張 泰，張北華，馬祥雪，王鳳云，王 萍，唐旭東

（1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院脾胃病科，北京 100091；2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究生院 北京 100700；3. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700）

部分質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）難治性燒心患者食管酸暴露時(shí)間（acid exposure time，AET）正常，癥狀與反流事件無(wú)關(guān)聯(lián)，被稱(chēng)為功能性燒心［1］（functional heartburn，F(xiàn)H），羅馬ⅣⅣ［2］將其歸為功能性食管疾病范疇，以區(qū)別于有客觀(guān)證據(jù)表明因反流誘發(fā)燒心的患者亞群。FH 是以發(fā)作性胸骨后燒灼感或疼痛為臨床表現(xiàn)，經(jīng)抑酸治療后無(wú)響應(yīng)，內(nèi)鏡及病理學(xué)檢查正常，AET 正常，反流和癥狀無(wú)關(guān)聯(lián)的一類(lèi)疾病。因?qū)儆诠δ苄约膊?，故抑酸治療多無(wú)效，如不能正確辨識(shí)該病，盲目增加抑酸強(qiáng)度，或行手術(shù)治療則會(huì)造成無(wú)謂傷害［2］。FH 發(fā)病機(jī)制未明，藥物療效欠佳，導(dǎo)致患者癥狀持續(xù)，反復(fù)就診，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。本文綜述了該病的病理生理學(xué)機(jī)制以及診治進(jìn)展，以望為臨床提供參考依據(jù)。

1 流行病學(xué)

因不同文獻(xiàn)中FH 定義的異質(zhì)性，且該病確診需要行內(nèi)鏡檢查和24 h pH 監(jiān)測(cè)［3］，而患者對(duì)檢查的接受度較低，故該病的流行率難以估計(jì)。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)H 占燒心患者的10%～40%［4，5］，在難治性燒心患者中占21%～53%［6，7］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)單中心回顧性研究表明，233 例燒心患者中，F(xiàn)H 患者為78 例，占34%［8］。

2 病理生理學(xué)機(jī)制

目前關(guān)于FH 的機(jī)制仍不明確，與其他功能性胃腸?。╢unctional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs）相似，多認(rèn)為腦腸軸敏化是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。球囊擴(kuò)張研究表明，F(xiàn)H 患者食管和直腸的高敏程度相似，證實(shí)其內(nèi)臟敏感性普遍增加，并不局限于食管［9］。其中外周敏化多由食管管腔因素，如機(jī)械刺激致敏傳入神經(jīng)引起。中樞敏化則由心理和認(rèn)知因素介導(dǎo)，強(qiáng)化燒心的感知覺(jué)。

2.1 外周敏化

與非糜爛性反流?。╪onerosive reflux disease，NERD）患者相比，F(xiàn)H 患者對(duì)食管球囊擴(kuò)張或電刺激的感知閾值更低，故正常刺激即可致敏外周傳入纖維，提高食管痛覺(jué)敏感性［10］。但與反流高敏感（reflux hypersensitivity，RH）相比，雖二者同屬于功能性食管疾病，不同于RH 的生理性酸或非酸高敏感，機(jī)械性刺激致敏在FH 更為多見(jiàn)［11］。另外，與健康對(duì)照組相似，F(xiàn)H 患者的食管黏膜傳入神經(jīng)定位較深［12］，無(wú)黏膜微觀(guān)損傷證據(jù)，故認(rèn)為低度微炎癥和細(xì)胞因子介導(dǎo)的神經(jīng)免疫效應(yīng)可能是FH 外周敏化的主要機(jī)制［13］。

2.2 中樞敏化

FH 患者多合并情感障礙［14］。研究表明［15］，與反流和癥狀高關(guān)聯(lián)的患者比較，F(xiàn)H 表現(xiàn)出更高程度的焦慮和更少的社會(huì)支持。嚴(yán)重和持續(xù)的壓力亦被證實(shí)可加劇燒心感［16］。另外，與健康對(duì)照組相比，食管擴(kuò)張和酸灌注所引起的皮質(zhì)誘發(fā)電位反應(yīng)在FH 中更強(qiáng)，也證實(shí)中樞敏化機(jī)制的作用［17］。精神心理障礙所介導(dǎo)的中樞敏化環(huán)節(jié)表明，F(xiàn)H 的治療模式不同于NERD 和RH，應(yīng)充分關(guān)注FH 患者潛在的情感障礙，否則難以改善燒心癥狀。

3 診斷與鑒別診斷

典型的FH 患者是以長(zhǎng)期燒心史（＞2 年），伴PPIs 療效不佳為主訴的中青年女性［18］。FH 癥狀嚴(yán)重程度和胃食管反流病健康相關(guān)生存質(zhì)量量表評(píng)分下降程度與NERD 和RH 非常相似，故僅憑病史難以將三者區(qū)別［19］，需行內(nèi)鏡、pH 阻抗監(jiān)測(cè)及高分辨食管測(cè)壓為FH 的診斷提供客觀(guān)依據(jù)。

3.1 內(nèi)鏡檢查

首先對(duì)于PPIs 難治性燒心患者可行內(nèi)鏡檢查，結(jié)合黏膜活檢有助于排除反流性食管炎、嗜酸性食管炎、Barrett 食管等疾病。白光內(nèi)鏡對(duì)于發(fā)現(xiàn)食管黏膜微小變化作用有限，而增強(qiáng)成像和共聚焦顯微內(nèi)鏡技術(shù)可更好監(jiān)測(cè)NERD 黏膜層面變化，以區(qū)別于FH［2］，如細(xì)胞間隙增寬可作為NERD 黏膜損傷的病理學(xué)特征，但在FH 患者中較少見(jiàn)［20］。

3.2 食管反流監(jiān)測(cè)

FH 的診斷依賴(lài)于對(duì)酸暴露的評(píng)估，但內(nèi)鏡檢查不足以達(dá)到此目的，需要通過(guò)反流監(jiān)測(cè)除外異常酸暴露，并明確癥狀與反流之間的關(guān)系。反流評(píng)估應(yīng)在無(wú)PPIs 治療基礎(chǔ)上進(jìn)行［21］，根據(jù)里昂共識(shí)［22］，AET＜4%為生理性酸反流，＞6%為病理性酸反流。因此，當(dāng)內(nèi)鏡陰性，AET＞6% 時(shí)，應(yīng)考慮為NERD；FH 與RH 酸暴露均正常，故AET＜4%。

癥狀指數(shù)（symptom index，SI）和癥狀相關(guān)概率（symptom association probability，SAP）可評(píng)估癥狀與反流相關(guān)性，陽(yáng)性定義為SI＞50% 或SAP＞95%［23］。食管酸暴露正常，關(guān)聯(lián)指數(shù)陽(yáng)性為RH，陰性在排除結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)障礙性疾病后可考慮為FH。

pH 阻抗監(jiān)測(cè)可明確反流物性質(zhì)及與癥狀相關(guān)性，相 關(guān)pH 阻 抗 研 究［24］表 明，NERD 以 酸 反 流 為主，RH 和FH 酸反流次數(shù)少，而非酸反流次數(shù)顯著，推測(cè)非酸反流可能參與RH 和FH 的病理生理學(xué)機(jī)制。

SI 和SAP 相互補(bǔ)充，但限于受主觀(guān)癥狀感知和反流事件發(fā)生變異率的影響，二者準(zhǔn)確性受到了質(zhì)疑［25］。反流后吞咽誘導(dǎo)蠕動(dòng)波（post-reflux swallowinduced peristaltic wave，PSPW）指數(shù)和夜間基線(xiàn)阻抗（mean nocturnal baseline impedance，MNBI）的聯(lián)合運(yùn)用，增加了pH 阻抗監(jiān)測(cè)在鑒別內(nèi)鏡陰性燒心疾病中的診斷價(jià)值，特別是當(dāng)SI 和SAP 不一致或AET 處于4%～6%時(shí)，意義更大。PSPW 反映食管的清除能力，其值越低，能力越差［26］。MNBI 反映了食管黏膜完整性，降低則提示黏膜完整性受損［27］。研究表明［28］，NERD 的PSPW 和MNBI 值明顯低于RH，NERD 和RH 又明顯低于FH。鑒于反流監(jiān)測(cè)的日間變異率較高，靈敏度不佳，MNBI 和PSPW 指數(shù)可能有利于難治性燒心患者的鑒別和治療，但仍需更多證據(jù)指導(dǎo)二者在臨床實(shí)踐中的意義。

3.3 高分辨食管測(cè)壓

高分辨率食管測(cè)壓（high resolution manometry，HRM）可用于評(píng)估食管運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，F(xiàn)H 的診斷需排除食管運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，包括賁門(mén)失馳緩癥、胡桃?jiàn)A食管、食管蠕動(dòng)缺失等。

另外，HRM 可以準(zhǔn)確測(cè)量下食管括約肌（1ower esophageal sphincter，LES）和膈肌腳（crural diaphragm，CD）的相對(duì)位置，從而判斷LES 和膈肌腳有無(wú)分離及其程度。LES 與CD 兩者間的距離長(zhǎng)短與食管胃連接處（esophagogastric junction，EGJ）壓力大小和抗反流屏障能力呈負(fù)相關(guān)［29］。據(jù)此，EGJ的解剖形態(tài)可分為3 型，其中2 型患者反流比1 型患者明顯，3 型患者最嚴(yán)重，等同于食管裂孔疝［29］。張穎慧等［30］研究發(fā)現(xiàn)NERD 患者2 型和3 型EGJ 多于RH 和FH。因此，NERD 的抗反流屏障功能障礙表現(xiàn)為食管裂孔疝比例增加，但在FH 和RH 中較為少見(jiàn)。

食管胃連接處收縮積分（esophagogastric junction-contractile integral，EGJ-CI）在區(qū)分內(nèi)鏡陰性燒心亞型上具有高度特異性［31］。EGJ-CI 綜合了LES和CD 的功能，以及呼吸變化等多種因素，是評(píng)價(jià)EGJ 屏障功能的重要指標(biāo)［31］。研究表明［32］，EGJ-CI水平與酸、弱酸以及非酸反流事件呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，F(xiàn)H患者的EGJ-CI 顯著高于NERD 和RH 患者，提示EGJ-CI 可能在NERD、RH 與FH 鑒別中具有一定的意義。

遠(yuǎn)端收縮積分（distal contractile integral，DCI）量化了食管蠕動(dòng)功能，芝加哥分型［33］中無(wú)效食管動(dòng)力（ineffective esophageal motility，IEM）定義為≥50%收縮伴DCI＜450 mmHg·cm·s。IEM 可引起食管酸清除異常，增加酸反流時(shí)間［34］。相比于NERD 和RH，IEM 在FH 患者中少見(jiàn)，但合并IEM也并不能有效排除FH［35］。

3.4 食管黏膜阻抗監(jiān)測(cè)

經(jīng)內(nèi)鏡直接測(cè)量黏膜阻抗（mucosal impedance，MI）可了解黏膜完整性，與MNBI 類(lèi)似，該值與DIS嚴(yán) 重 度 成 反 比［36］，并 隨 著 有 效 治 療 而 正 常 化［37］。NERD 患者靠近鱗-柱狀上皮交界處MI 較低，隨著遠(yuǎn)離SCJ 而增加，F(xiàn)H 患者在整個(gè)食管中具有較高M(jìn)I［37，38］。雖 然MI 監(jiān) 測(cè) 技 術(shù) 在 臨 床 尚 未 普 及，需 進(jìn)一步對(duì)檢測(cè)區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)化，但仍不失為識(shí)別FH、RH、NERD 和健康人群特征的手段。

綜 上，NERD、FH 與RH 的 鑒 別 要 點(diǎn) 在 于NERD 無(wú)論癥狀與反流是否相關(guān)，均為異常酸暴露，有微觀(guān)黏膜損傷證據(jù)，對(duì)酸反流敏感；RH 存在反流相關(guān)癥狀，多對(duì)弱酸或非酸反流敏感；FH 為正常酸暴露，燒心與反流無(wú)關(guān)，對(duì)機(jī)械刺激敏感，無(wú)微觀(guān)黏膜損傷證據(jù)，與精神心理障礙共病如抑郁、焦慮、軀體化癥狀的重疊可作為提示FH 的特征。

4 治療

目前尚無(wú)高質(zhì)量臨床證據(jù)探索FH 的藥物治療選擇，經(jīng)驗(yàn)性治療建議FH 患者改善生活方式并進(jìn)行抑酸治療，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、中醫(yī)藥治療以及心理干預(yù)對(duì)FH 患者可能有效。本病慢性病程，有必要使患者確信本病結(jié)局良好。

4.1 基礎(chǔ)治療

改變生活方式對(duì)于FH 的療效證據(jù)有限，但通常建議患者避免暴飲暴食，加餐，盡量減少脂肪、香料、碳酸飲料的攝入，并積極減重，注意抬高床頭。另外，明確誘因是改善FH 患者癥狀和提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵，應(yīng)針對(duì)焦慮、抑郁、低社會(huì)支持等并存心理障礙有效識(shí)別并治療［39］。

4.2 抗反流治療

FH 是PPIs 難治性燒心的潛在原因，患者癥狀與反流無(wú)關(guān)，故抑酸、抗反流手術(shù)治療在FH 患者中療效不佳［40］。但經(jīng)驗(yàn)性治療常將抑酸療法作為首選干預(yù)措施。有研究通過(guò)比較連續(xù)7 d 每日兩次口服150 mg 雷尼替丁或安慰劑的FH 患者，雷尼替丁可顯著降低食管對(duì)酸敏感性，推測(cè)組胺-2 受體拮抗劑可能通過(guò)調(diào)節(jié)疼痛感知閾值，為FH 患者提供益處［41］。然而，不可否認(rèn)的是安慰劑效應(yīng)或是NERD和RH 患者被誤診為FH，可能是導(dǎo)致部分患者對(duì)抑酸治療應(yīng)答的原因［42-44］。

多數(shù)患者行抗反流手術(shù)后主觀(guān)感覺(jué)明顯更差，因此FH 患者從抗反流手術(shù)中并不獲益，對(duì)于FH 患者，應(yīng)避免行抗反流手術(shù)治療［45］。

4.3 神經(jīng)調(diào)節(jié)劑

相比于抑酸及手術(shù)治療，針對(duì)食管高敏感和精神心理障礙共病的治療對(duì)于FH 可能更有效。特別是對(duì)于PPIs 難治性GERD 而言，與FH、RH 重疊是抑酸無(wú)應(yīng)答的常見(jiàn)原因。對(duì)于此類(lèi)患者，在予PPIs維持治療的同時(shí)，可針對(duì)功能性食管疾病，輔助神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療。

對(duì)于FH，可考慮運(yùn)用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5 -羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等藥物降低食管高敏感［46］。研究表明［47］，予FH 患者氟西汀6 周余治療，在改善燒心方面優(yōu)于奧美拉唑和安慰劑組。

4.4 其他藥物治療

除抑酸治療和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑外，替加色羅被證實(shí)可顯著改善FH 患者食管機(jī)械刺激疼痛閾值，降低反流、燒心頻率［48］。另外，與去甲替林和安慰劑對(duì)比，睡前服用褪黑素可顯著改善FH 患者GERDHRQL 評(píng)分［49］。

4.5 中醫(yī)藥治療

針灸作為中醫(yī)傳統(tǒng)治療技術(shù)，操作簡(jiǎn)便、安全有效，結(jié)合當(dāng)前治療技術(shù)，亦取得滿(mǎn)意療效。徐丹等［50］研究發(fā)現(xiàn)，埃索美拉唑腸溶片合用針刺體表穴位治療FH，與單純西藥治療比較，總有效率為84.4%，高于對(duì)照組的59.4%，并可顯著改善患者癥狀及焦慮、抑郁狀態(tài)，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另一項(xiàng)研究表明，對(duì)于PPIs 難治性燒心，與雙倍PPIs 劑量相比，針灸更能顯著緩解患者燒心癥狀［51］。

4.6 心理干預(yù)

在一項(xiàng)針對(duì)9 名FH 患者的對(duì)照試驗(yàn)中，6 名患者接受每周7 次的食管定向催眠治療，發(fā)現(xiàn)催眠療法可顯著降低患者內(nèi)臟焦慮和癥狀嚴(yán)重程度［52］。盡管心理治療證據(jù)有限，但在其他干預(yù)療效不佳時(shí)，不失為一種考慮。

5 結(jié)語(yǔ)

FH 是以?xún)?nèi)鏡陰性燒心為特征的疾病，羅馬Ⅳ將其歸于功能性食管疾病范疇，是難治性燒心的常見(jiàn)原因。因FH 常重疊GERD 和其他FGIDs，因此明確診斷較為困難。內(nèi)鏡、反流監(jiān)測(cè)和HRM 有助于鑒別FH 和其他以燒心為主要表現(xiàn)的疾病亞群，指導(dǎo)并優(yōu)化治療方案。FH 病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，可能與內(nèi)臟高敏感、非特異性食管運(yùn)動(dòng)異常以及心理精神障礙有關(guān)。在治療方面，由于FH 食管酸暴露正常，無(wú)癥狀和反流相關(guān)性，因此抑酸和抗反流手術(shù)治療效果不佳。神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、心理干預(yù)及中醫(yī)藥治療可能有助于調(diào)節(jié)腦腸軸敏化，改善燒心癥狀。但FH 的藥物療效證據(jù)仍十分有限，需要進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

張?zhí)禾岢鲅芯克悸罚珜?xiě)論文并修改；張北華、馬祥雪：收集文獻(xiàn)，整理文檔；王鳳云、王萍、唐旭東：提出修改意見(jiàn)，提供指導(dǎo)。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。