丁曉宇 王曾 潘智蕙 陳洪宇

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院 杭州 310007

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是以彌漫性腎小球基底膜增厚伴上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積為主要病理特征的一組疾病[1]，根據(jù)病因可分為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）和繼發(fā)性膜性腎?。╯econdary membranous nephropathy，SMN）兩大類，其中病因不明者稱為IMN，約占MN的75%以上[2]。臨床上約70%的IMN患者表現(xiàn)為腎病綜合征[3]，鏡下血尿、高血壓、腎功能損傷等亦可見。近年來IMN的發(fā)病率逐漸上升，數(shù)據(jù)顯示2009 年至2018 年，IMN 的發(fā)生率從7.1%上升到22.7%[4-5]。IMN患者預(yù)后存在較大差異，約30%可于發(fā)病2年內(nèi)自行緩解，但仍有約30%可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且部分患者于發(fā)病5～15年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病，增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重危害健康[6-7]。目前，IMN的西醫(yī)治療主要包括激素、免疫抑制劑及一般對(duì)癥治療（控制蛋白尿、利尿、降脂、抗凝等），雖然對(duì)于緩解IMN有一定效果，但存在不良反應(yīng)多、停藥后易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)，因此治療存在局限性。研究證實(shí)，中醫(yī)藥治療IMN有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[8]，因此中醫(yī)治療IMN日益受到關(guān)注。

陳洪宇教授（以下簡(jiǎn)稱陳師）是浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院主任中醫(yī)師，杭州市中醫(yī)院國(guó)家中醫(yī)腎病臨床重點(diǎn)專科主任，長(zhǎng)期從事腎臟病的臨床及教學(xué)科研工作，擅長(zhǎng)膜性腎病、IgA腎病、糖尿病腎病等各種腎臟疾病的診治。筆者長(zhǎng)期跟隨陳師門診，發(fā)現(xiàn)其在治療IMN上有獨(dú)到之處，故將其治療IMN的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為此類疾病的診治提供參考。

1 中醫(yī)認(rèn)識(shí)

受到古代診療手段的限制，中醫(yī)并無(wú)IMN專門的病名，根據(jù)其臨床特點(diǎn)，可將其歸為“水腫”“尿濁”“虛勞”等范疇?！鹅`樞經(jīng)·水脹》已有關(guān)于水腫的描述“水始起也，目窠上微腫，如新臥起之狀……其水已成矣”，形象生動(dòng)地描述了水腫病初起，眼瞼微腫似剛睡醒，小腿和足部俱浮腫，腹部也可能脹大的臨床表現(xiàn)。關(guān)于尿濁，《景岳全書·淋濁》云“人之五臟六腑俱各有精，然腎為藏精之府，而聽命乎心……水火不交，精元失守，由是而為赤白濁之患”[9]338，提示心腎不交，水火不濟(jì)，腎虛不固，可導(dǎo)致尿赤白濁?！端貑枴た趩枴分小爸袣獠蛔悖驯銥橹儭钡挠涊d，提示中氣不足，脾虛無(wú)以升清，精微下泄，也見尿濁?！堆C論·淋濁》言“若病血而又累及于水……下而淋濁，均不能免”[10]176，則提示瘀血阻絡(luò)，水濕停滯，瘀水互結(jié)于腎，腎失封藏，也可見尿濁。

2 病機(jī)分析

IMN屬本虛標(biāo)實(shí)之病，本虛主要指肺脾腎虧虛，標(biāo)實(shí)包括風(fēng)寒濕邪、瘀血、濕濁、濕熱等各種病理因素。在各個(gè)病理因素中，陳師尤其重視風(fēng)、濕、瘀對(duì)IMN發(fā)生發(fā)展的影響，故本文從風(fēng)邪、濕濁、瘀血入手，對(duì)IMN的病機(jī)進(jìn)行分析。

2.1 風(fēng)邪擾腎，清揚(yáng)開瀉 風(fēng)邪有內(nèi)外風(fēng)之分，外風(fēng)多指外邪侵襲人體，內(nèi)風(fēng)與外風(fēng)相對(duì)，是因體內(nèi)精血虧虛，水不涵木，木少滋榮，而產(chǎn)生的肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，當(dāng)內(nèi)風(fēng)侵襲腎府，便易產(chǎn)生腎風(fēng)。邪之所湊，其氣必虛，對(duì)于腎府先天稟賦不足的腎病患者，感受外風(fēng)后更易擾動(dòng)內(nèi)風(fēng)，直擊腎府。關(guān)于風(fēng)邪致腎病，早在《素問》就有提及，“奇病論篇”謂“有病庬然如有水狀，切其脈大緊，身無(wú)痛者，形不瘦，不能食，食少……病生在腎，名為腎風(fēng)”，說明風(fēng)邪入腎，致面目浮腫，風(fēng)邪內(nèi)攻有力而使脈緊，傷及太少二陰，導(dǎo)致食少而形不瘦?！帮L(fēng)論篇”云“腎風(fēng)之狀，多汗惡風(fēng)，面庬然浮腫，脊痛不能正立，其色炲，隱曲不利，診在肌上，其色黑”，也描述了風(fēng)邪入腎，易出現(xiàn)顏面部浮腫、腰脊痛、小便不利、肌膚發(fā)黑等癥狀。《素問·六節(jié)藏象論》謂“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”，風(fēng)邪入腎，因其性輕揚(yáng)開泄，使腎封藏失司，精關(guān)不固，精微隨尿而泄，故見尿濁之證。風(fēng)為六淫之首，百病之長(zhǎng)，因此風(fēng)邪對(duì)于疾病的發(fā)生、發(fā)展有重要影響。

目前多認(rèn)為，風(fēng)邪與各種異常的免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而IMN作為一種自身免疫性疾病，其發(fā)病與風(fēng)邪密切相關(guān)。風(fēng)邪擾腎，引起或加重免疫功能異常、腎病理?yè)p害等，最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜受損，產(chǎn)生大量蛋白尿。

2.2 濕濁內(nèi)擾，阻滯三焦 人體正常水液運(yùn)化依賴于肺、脾（胃）、腎的共同作用，《素問·經(jīng)脈別論》云“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱”，說明水飲從口入胃，胃受納腐熟，化生精氣；脾主運(yùn)化，為胃行其津液，上輸精微于肺，肺氣宣發(fā)，布散津液于周身，水液之糟粕下輸膀胱，在腎之氣化作用下化為尿液而排出體外。若肺失通調(diào)、脾失轉(zhuǎn)輸、腎失開闔、三焦氣化不利，水液代謝失調(diào)，溢于肌膚則發(fā)為水腫，正如《景岳全書》所謂：“凡水腫等證，乃脾、肺、腎三臟相干之病?！盵9]258《素問·水熱穴論》云“腎者，胃之關(guān)也，關(guān)門不利，故聚水而從其類也。上下溢于皮膚，故為胕腫”，也說明腎虛失于蒸騰氣化，開闔不利，水濕內(nèi)留，可發(fā)為水腫。IMN患者先天之本日益虧虛，龍火難潛；后天之本化生乏源，坤土失司，三焦水停，水道困阻難通，濕濁停滯于內(nèi)，外無(wú)化汗出表之路，內(nèi)乏溫陽(yáng)化氣之能，水飲內(nèi)停且纏綿日久，更不易化去，故可見明顯水腫。

西醫(yī)認(rèn)為，IMN水腫的原因包括腎小球?yàn)V過率下降、腎小管重吸收增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活等，這些都可歸結(jié)為機(jī)體正虛，尤以腎虛為主。正如上述，肺脾腎虧虛，水液失于正常轉(zhuǎn)輸，最終發(fā)為水腫。

2.3 瘀血阻絡(luò)，血脈難通 古代醫(yī)家很早就發(fā)現(xiàn)了“血”與“水”的聯(lián)系，如《素問·調(diào)經(jīng)論》曰：“瘀血不去，其水乃成?！贬t(yī)圣張仲景更是通過長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐，得出“血不利則為水”的論斷；唐容川[10]77在《血證論》中也提到“水病而不離乎血，血病而不離乎水”。水液在體內(nèi)的正常代謝依賴于氣機(jī)的推動(dòng)，當(dāng)水飲內(nèi)停，人體內(nèi)的圓運(yùn)動(dòng)就會(huì)受到明顯影響，即脾升胃降的小圓樞機(jī)不利，肺、心、肝、腎構(gòu)成的大圓升降浮沉亦難續(xù)，所謂“中氣如軸，四維如輪”[11]?！堆C論》謂“運(yùn)血者，即是氣”[10]6，氣機(jī)受阻后，血液正常運(yùn)行亦受到影響。腎病日久，脾腎氣虛，難以推動(dòng)血行，濕濁困阻致使氣滯而血液留于脈外，久而可見經(jīng)脈瘀痹，瘀血阻絡(luò)，更以腎府最為常見，離經(jīng)之血又會(huì)阻礙水液的正常運(yùn)行，如此反復(fù)，使瘀血難去，血脈難復(fù)。

IMN患者臨床常見高脂血癥，腎病理活檢光鏡下可見腎小球毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚，電鏡提示基底膜上皮下電子致密物沉積，臨床常見深靜脈血栓并發(fā)癥，尤以腎靜脈血栓最為常見，后期可能出現(xiàn)腎小管纖維化、腎小球新月體形成、腎小球節(jié)段性硬化等，皆可歸屬于中醫(yī)血瘀癥積之范疇。

3 辨證論治

基于IMN的基本病機(jī)，陳師提出了補(bǔ)脾益腎、祛風(fēng)勝濕、利水通絡(luò)、活血化瘀的基本治療法則。根據(jù)患者不同致病因素的偏盛程度，分別選用補(bǔ)陽(yáng)還五湯、防己黃芪湯、水陸二仙丹、復(fù)方積雪草顆粒為主方進(jìn)行配伍加減。

補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清代王清任之《醫(yī)林改錯(cuò)》，有益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)之效。方以黃芪為君，用量更是多至四兩，黃芪性甘微溫，歸肺、脾經(jīng)，有健脾補(bǔ)中、益衛(wèi)固表、利水消腫之效，《神農(nóng)本草經(jīng)》（以下簡(jiǎn)稱《本經(jīng)》）言其“主大風(fēng)癩疾……補(bǔ)虛”[12]77，《湯液本草》認(rèn)為黃芪可“補(bǔ)腎臟元?dú)狻盵13]?，F(xiàn)代研究表明，黃芪能通過抗炎、抗氧化、改善腎小球?yàn)V過、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、改善水鈉代謝等多方面緩解腎臟疾病[14]；同時(shí)還具有降低血小板黏附率的效果，能顯著緩解高脂血癥，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，從而減少血栓形成[15]。陳師臨證，常根據(jù)患者血壓及蛋白尿情況，斟酌劑量，一般用生黃芪20～30 g，若見血壓偏低，伴大量蛋白尿者，則酌情增黃芪量至40～50 g，或改生黃芪為炙黃芪，以增補(bǔ)氣養(yǎng)血之效。方中當(dāng)歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花則取“桃紅四物湯”之意，桃紅四物湯始于《醫(yī)宗金鑒》，有活血祛痰、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之功，現(xiàn)代研究證實(shí)其具有調(diào)節(jié)血液狀態(tài)、降血脂、抗氧化損傷、調(diào)節(jié)免疫等作用[16]。此外，更佐一味蟲類藥地龍，以血肉有情之品，增活血搜風(fēng)剔絡(luò)之效，且其味咸性寒入腎，可清腎中燥熱。

對(duì)于風(fēng)水偏盛的患者，陳師則重用防己黃芪湯。防己黃芪湯出自《金匱要略》，功能益氣祛風(fēng)、健脾利水。方中黃芪、防己相須為用，防己味辛苦，性寒，歸膀胱、肺經(jīng)，有祛風(fēng)止痛、利水消腫之功，《本經(jīng)》謂其“治風(fēng)寒溫瘧，熱氣諸癇，除邪，利大小便”[12]74，《名醫(yī)別錄》稱其可“療水腫、風(fēng)腫”[17]，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其有抗炎、抗纖維化、抑制免疫、解熱鎮(zhèn)痛、降血壓等作用[18]。黃芪與防己二者相伍，再加白術(shù)、甘草固守中州，祛風(fēng)與除濕并用，扶正與祛邪兼顧，風(fēng)濕俱去，諸癥自除。

對(duì)于尿濁明顯者，則伍水陸二仙丹。水陸二仙丹出自《洪氏集驗(yàn)方》，書中稱此方可“固真元，悅澤顏色”[19]。方由芡實(shí)、金櫻子相伍而成，能使腎氣得補(bǔ)，精關(guān)自固。研究發(fā)現(xiàn)，該方可改善尿蛋白、腎功能水平，且具有足細(xì)胞保護(hù)作用[20]。

對(duì)于瘀血癥狀明顯的患者，則重用復(fù)方積雪草顆粒（積雪草、黃芪、制大黃、桃仁、當(dāng)歸），此方由國(guó)醫(yī)大師王永鈞教授依據(jù)“腎絡(luò)瘀痹”的理論創(chuàng)制而成。方以積雪草為君，性寒，味苦辛，主入肝、膽、膀胱經(jīng)，有清熱解毒、散瘀消腫、利濕通淋的功效；更佐苦寒之大黃，取其瀉下涼血解毒、逐瘀利水消腫之效，增桃仁、當(dāng)歸共奏活血化瘀之效；伍一味黃芪，去邪而不傷正。陳師在臨床使用制大黃時(shí)，常根據(jù)患者排便情況，酌情增減，以每日解1～2次成形軟便為度，一般劑量在4～6 g?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，大黃、積雪草具有抗炎、抗纖維化、降低尿素氮肌酐水平的作用[21-23]，因此對(duì)于IMN后期腎功能受損，血肌酐、血尿素氮水平升高的患者，此方也有一定的降毒素作用。

除上述幾個(gè)基本方之外，陳師四診合參，隨證治之，依據(jù)不同癥狀進(jìn)行加減。對(duì)于水腫明顯，難以消復(fù)的患者，加用車前子、茯苓皮、玉米須、薏苡仁之類增強(qiáng)利水消腫之效；對(duì)于體質(zhì)較差，易感疲乏的患者，予炒黨參、仙鶴草、白術(shù)、防風(fēng)等益氣健脾、固護(hù)衛(wèi)氣；對(duì)于長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素，出現(xiàn)痤瘡、食欲亢進(jìn)、心煩少寐、口舌干燥等陰虛火旺癥狀的患者，則加用二至丸、麥冬、生地黃、知母等養(yǎng)陰清熱、滋補(bǔ)腎陰。陳師尤其重視對(duì)瘀血的治療，對(duì)于脈絡(luò)不和、瘀而化熱的患者，加丹皮、赤芍、丹參，丹皮和赤芍清熱涼血、活血化瘀，二者相伍，為血分之要藥，丹參亦能活血去瘀，涼血養(yǎng)血，有“一味丹參，功同四物”之說；對(duì)于瘀血程度稍重的患者，則加三棱、莪術(shù)這一藥對(duì)，二者相須為用，增強(qiáng)破血行氣之效；對(duì)于瘀血凝滯明顯，甚至瘀而成積的患者，加用蟲類藥活血破癥，如蟲、水蛭等，血肉有情之品破血逐瘀，去死血惡積之效更強(qiáng)。對(duì)于臨床上瘀血征象不明顯的患者，陳師也“未病先防”，佐以少量活血藥，預(yù)防或減緩疾病的進(jìn)展。

4 醫(yī)案舉隅

患者陳某，男，67歲，2021年9月13日初診。因“發(fā)現(xiàn)尿檢異常2年余”就診，外院行腎活檢提示“腎病綜合征，膜性腎病”（具體報(bào)告未見），曾服用激素30 mg，1次/d聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，用量共計(jì)9.6 g，后自行停藥。其后病情反復(fù)。就診時(shí)服用雷公藤多苷60 mg，1次/d聯(lián)合厄貝沙坦75 mg，1次/d。因拒絕再次使用激素，特來門診尋求中醫(yī)治療?？滔掳Y見：疲勞乏力，口干不欲飲，偶有腰酸，伴明顯泡沫尿，大便無(wú)殊，納寐尚安，查體雙下肢輕度浮腫，舌質(zhì)黯淡苔薄白，脈細(xì)弦。2021年9月3日尿常規(guī)：尿蛋白3+，尿隱血（-）；24 h尿蛋白定量2.10 g；肝腎功能：白蛋白25.9 g·L-1，肌酐、尿素氮、尿酸等均正常；血脂常規(guī)：總膽固醇5.51 mmol·L-1，其他相關(guān)指標(biāo)未見明顯異常；雙下肢B超未見明顯血栓形成，就診時(shí)血壓118/73 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa）。西醫(yī)診斷：IMN，中醫(yī)診斷：水腫病、尿濁病，證屬脾腎虧虛、氣虛血瘀證。中醫(yī)治以滋補(bǔ)脾腎、祛風(fēng)通絡(luò)、益氣利水，方選補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減：黃芪30 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，地龍4 g，穿山龍30 g，莪術(shù)15 g，防己15 g，積雪草30 g，茯苓皮30 g，薏苡仁15 g，車前子10 g，牛膝15 g。共14劑，水煎服，日1劑，早晚分服。同時(shí)囑其繼續(xù)服用厄貝沙坦75 mg，1次/d聯(lián)合雷公藤多苷20 mg，3次/d。

2021年9月28日二診。服藥2周后，患者訴近日因工作繁忙，乏力明顯，腰部酸重，尿中泡沫較前增多，大便溏爛，2～3次/d，雙下肢水腫較前加重。舌質(zhì)黯淡，苔薄白，脈弦細(xì)。復(fù)查24 h尿蛋白定量4.24 g，白蛋白24.3 g·L-1，總膽固醇5.89 mmol·L-1，其他指標(biāo)正常，血壓120/75 mmHg。陳師認(rèn)為其蛋白尿及水腫因勞累加重，于原方加大黃芪、防己用量，并據(jù)證候變化用藥，具體如下：黃芪40 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，地龍6 g，穿山龍30 g，莪術(shù)15 g，防己30 g，積雪草30 g，茯苓皮30 g，薏苡仁15 g，車前子10 g，牛膝15 g，玉米須6 g，石榴皮10 g。共14劑，煎服同上。

2021年10月13日三診。服藥2周后，患者腰酸乏力好轉(zhuǎn)，泡沫尿減少，雙下肢水腫亦有所緩解，大便1～2次/日，基本成形。舌黯苔薄白，脈弦細(xì)。復(fù)查24 h尿蛋白定量1.46 g，白蛋白27.2 g·L-1，總膽固醇6.87 mmol·L-1。陳師考慮其尿蛋白減少，但血脂水平較高，囑其清淡健康飲食，并改方藥如下：黃芪30 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，地龍6 g，穿山龍30 g，莪術(shù)15 g，防己25 g，積雪草30 g，茯苓皮30 g，薏苡仁15 g，牛膝10 g，赤芍15 g，桃仁6 g，紅花6 g，石榴皮6 g，淫羊藿10 g。共14劑，煎服同上。

其后患者規(guī)律就診，以上方加減治療3個(gè)月后，24 h尿蛋白定量逐漸下降至1 g左右，血清白蛋白水平維持在32 g·L-1左右，血脂水平較前有所下降。

按：該患者臨床以神疲乏力、腰部酸重、泡沫尿等為主要證候，結(jié)合其舌脈及IMN病理特點(diǎn)，辨為脾腎虧虛、氣虛血瘀證。首診時(shí)患者雙下肢輕度水腫，24 h尿蛋白定量2.10 g，故以常規(guī)補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減為主，加用茯苓皮、薏苡仁、車前子、牛膝以補(bǔ)腎利水消腫。二診時(shí)患者因勞累，蛋白尿、水腫加重，大便次數(shù)增多，故加大防己、黃芪用量，突出防己黃芪湯祛風(fēng)勝濕、利水消腫之效，更加用玉米須增強(qiáng)利水消腫之功，并酌加石榴皮澀腸止瀉。三診患者尿蛋白、白蛋白水平較前好轉(zhuǎn)，但血脂較前升高，故陳師于前方中加入化瘀通絡(luò)之品，防止病情進(jìn)展，且因患者仍偶有腰酸乏力，故加入淫羊藿補(bǔ)益脾腎。陳師在治療過程中攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼治，審時(shí)度勢(shì)，隨證加減，最終使臨床癥狀得到緩解，輔檢指標(biāo)得到明顯改善。同時(shí)，因雷公藤有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛之功效，可抗炎、調(diào)節(jié)免疫、減輕尿蛋白[24]，故陳師囑患者繼續(xù)服用雷公藤多苷片，以增祛風(fēng)勝濕通絡(luò)之功。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來，IMN的發(fā)病率逐年上升，西醫(yī)治療IMN存在一定局限性，而中醫(yī)治療IMN有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。陳師立足于中西醫(yī)結(jié)合的角度，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，提出IMN“風(fēng)邪擾腎，清揚(yáng)開瀉”“濕濁內(nèi)擾，阻滯三焦”和“瘀血阻絡(luò)，血脈難通”的基本病機(jī)，并提出補(bǔ)脾益腎、祛風(fēng)勝濕、利水通絡(luò)、活血化瘀的基本治療法則。在臨床診治IMN過程中，陳師尤其重視對(duì)瘀血的治療，根據(jù)患者瘀血輕重程度，或活血，或逐瘀，或消癥，臨床治療各類IMN患者，療效頗佳。在方藥選用上，根據(jù)患者不同致病因素的偏盛，分別以補(bǔ)陽(yáng)還五湯、防己黃芪湯、水陸二仙丹、復(fù)方積雪草顆粒為主方進(jìn)行配伍，緊扣病機(jī)，辨證論治，同時(shí)根據(jù)就診患者各自病情，斟酌加減，體現(xiàn)了“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”的思想。陳師基于“風(fēng)、濕、瘀”理論診治IMN，辨證施治精準(zhǔn)，臨床療效顯著，其中西互參的學(xué)術(shù)思想及經(jīng)驗(yàn)值得與同道分享。