葉天士[16]認(rèn)為“濕與溫合……清竅為之壅塞，濁邪害清也”，體現(xiàn)“濁邪”稠密厚膩、損傷清氣、蒙蔽神竅的特點(diǎn)?！岸尽痹凇墩f文解字》中指“害人之草”，目前多代指各種致病邪氣之毒、病名之毒或藥性之毒，如《景岳全書》記載“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，以氣味之有偏也”[17]，后世多專指藥物毒副作用。古籍醫(yī)典中多將“濁”“毒”分別立論，國醫(yī)大師李佃貴在前人基礎(chǔ)上將其合稱，作為一種致病新理論[18-19]。“濁”“毒”兩者雖有不同，然而病性相近，均可影響臟腑功能和氣機(jī)升降，而致氣化失司、代謝失常、氣血耗傷，導(dǎo)致NAFLD病勢纏延[20]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)同樣認(rèn)為，濁毒乃NAFLD發(fā)病的重要病因。楊倩[21]認(rèn)為，NAFLD發(fā)病與氣機(jī)運(yùn)行失常有關(guān)，進(jìn)而化生瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物，瘀滯不下、聚而化熱，則產(chǎn)生“濁毒”凝于肝絡(luò)，發(fā)為本病。王彬等[22]提出了“濁毒”貫穿NAFLD病程始終的辨證觀點(diǎn)，并將病程分為三期，單純性脂肪肝期主要責(zé)之于脾胃受損，化生濁邪，濁邪入血，蘊(yùn)藏肝內(nèi)；脂肪性肝炎期主要責(zé)之于肝內(nèi)血濁不化，瘀滯日久，化生毒邪，濁毒互結(jié)，傷及肝內(nèi)臟腑之精血，進(jìn)而損及肝絡(luò)；脂肪肝性肝硬化期主要責(zé)之于濁毒伏于肝絡(luò)日久，氣血瘀滯，濁毒黏膩濕熱，膠痼難化，毒瘀互結(jié)，蓄積肝內(nèi)，日久發(fā)為積證，進(jìn)一步發(fā)展可發(fā)為肝癌。

綜上所述，濁毒既是NAFLD的重要病理因素，同時(shí)也是NAFLD的病理產(chǎn)物，脾虛化生濁毒，濁毒瘀滯機(jī)體內(nèi)會(huì)進(jìn)一步加重脾虛，影響體內(nèi)氣血津液運(yùn)行，加速濁毒生成，進(jìn)而推動(dòng)NAFLD疾病的發(fā)生發(fā)展。

3 基于“脾虛濁凝”理論辨治NAFLD特色治法

辨證論治是中醫(yī)藥治療NAFLD的特色和優(yōu)勢，臨床應(yīng)用時(shí)常運(yùn)用多種方法聯(lián)合治療，始終貫徹“治肝先實(shí)脾”的治療原則。基于“脾虛濁凝”理論辨治NAFLD均以健脾為要，并根據(jù)癥狀之不同和濁毒之輕重，創(chuàng)健脾化痰、健脾降濁、健脾祛瘀之法辨證施用，發(fā)揮協(xié)同作用以達(dá)治療之效。

3.1 健脾化痰 康學(xué)東等[23]運(yùn)用行氣化痰、健脾消積之醫(yī)院制劑化濁顆粒治療痰濕困脾型2型糖尿病合并NAFLD患者，能夠有效降低血糖水平，以改善胰島素抵抗；降低血脂水平，以改善肝功能；并可改善患者臨床癥狀。陳欣等[24]自擬健脾化痰中藥顆粒劑治療脾虛痰濕型非酒精性脂肪性肝炎患者，發(fā)現(xiàn)該藥能夠有效改善胰島素抵抗，降低血脂水平和炎性因子水平，并能夠抑制氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而達(dá)到改善肝功能、抗肝纖維化的效果。蔡崢等[25]發(fā)現(xiàn)，參葛顆?？山档屠夏昶⑻撎禎嶙C非酒精性脂肪性肝炎患者體質(zhì)量和腰臀比，改善中醫(yī)證候評分，還可降低透明質(zhì)酸、層粘連蛋白水平，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用。

3.2 健脾降濁 王靜等[26]運(yùn)用健脾化濁法治療NAFLD合并代謝綜合征患者，證實(shí)能夠有效提高臨床有效率，改善臨床癥狀。盧雙等[27]運(yùn)用清化方治療痰濁內(nèi)阻型NAFLD患者，發(fā)現(xiàn)能夠有效降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平以及甘油三酯、膽固醇水平，進(jìn)而改善肝臟內(nèi)脂肪變性程度、減緩肝細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)。華鵬等[28]運(yùn)用健脾化濁消脂方聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎，發(fā)現(xiàn)能夠有效降低患者體質(zhì)量和血脂水平，改善肝功能，從而起到減少肝臟脂肪沉積的作用。

3.3 健脾祛瘀 黃霖穎[29]發(fā)現(xiàn)，健脾活血軟肝湯聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD患者臨床效果顯著，能夠有效提升治療有效率，改善肝功能，降低血脂水平。洪亮等[30]運(yùn)用自擬健脾化濁消瘀方治療NAFLD患者，提示能夠有效降低血脂水平和體質(zhì)量指數(shù)，改善患者肝功能。田同儒等[31]以加味桃核承氣湯治療NAFLD痰阻血瘀證，發(fā)現(xiàn)能夠有效改善中醫(yī)臨床癥狀和肝功能，降低血脂水平。鄭娜等[32]采用膈下逐瘀湯合二陳湯治療非酒精性脂肪性肝炎患者，發(fā)現(xiàn)能夠有效降低體質(zhì)量、肝臟B超積分和血脂水平，提升臨床治療有效率。

4 基于“脾虛濁凝”理論辨治NAFLD現(xiàn)代機(jī)制

近年來，中醫(yī)藥治療NAFLD的現(xiàn)代分子機(jī)制研究成為熱點(diǎn)。由于中藥復(fù)方具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的治療效應(yīng)，用于NAFLD的治療更為具有針對性及靈活性?，F(xiàn)代研究顯示，中醫(yī)藥防治NAFLD的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制涵蓋改善胰島素抵抗、調(diào)整腸道穩(wěn)態(tài)、調(diào)控線粒體功能、調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)因子的動(dòng)態(tài)平衡、延緩肝臟纖維化、改善脂類代謝、降低炎癥因子表達(dá)等方面[33]。王敏等[34]為了探討大柴胡湯及其“方劑要素”影響NAFLD大鼠模型的作用機(jī)制，將大柴胡湯分別拆分為疏肝利膽組（柴胡、黃芩、白芍），健脾化痰組（法半夏、生姜、大棗）和通腑泄?jié)峤M（生大黃、燙枳實(shí)），檢測各組肝軸及腸軸相關(guān)指標(biāo)的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)通腑泄?jié)峤M可顯著改善NAFLD大鼠內(nèi)腸道菌群，提升有益菌屬豐度，減少肝內(nèi)脂肪蓄積，降低腸道內(nèi)炎性反應(yīng)；疏肝利膽組能夠影響肝內(nèi)脂類代謝和免疫反應(yīng)，起到調(diào)控肝軸作用；健脾化痰組則通過增強(qiáng)腸屏障功能，起到調(diào)控腸軸作用；大柴胡湯全方則可起到調(diào)節(jié)腸道菌群，增強(qiáng)腸屏障功能，改善肝內(nèi)脂類代謝，起到同時(shí)調(diào)控肝-腸軸作用。崔翔等[35]運(yùn)用健脾化濁消脂方干預(yù)NAFLD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)能夠改善肝臟變性，減少肝臟脂肪浸潤，降低血清甘油三酯和游離脂肪酸水平，抑制血漿脂多糖和炎性因子白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達(dá)，表明通過健脾可改善腸屏障功能，通過化濁可降低腸道內(nèi)毒素吸收，緩解肝內(nèi)代謝性炎癥狀態(tài)。諸葛麗等[36]運(yùn)用調(diào)肝化濁解毒方干預(yù)非酒精性脂肪性肝炎大鼠，說明化濁方、解毒方與調(diào)肝化濁解毒方均可通過降低過氧化物生成，提高抗氧化能力，降低血脂水平，以起到改善大鼠肝臟脂肪變性，減輕炎性反應(yīng)的作用。林軍等[37]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，利濕化濁之五苓散的作用機(jī)制與調(diào)控肝組織TNF-α、p53、IL-17表達(dá)有關(guān)，進(jìn)而降低NAFLD大鼠血脂水平，減少肝臟損傷。陳瑞琳等[38]以調(diào)肝理脾法、調(diào)肝法、理脾法干預(yù)NAFLD大鼠發(fā)現(xiàn)，三者均可改善肝臟脂肪變性、減少肝細(xì)胞脂滴數(shù)量、降低腸黏膜上皮細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)、增加腸道上皮Toll樣受體4表達(dá)，且調(diào)肝理脾法可顯著改善肝功能，說明調(diào)肝理脾治療可明顯改善腸黏膜屏障功能。何強(qiáng)等[39]發(fā)現(xiàn)，化濁解毒軟肝方在降低NAFLD大鼠血脂水平和肝臟脂類蓄積方面與非諾貝特膠囊效果相同，但在降低肝內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-2抑制劑水平方面優(yōu)于非諾貝特膠囊，可起到延緩肝臟纖維化的作用。郝建梅等[40]運(yùn)用桃紅化濁丸干預(yù)NAFLD大鼠，證實(shí)能夠顯著降低脂類代謝關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-2和脂肪酸合酶表達(dá)水平，減低血脂，緩解肝細(xì)胞損傷，延緩肝臟脂肪變性。金毅等[41]發(fā)現(xiàn)自擬通絡(luò)祛濁方對化學(xué)誘導(dǎo)和高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性單純性脂肪肝大鼠模型均可起到治療作用，可降低肝內(nèi)脂質(zhì)含量及肝臟系數(shù)，自擬通絡(luò)祛濁方對化學(xué)誘導(dǎo)的非酒精性單純性脂肪肝大鼠的治療機(jī)制主要為降低細(xì)胞色素氧化酶P450的活性以減少肝損傷；自擬通絡(luò)祛濁方治療高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性單純性脂肪肝大鼠的機(jī)制主要為改善血脂水平以調(diào)整體內(nèi)能量代謝、減少游離胺類生成等。張茜茜等[42]研究了疏肝理脾方對NAFLD大鼠肝臟及腸道病理結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)該方能夠有效改善肝臟脂肪變性，減少肝內(nèi)氣球樣變，降低肝小葉炎癥以延緩肝纖維化；還可修復(fù)腸道黏膜結(jié)構(gòu)，減輕腸微絨毛損傷，以恢復(fù)腸屏障功能，表明疏肝理脾方可同時(shí)調(diào)控肝-腸軸，以發(fā)揮NAFLD干預(yù)作用。

目前研究表明，基于“脾虛濁凝”理論辨治NAFLD的中藥復(fù)方可通過多種途徑干預(yù)NAFLD的發(fā)生發(fā)展，包括延緩肝內(nèi)脂肪蓄積、減輕肝內(nèi)炎性反應(yīng)、調(diào)整血脂水平和腸道菌群、減少腸道內(nèi)毒素吸收、修復(fù)腸屏障功能、延緩肝臟纖維化等，而這些途徑也與“多重打擊”學(xué)說相符合。

5 結(jié)語

根據(jù)“見肝之病，當(dāng)先實(shí)脾”的指導(dǎo)思想，筆者認(rèn)為NAFLD發(fā)病關(guān)鍵為脾虛為本，濁毒內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，主要病機(jī)責(zé)之于肝脾受損、脾失運(yùn)化，導(dǎo)致痰濁瘀毒皆從中生，阻于肝絡(luò)，故而發(fā)病。病機(jī)演變乃由脾虛而始，濕濁內(nèi)生，進(jìn)而內(nèi)阻氣機(jī)、外聚肝體，濕濁日久不化而濁毒內(nèi)生，損傷肝體，濁毒日久，病勢遷延，化生積證為終。與酒精性脂肪肝長期飲酒不同，后者濕熱的酒毒之邪內(nèi)侵肝脾，日久酒毒、濕熱、痰濕、瘀血交雜，客于肝體，滯于肝絡(luò)，諸邪交雜又影響氣機(jī)升降出入，致肝氣郁結(jié)，相互影響，最終發(fā)生酒精性脂肪肝，而“脾虛濁凝”貫穿NAFLD病程始終[43]。故治療時(shí)應(yīng)在健脾同時(shí)，根據(jù)患者濁毒輕重采取健脾化痰、健脾降濁、健脾祛瘀的不同治法，基于“脾虛濁凝”理論辨治NAFLD的中藥復(fù)方可通過多種途徑發(fā)揮作用，如延緩肝內(nèi)脂肪蓄積、減輕肝內(nèi)炎性反應(yīng)、調(diào)整血脂水平和腸道菌群，減少腸道內(nèi)毒素吸收、修復(fù)腸屏障功能、延緩肝臟纖維化等。因此，基于“脾虛濁凝”理論深入挖掘治療NAFLD的臨證特色和現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制，可為今后中醫(yī)藥治療NAFLD提供更為廣闊的思路和方法。