陳佳靜，李超鵬，王其龍，王 飛

0 引言

相比于身體其他部位皮膚，眼周區(qū)域的癌癥發(fā)生率較高[1]。其中，基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma, BCC)是該區(qū)域最常見(jiàn)的惡性腫瘤。諸多研究表明，多種分子信號(hào)的異常表達(dá)參與BCC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。對(duì)眼瞼BCC發(fā)生、發(fā)展及耐藥發(fā)生過(guò)程中的腫瘤分子信號(hào)變化及其作用的深入探討，對(duì)揭示其生物學(xué)行為與探索有效的防治方法具有重要意義。本文將對(duì)與眼瞼BCC發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的關(guān)鍵分子信號(hào)改變作一簡(jiǎn)要綜述。

1 眼瞼BCC及其特點(diǎn)

眼瞼BCC占眼瞼惡性上皮腫瘤的85%～95%，其次是鱗狀細(xì)胞癌(SCC)、皮脂腺癌和惡性黑色素瘤[2]。危險(xiǎn)因素包括毒素、感染因子、紫外線(UV)照射、局部和全身免疫功能障礙以及基因改變等。由于上眼瞼有眉毛阻擋而受紫外線輻射較少，該病發(fā)生于下眼瞼(48%)或內(nèi)眥(27%)的比例高于上眼瞼(25%)。2018年WHO病理學(xué)分型將該病分為結(jié)節(jié)型、淺表型、浸潤(rùn)型、硬化型和小結(jié)節(jié)型[3]。除了組織病理學(xué)分類(lèi)外，基于基因組分析，BCC可分為三個(gè)亞型：(1)經(jīng)典BCC，與Hedgehog和WNT信號(hào)通路密切相關(guān)；(2)類(lèi)似正常的BCC，特別是表現(xiàn)出活躍的脂肪酸代謝者；(3)SCC樣BCC，其依賴(lài)于免疫反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)基因[4]。眼瞼BCC治療方式取決于患者的一般健康狀況、組織病理學(xué)亞型、腫瘤的位置和大小，最常用和最有效的方法是將邊緣清晰的病變采取莫氏顯微手術(shù)或傳統(tǒng)手術(shù)切除后進(jìn)行眼瞼重建，極小或淺表的病變(<2mm)可以用二氧化碳激光汽化或冷凍治療，局部晚期BCC則使用藥物治療[5]。然而手術(shù)切除病灶后需要術(shù)者仔細(xì)地進(jìn)行解剖和功能重建，并且手術(shù)部位可能因新的瘢痕形成引起眼瞼位置異常，威脅眼表的健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在106例下眼瞼腫塊切除和修復(fù)的病例中，7a內(nèi)眼瞼內(nèi)外翻的發(fā)生率為14.2%。另外，術(shù)后并發(fā)癥還包括眼瞼攣縮、倒睫、眼瞼邊緣黏膜過(guò)度增生、淚腺損傷等[6]。眼瞼BCC危害較大，該癌癥可以通過(guò)造成眼瞼皮膚破壞從而嚴(yán)重影響面部外觀，甚至刺激結(jié)膜使患者視力下降[7]。此外，無(wú)論患者采用藥物還是手術(shù)治療，疾病復(fù)發(fā)也是常見(jiàn)的。因此，針對(duì)眼瞼BCC復(fù)發(fā)率高、皮膚破壞風(fēng)險(xiǎn)高以及現(xiàn)有藥物治療方法產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題，進(jìn)一步了解眼瞼BCC發(fā)生的分子機(jī)制以及相關(guān)信號(hào)通路對(duì)其診斷和治療具有重要意義。

2 與眼瞼BCC發(fā)生相關(guān)的關(guān)鍵信號(hào)通路

2.1Hedgehog/GLI(Hh/GLI)通路Hedgehog/GLI(Hh/GLI)通路在毛囊發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用，分為典型通路和非典型通路。該信號(hào)通路的失調(diào)是眼瞼BCC發(fā)病的重要標(biāo)志[8]。此途徑通過(guò)一系列的配體如Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，跨膜受體如Patched-1(PTCH-1)和轉(zhuǎn)錄因子Glioma-associated oncogene(GLI-1)促使細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡，保證干細(xì)胞的連續(xù)性，在造血系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)和乳腺組織的干細(xì)胞自我更新過(guò)程中發(fā)揮作用[9]。

SHH是Hedgehog信號(hào)通路中研究最多、最廣為人知的蛋白配體之一，它的中斷會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞的發(fā)育異常。SHH通路激活表現(xiàn)為GLI的變化，該變化由SHH以濃度依賴(lài)的方式產(chǎn)生，即GLI的激活形式(GLIA)與抑制形式(GLIR)的總和[10]。最常見(jiàn)的GLI抑制機(jī)制是通過(guò)與Suppressor of fused(SUFU)基因結(jié)合，將GLI-1隔離在細(xì)胞質(zhì)中，從而阻止核轉(zhuǎn)位和Hh/GLI信號(hào)通路靶基因的進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄激活，據(jù)Zheng等研究，Negating Protein 1(SNEP1)和BCL-2均可抑制這一過(guò)程以促進(jìn)Hh通路[11]?？缒な荏wPTCH-1則是一種腫瘤抑制基因的蛋白產(chǎn)物，對(duì)Hh信號(hào)起負(fù)調(diào)控作用，通過(guò)抑制Smoothened(SMO)從而使Hh/GLI通路失效，它通常在散發(fā)性BCC中發(fā)生突變，其失活將可能導(dǎo)致基底細(xì)胞痣綜合征的發(fā)生[12]。

2.1.1Hh/GLI典型信號(hào)通路可分為無(wú)配體結(jié)合與有相關(guān)配體結(jié)合兩種情況。

2.1.1.1無(wú)配體結(jié)合在沒(méi)有配體結(jié)合的情況下，PTCH-1抑制SMO作用，GLI轉(zhuǎn)錄因子被SUFU隔離，并被蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶1(CK1)和糖原合酶激酶3β(GSK3β)磷酸化，從而進(jìn)行蛋白水解，其c端結(jié)構(gòu)域分裂產(chǎn)生GLIR，隨后GLIR易位進(jìn)入細(xì)胞核，抑制Hh/GLI靶基因的轉(zhuǎn)錄，這些靶基因包括PTCH和GLI自身、WNT及與細(xì)胞增殖的相關(guān)基因等[13]。

2.1.1.2有相關(guān)配體結(jié)合在正常哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，當(dāng)三種配體之一與受體結(jié)合時(shí)，Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)得以實(shí)現(xiàn)。兩者結(jié)合削弱了PTCH-1對(duì)SMO的抑制作用，從而使GLI免于蛋白水解。GLI全長(zhǎng)形式是一種轉(zhuǎn)錄激活因子，可易位入核，促進(jìn)Hh/GLI靶基因轉(zhuǎn)錄[14]。在BCC中，PTCH-1功能喪失或SMO突變均會(huì)提高GLI轉(zhuǎn)錄活性并觸發(fā)表皮細(xì)胞中Hedgehog信號(hào)的過(guò)度激活。

典型的Hh/GLI信號(hào)通路局限于初級(jí)纖毛(primary cilium，PC)，盡管在發(fā)育過(guò)程中至關(guān)重要，但在疾病中并不廣泛涉及。在mRNA和蛋白水平上，眼瞼BCC的Hh相關(guān)分子中GLI-1表達(dá)最高，且在眾多良惡性眼瞼皮膚腫瘤中有且僅有基底細(xì)胞癌表達(dá)GLI-1，這些證據(jù)均提示GLI-1可作為鑒別基底細(xì)胞癌與其他惡性腫瘤尤其是基底樣鱗狀細(xì)胞癌的候選診斷標(biāo)志物之一[15]。

2.1.2Hh/GLI非典型信號(hào)通路此為眼瞼BCC的典型驅(qū)動(dòng)方式之一，越來(lái)越多的證據(jù)表明，在癌癥中，GLI活性的刺激與SMO無(wú)關(guān)[16]。非典型Hh/GLI信號(hào)通路的激活機(jī)制主要為以下兩種。

2.1.2.1Ⅰ型非典型Hh/GLI通路在該通路中，PTCH-1不與SMO相互作用。當(dāng)與配體結(jié)合時(shí)，PTCH-1使Caspase-3自身裂解，激活Caspase-9引發(fā)細(xì)胞凋亡；當(dāng)PTCH-1與配體結(jié)合時(shí)，Caspase-9失活從而抑制其介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，此時(shí)Cyclin B1從PTCH-1受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域釋放，促進(jìn)細(xì)胞增殖[17]。

2.1.2.2Ⅱ型非典型Hh/GLI通路該通路依賴(lài)于SMO，但不依賴(lài)于GLI家族轉(zhuǎn)錄因子。據(jù)Shen等[18]研究發(fā)現(xiàn)SMO除了能夠促進(jìn)GLI家族轉(zhuǎn)錄因子的活性形式外，還具有功能性G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)特性，對(duì)異質(zhì)三聚體G蛋白具有選擇性，通過(guò)這種特性能夠不依賴(lài)GLI家族的轉(zhuǎn)錄因子激活Ⅱ型非典型通路。在基底細(xì)胞癌中，非典型Hh/GLI信號(hào)通路可能通過(guò)增強(qiáng)典型Hh通路促進(jìn)腫瘤發(fā)生[19]。

根據(jù)最近的基因組分析，PTCH1的缺失和SMO的增加被認(rèn)為是Hh通路基因的致病突變，占人眼瞼BCC的90%。除此之外還有SUFU突變、TP53突變及NOTCH家族基因突變等，這些基因大部分被認(rèn)為是腫瘤抑制因子，突變將導(dǎo)致其功能缺失，促進(jìn)Hh/GLI信號(hào)表達(dá)，驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生[20]。

2.1.3Hh/GLI抑制劑的開(kāi)發(fā)隨著對(duì)Hh/GLI信號(hào)通路的深入研究，Hh/GLI抑制劑的開(kāi)發(fā)也獲得了充足的發(fā)展，如Sonidegib、Vismodegib、Saridegib、BMS-833923、Aladegib、Glasdegib，這些都屬于SMO抑制劑(SMOi)。而B(niǎo)CC也是第一個(gè)使用Hh/GLI通路拮抗劑治療的瘤種[21]。Vismodegib是局部晚期BCC患者失去手術(shù)和放療最佳時(shí)機(jī)的情況下唯二可用的靶向治療之一，曾于2012年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性和局部晚期BCC的治療，已成為眼周BCC最常用的手術(shù)和放療新輔助的治療藥物[22]。其對(duì)轉(zhuǎn)移性BCC的最終緩解率約30%，對(duì)局部晚期BCC的最終緩解率約43%。有文獻(xiàn)報(bào)道SMO和PTCH-1突變可作為眼瞼BCC患者對(duì)Vismodegib治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物[23]。然而，目前尚無(wú)足夠的證據(jù)表明Vismodegib能顯著改善患者的生存。Sonidegib是第二種獲批的Hedgehog抑制劑，該抑制劑已成功應(yīng)用于BCC的治療。Saridegib于2018年獲得FDA和EMA歐盟孤兒病藥品委員會(huì)批準(zhǔn)，可作為Gorlin綜合征的突破性治療指定外用凝膠，但該藥物容易對(duì)發(fā)生SMO突變的高達(dá)50%的患者產(chǎn)生耐藥性，最常見(jiàn)的是D437A突變，它使藥物與SMO的親和力顯著降低[24]。當(dāng)Hedgehog途徑抑制失敗時(shí)，使用PD-L1抑制劑Pembrolizumab獲得了一定的治療效果，這表明靶向PD-L1或與Hedgehog途徑抑制劑聯(lián)合使用可能能夠成為眼瞼BCC的有效治療方案[25]。

SMOi和其他途徑抑制劑的組合最有希望抑制實(shí)體腫瘤中Hh/GLI途徑的過(guò)度激活并降低耐藥性。而在一半的Vismodegib耐藥患者中，Hedgehog信號(hào)元件的突變并不是導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥的原因，這有力地表明其他信號(hào)通路可能參與了疾病的進(jìn)展。

2.2WNT信號(hào)通路WNT信號(hào)在表皮干細(xì)胞的發(fā)育、角質(zhì)形成細(xì)胞增殖以及皮膚穩(wěn)態(tài)再生中發(fā)揮作用，它從WNT配體與Frizzled(Fzd)家族的細(xì)胞表面受體結(jié)合后開(kāi)始，與其他共受體如低密度脂蛋白相關(guān)蛋白(LRP5/6)或酪氨酸激酶受體(PTK7、ROR、RYK)結(jié)合，激活Dishevelled(Dvl)，最終觸發(fā)多種信號(hào)級(jí)聯(lián)。它的異常調(diào)控不僅會(huì)引起腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，還能促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)。Yao等[26]在BCC中也觀察到WNT通路的激活，表現(xiàn)為WNT蛋白的過(guò)表達(dá)(WNT1、2、5a、11、13、16等)和β-catenin的存在。β-catenin作為一種膜結(jié)合蛋白，是WNT的關(guān)鍵效應(yīng)因子，定位于正常表皮的細(xì)胞膜、毛囊的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)，激活后易位入核[27]。WNT信號(hào)通路一般分為β-catenin依賴(lài)的典型通路(稱(chēng)為WNT/β-catenin信號(hào)通路)和β-catenin獨(dú)立的非典型通路。

2.2.1WNT典型通路典型通路的激活以β-catenin依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄活性為特征。

2.2.1.1無(wú)受體結(jié)合在沒(méi)有受體的情況下，β-catenin被軸蛋白、腺瘤性大腸息肉蛋白(APC)、CK1和GSK3β組成的降解復(fù)合物捕獲并磷酸化，β-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(β-TrCP)與磷酸化的β-catenin結(jié)合，最終使其泛素化和蛋白酶體降解[28]。

2.2.1.2有受體結(jié)合當(dāng)WNT與受體相互作用時(shí)，Dvl抑制上述復(fù)合物，使β-catenin免于磷酸化。未磷酸化的β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核，與T細(xì)胞因子(TCF)/淋巴增強(qiáng)因子(LEF)家族成員相互作用，觸發(fā)WNT靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D1和C-MYC等基因的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖[29]。

WNT/β-catenin信號(hào)通路控制多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、分化和遷移，還在對(duì)損傷的急性反應(yīng)起作用。除了TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子外，β-catenin可以與維生素D受體(VDR)結(jié)合。VDR為介導(dǎo)1,25(OH)2D發(fā)揮生物效應(yīng)的核內(nèi)生物大分子，Pálmer等[30]發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有VDR的情況下激活β-catenin信號(hào)會(huì)導(dǎo)致類(lèi)似BCC的腫瘤發(fā)展。據(jù)報(bào)道，1,25(OH)2D可以通過(guò)提高質(zhì)膜中與β-catenin結(jié)合的E-cadherin水平的方式進(jìn)一步減少β-catenin與LEF/TCF結(jié)合進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核。除此之外，它還可以通過(guò)刺激WNT拮抗劑DKK-1的表達(dá)抑制WNT信號(hào)，這提示1,25(OH)2D可能也可以成為BCC新的治療手段[29]。

2.2.2非典型WNT通路獨(dú)立于β-catenin，可分為WNT/Ca2+和WNT/平面細(xì)胞極性(PCP)途徑。

2.2.2.1WNT/Ca2+途徑在此途徑中，WNT與Fzd相互作用激活磷脂酶C，將磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)轉(zhuǎn)化為肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)和1,2二?；视?DAG)。其中，IP3與細(xì)胞內(nèi)鈣通道相互作用釋放Ca2+離子，激活各種鈣依賴(lài)激酶，如蛋白激酶C(PKC)、鈣調(diào)蛋白依賴(lài)激酶Ⅱ(CAMKⅡ)和鈣調(diào)蛋白磷酸酶(Cn)。有研究表明PKC能夠激活小GTP酶；CAMKⅡ能使TGF-β激酶1(TAK1)磷酸化，誘導(dǎo)Nemo樣激酶(NLK)的激活，從而抑制WNT/β-catenin信號(hào)的轉(zhuǎn)錄活性；Cn去磷酸化活化T細(xì)胞核因子(NFAT)家族蛋白并導(dǎo)致其核易位，使靶基因得以轉(zhuǎn)錄調(diào)控[31]。WNT/Ca2+通路的激活促進(jìn)神經(jīng)元系統(tǒng)的分化[32]，尚無(wú)研究表明與眼瞼BCC的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

2.2.2.2WNT/PCP通路WNT配體與其受體的結(jié)合會(huì)激活RhoA家族小GTP酶，包括RhoA、RhoA相關(guān)蛋白激酶(ROCK)、Rac及其下游效應(yīng)子、肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白Filamin A和c-Jun N端蛋白激酶(JNK),進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞遷移、侵襲或轉(zhuǎn)移。其中，活化的JNK進(jìn)一步觸發(fā)活化蛋白-1(AP-1)家族轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄激活。AP-1蛋白同時(shí)也是多個(gè)信號(hào)如RAS通路的下游效應(yīng)子，因此不難推斷出WNT信號(hào)通路可通過(guò)AP-1與其他通路交叉作用。JNK/AP-1信號(hào)可啟動(dòng)RhoGEFs的轉(zhuǎn)錄程序，促進(jìn)核心肌蛋白相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(nMRTF)活性。據(jù)研究顯示，小分子AP-1抑制劑能夠選擇性地靶向lyypd3+/TACSTD2+/LY6D+ nMRTF人BCC，為改善聯(lián)合治療開(kāi)辟了道路[33]。

典型WNT信號(hào)在BCC的起始和進(jìn)展中起到關(guān)鍵作用，而非典型WNT信號(hào)重點(diǎn)在調(diào)控腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程[34]，兩種WNT信號(hào)通路可能以相互對(duì)抗的方式驅(qū)動(dòng)BCC生長(zhǎng)。

3 通路間相互作用

Hh和WNT信號(hào)之間的相互作用已被證明是協(xié)調(diào)胚胎發(fā)育、干細(xì)胞維持和腫瘤發(fā)生過(guò)程中關(guān)鍵過(guò)程的基礎(chǔ)。既往研究表明，眼瞼BCC的生長(zhǎng)既需要WNT信號(hào)也依賴(lài)Hh通路，在正常皮膚發(fā)育過(guò)程中，兩種信號(hào)通路缺一不可，前者啟動(dòng)毛囊的形成，后者促進(jìn)細(xì)胞增殖形成成熟毛囊所需的上皮。WNT是SHH的靶基因之一，典型WNT信號(hào)先于Hh信號(hào)激活，并且是隨后Hh信號(hào)激活所必需的。這兩種信號(hào)之間的交叉也存在于BCC機(jī)制中。有研究發(fā)現(xiàn)作為脊椎動(dòng)物WNT拮抗劑的WNT抑制因子1蛋白(WIF1)與人類(lèi)SHH具有高親和力，亦是人類(lèi)SHH的有效拮抗劑[35]。WNT通路和Hh通路最驚人的相似之處為它們均是由密切相關(guān)的受體(分別為Fzd和SMO)介導(dǎo)的,并且均使用GSK3β、CK1和β-trcp來(lái)調(diào)節(jié)這些途徑的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄效應(yīng)因子的蛋白水解[36]。在晚期BCC腫瘤中顯示GLI-1上調(diào)WNT基因，GLI-1和GLI-2與干細(xì)胞標(biāo)記物如LGR4和LGR5有很強(qiáng)的相關(guān)性，而后兩者為WNT信號(hào)通路的靶基因，該現(xiàn)象更能證明Hh和WNT信號(hào)在BCC癌變過(guò)程中存在聯(lián)系。Steven等于表達(dá)致癌基因M2SMO的小鼠中發(fā)現(xiàn)了Hh通路驅(qū)動(dòng)BCC發(fā)育中需要典型WNT信號(hào)通路的證據(jù)，此研究還表明阻斷典型的WNT信號(hào)可以阻止Hh信號(hào)驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生[37]。因此，聯(lián)合使用Vismodegib和WNT通路抑制劑治療BCC相比起單藥治療更能抑制腫瘤生長(zhǎng)[38]。

4 上述通路介導(dǎo)的BCC耐藥及復(fù)發(fā)

WNT/β-catenin信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)部分基因促進(jìn)耐藥，包括MDR-1、CD44、MMP7、IL-10等。Forkhead box O3(FOXO3a)作為β-catenin轉(zhuǎn)錄共激活因子之一，具有誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡的作用，而在核β-catenin表達(dá)量高的情況下，該基因被PI3K或AKT抑制劑激活，使其表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子而不是促凋亡的腫瘤抑制因子，從而使腫瘤對(duì)PI3K或AKT抑制劑產(chǎn)生耐藥性[39]。抑制WNT/β-catenin信號(hào)通路可使癌細(xì)胞對(duì)化療藥物增敏，并提高免疫治療的療效。因此，研究靶向WNT/β-catenin通路的抑制劑對(duì)晚期和耐藥BCC很有必要。

另外，由于在Hedgehog途徑中負(fù)調(diào)控因子SUFU相對(duì)于SMO處在下游位置，SUFU突變可能對(duì)SMOi或針對(duì)該途徑上游成分的其他治療具有耐藥性[40]。因此近年逐漸開(kāi)發(fā)了針對(duì)SMO下游Hh-GLI的替代治療策略，如酪蛋白激酶1(CSNK1)。證據(jù)表明，在SMOi敏感和耐藥的腫瘤環(huán)境中，抑制CSNK1會(huì)干擾致癌的Hh信號(hào)，它的藥理學(xué)靶向性為治療SMO抑制劑敏感和耐藥的腫瘤提供了一種新的治療方法[41]。

已有研究表明，Vismodegib給藥能使腫瘤從增殖狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)镠h抑制狀態(tài)，該過(guò)程在停藥時(shí)完全可逆，而在新的Vismodegib治療周期又可重新誘導(dǎo)。Adriana等認(rèn)為這可能與Lgr5+細(xì)胞的休眠有關(guān)，這些Lgr5+細(xì)胞在小鼠和人類(lèi)BCC中都存在殘余的WNT信號(hào)活性，并且可以被WNT和HH雙重抑制劑靶向Lgr5+細(xì)胞聯(lián)合Vismodegib消除，從而導(dǎo)致絕大多數(shù)BCC中的腫瘤根除[42]。由此可見(jiàn)，雙重WNT和HH抑制可能成為避免BCC復(fù)發(fā)的重要臨床治療方案[43]。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上，對(duì)于易治療的眼瞼基底細(xì)胞癌，手術(shù)仍為一線治療；但對(duì)于一些復(fù)雜的病灶，由于可能導(dǎo)致的毀容及眼部功能喪失，手術(shù)治療往往并不可行。而替代療法如放療，在眼部這個(gè)高度敏感的解剖區(qū)域也具有嚴(yán)重的副作用，因此藥物靶向治療局部晚期基底細(xì)胞癌(laBCC)尤為重要[44]。

目前最常用于眼瞼BCC的藥物為抑制Hh通路的Vismodegib，它為眼周區(qū)域的laBCC提供了一種有希望的能替代破壞性手術(shù)或放療的選擇。雖然相當(dāng)多的患者即使停用此藥，也可以長(zhǎng)時(shí)間實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退，但患者服用該藥期間均發(fā)生至少一次不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為肌肉痙攣，其次為味覺(jué)障礙、脫發(fā)和體質(zhì)量減輕，甚至出現(xiàn)肝毒性，其中味覺(jué)障礙是主要的停藥原因[45]。近年來(lái)亦有用Sonidegib成功治療眼周laBCC的病例，但其長(zhǎng)期療效和并發(fā)癥仍有待于進(jìn)一步研究[46]。Marco等研究發(fā)現(xiàn)WIF1在小鼠體內(nèi)移植后抑制腫瘤生長(zhǎng)和增殖，在體外培養(yǎng)的BCC細(xì)胞系中沒(méi)有抑制作用，但目前沒(méi)有獲得批準(zhǔn)運(yùn)用于人眼瞼BCC治療中[47]。過(guò)去幾年，Hh信號(hào)通路及Wnt信號(hào)通路已經(jīng)在眼瞼BCC的機(jī)制研究方面取得了很大的進(jìn)步，但目前針對(duì)抑制劑的應(yīng)用尚不夠深入，繼續(xù)進(jìn)行深入研究可為探索BCC的治療方式上提供一定的參考方向。另外，是否多種抑制劑聯(lián)合使用能達(dá)到治療眼瞼BCC的最佳效果也需要我們進(jìn)一步探索。

眼瞼BCC的形成是細(xì)胞信號(hào)調(diào)控機(jī)制中的某些環(huán)節(jié)發(fā)生紊亂造成的，除了上述信號(hào)通路參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,還有其他途徑共同參與眼瞼BCC的疾病進(jìn)展，如TGF-β途徑、JAK-STAT途徑、AKT途徑、MAPKs信號(hào)通路、NOTCH途徑、TP53、MYCN、YAP1和TAZ信號(hào)通路等[48-50]。盡管目前對(duì)于眼瞼BCC的發(fā)生機(jī)制仍未完全明確，且研究方向多較分散，但隨著高通量測(cè)序的技術(shù)發(fā)展，人們對(duì)基因水平的研究逐漸深入，對(duì)多種信號(hào)通路的靶點(diǎn)逐漸清晰，將研制出更多針對(duì)新靶點(diǎn)的藥物，以期延長(zhǎng)患者的生存期及提高患者的生活質(zhì)量。