王鑫，史芯沂美，謝芬蘭，付壯，朱華玲,，班立桐

4-酰基吡唑啉酮-5縮γ-氨基丁酸衍生物的合成及對白玉菇菌絲脫氫酶活性影響

王鑫a，史芯沂美a，謝芬蘭a，付壯a(bǔ)，朱華玲a,通信作者，班立桐b

（天津農(nóng)學(xué)院a. 基礎(chǔ)科學(xué)學(xué)院，b. 農(nóng)學(xué)與資源環(huán)境學(xué)院，天津 300392）

采用結(jié)構(gòu)拼接法設(shè)計合成了4-三氟乙酰-3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮縮γ-氨基丁酸（L1）、1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮縮γ-氨基丁酸（L2）兩種新配體，以及兩個配體的Ca、Zn配合物。采用紅外分光光度法和紫外分光光度法對合成的6種化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，采用MTT法測定了6種化合物對白玉菇菌絲脫氫酶活性的影響。結(jié)果表明：6種化合物對白玉菇菌絲脫氫酶的活性均有抑制作用，其中配體L2對白玉菇菌絲脫氫酶活性的抑制能力最強(qiáng)，配體L1最差；采用分子對接法研究了菌絲脫氫酶與原始配體泛醌，以及配體L1和L2的相互作用，發(fā)現(xiàn)兩個新配體與菌絲脫氫酶的結(jié)合能力均好于原始配體泛醌，且配體L2好于配體L1。該結(jié)果與MTT試驗(yàn)結(jié)果一致，說明配體L1和配體L2可能是通過與泛醌進(jìn)行結(jié)合競爭表現(xiàn)出對琥珀酸脫氫酶的抑制活性。

γ-氨基丁酸; 衍生物; 合成; 表征; 白玉菇; 菌絲脫氫酶活性

γ-氨基丁酸，別名4-氨基丁酸，簡稱GABA，具有降低神經(jīng)元活性、防止神經(jīng)細(xì)胞過熱以及降低血壓的作用[1-3]，還具有防止動脈硬化、調(diào)節(jié)心律失常、降低血脂、增強(qiáng)肝功能等生理功效，對癲癇、驚厥、亨廷頓病和帕金森病等多種神經(jīng)性疾病具有一定的療效[4-8]。近年來，GABA作為一種新型功能性因子，廣泛應(yīng)用于藥品、保健品以及食品工業(yè)等領(lǐng)域[9-12]。4-?；吝蜻且活愔匾摩?二酮含氮雜環(huán)體系，可與醛、肼以及胺類化合物反應(yīng)形成穩(wěn)定的席夫堿化合物，具有共軛體系大、配位活性高、毒性低等特點(diǎn)，在配位化學(xué)、生命科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景[13-16]。

將γ-氨基丁酸引入吡唑啉酮的藥物分子中設(shè)計合成γ-氨基丁酸吡唑啉酮衍生物及金屬配合物，具有潛在的藥學(xué)應(yīng)用和營養(yǎng)價值。本研究采用結(jié)構(gòu)拼接法設(shè)計合成γ-氨基丁酸縮芳基吡唑酮配體及金屬配合物，并進(jìn)一步研究其對白玉菇菌絲脫氫酶活性的影響，旨在為琥珀酸脫氫酶抑制劑的篩選提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 試材

γ-氨基丁酸（99%）、噻唑藍(lán)/MTT（98%），上海源葉生物科技有限公司；4-三氟乙酰-3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮（＞96.0%），東京化成工業(yè)株式會社；1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮（分析純），國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；五水氯化鈣（分析純），天津市奧淇醫(yī)科醫(yī)藥銷售公司；乙酸鋅（分析純），天津市北方天醫(yī)化學(xué)試劑廠；無水乙醇（分析純）、二甲基亞砜（分析純），天津基準(zhǔn)化學(xué)試劑有限公司。

馬鈴薯購于天津市南開區(qū)華潤萬家（王頂?shù)痰辏?/p>

1.1.2 儀器

恒溫鼓風(fēng)干燥器，天津市華北科技儀器公司；DX-35BI立式壓力蒸汽滅菌器；ZHJH-C1214C超凈工作臺；PHS-3C pH計，上海精科；HH-3數(shù)顯恒溫水槽，江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司；FTIR-850紅外光譜儀、電子天平（AUY220），日本島津公司；Q2ION紫外光譜儀，德國布魯克公司。

1.2 方法

1.2.1 配體的合成

準(zhǔn)確稱取2 mmol 4-三氟乙酰-3-甲基-1-苯基-吡唑啉酮-5，置于圓底燒瓶中，加入25 mL無水乙醇，攪拌使其溶解。另準(zhǔn)確稱取2 mmol γ-氨基丁酸，置于燒杯中，加入25 mL無水乙醇，攪拌并微熱使其溶解。攪拌同時將含有γ-氨基丁酸的乙醇溶液滴加到4-三氟乙酰-3-甲基-1-苯基-吡唑啉酮-5溶液中，滴加完畢后繼續(xù)攪拌0.5 h，然后在85 ℃水浴中回流反應(yīng)6 h，結(jié)束后趁熱過濾，濾液置于干凈干燥的小燒杯中，濾紙封口，室溫自然蒸發(fā)，所得產(chǎn)物即為配體L1。配體L2的合成與配體L1相似，只需將4-三氟乙酰-3-甲基-1-苯基-吡唑啉酮-5替換成1-苯基-3-甲基- 4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮即可。

1.2.2 配合物的合成

準(zhǔn)確稱取0.2 mmol配體L1置于圓底燒瓶中，加入40 mL無水乙醇，攪拌并微熱使之溶解。另準(zhǔn)確稱取0.1 mmol乙酸鋅置于燒杯中，加入15 mL無水乙醇，攪拌并微熱使其溶解。攪拌下將乙酸鋅溶液逐滴加到配體L1溶液中，滴加完畢后繼續(xù)攪拌0.5 h，然后在90 ℃水浴中回流反應(yīng)3 h，結(jié)束后趁熱過濾，濾液置于干凈干燥的小燒杯中，濾紙封口，室溫自然蒸發(fā)，所得產(chǎn)物即為配體L1-Zn配合物。將上述步驟中的乙酸鋅替換成無水氯化鈣，可得配體L1-Ca配合物。將配體L1替換成配體L2，可得配體L2-Zn配合物和配體L2-Ca配合物。

1.2.3 化合物結(jié)構(gòu)表征

1.2.3.1 紅外可見光譜分析

在波數(shù)4 000～400 cm-1范圍內(nèi)，利用FTIR- 850型紅外光譜儀采用KBr壓片法對配體L1、配體L2及其Ca、Zn的配合物，進(jìn)行光譜掃描。

1.2.3.2 紫外可見光譜分析

以無水乙醇為溶劑，配制質(zhì)量濃度為2.5 g/L 的配體L1、配體L2及其Ca、Zn配合物溶液。以無水乙醇溶液做參比溶液，用Q2ION紫外光譜儀在波長200～400 nm范圍內(nèi)對上述溶液進(jìn)行紫外光譜掃描。

1.2.4 生物活性測試

1.2.4.1 試驗(yàn)準(zhǔn)備

（1）配制溶液。分別稱取一定量的配體L1，配體L2以及其Ca、Zn配合物，用無水乙醇溶解并配制各合成物溶液質(zhì)量濃度為2.5 g/L。

（2）配制PDA固體培養(yǎng)基。將馬鈴薯洗凈去皮，稱取200 g，切成約1 cm的正方形小塊，加水煮爛（煮沸20～30 min，能被玻璃棒戳破即可），用8層紗布過濾，在濾液中加入20 g瓊脂，繼續(xù)加熱攪拌混勻，待瓊脂溶解完全后，加20 g葡萄糖，攪拌均勻，稍冷卻后補(bǔ)足蒸餾水至1 000 mL，分裝，115 ℃滅菌25 min，取出后倒平板，冷卻后備用。

（3）菌絲的活化及培養(yǎng)。在無菌環(huán)境下，在超凈臺上將白玉菇菌種接種到PDA平板中，封口膜封口，25 ℃，55%相對濕度下培養(yǎng)14 d，所得菌絲用于琥珀酸脫氫酶活性測試試驗(yàn)。

1.2.4.2 菌絲脫氫酶活性測試

采用MTT法測試菌絲脫氫酶活性。準(zhǔn)確稱取0.01 g從斜面培養(yǎng)基表面刮取的白玉菇菌絲體，放入10 mL離心管中，向離心管中加入4 mL蒸餾水、0.4 mL 2.5 g/L的MTT溶液、0.2 mL待測化合物溶液，避光35 ℃水浴，靜置2 h，用注射器抽走溶液，僅保留菌絲，然后加入4 mL DMSO，充分振蕩20 min（直至菌絲體褪色至白色）。用紫外可見分光光度計在490 nm波長處測定離心管中DMSO溶液的吸光度，以溶劑DMSO作為參比溶液，以蒸餾水替代待測化合物溶液的離心管為空白對照，計算各吸光度的平均值，并按公式（1）計算抑制率。

抑制率（%）＝[（空白對照處理－藥劑處理）/空白對照處理]×100…………………………（1）

1.2.5 分子對接研究

從蛋白質(zhì)晶體數(shù)據(jù)庫（http://www.rcsb.org）下載琥珀酸脫氫酶（PDB編碼為1NEK）晶體數(shù)據(jù)，在Autodock-tools 1.5.6軟件[17-18]中通過去水、刪除原始配體（泛醌）、添加非極性氫和電荷、設(shè)置原子AD4類型等處理，保存為PBDBQT文件，作為受體。采用Chemdraw軟件繪制配體（L1和L2）分子結(jié)構(gòu)，Chem3D軟件轉(zhuǎn)化為三維構(gòu)象，Autodock-tools 1.5.6軟件將優(yōu)化后的三維結(jié)構(gòu)打開，通過去水、添加電荷和非極性氫等處理，保存為PBDBQT文件，作為配體。泛醌作為對照配體，進(jìn)行對接研究。

運(yùn)行Autogrid程序，以中心坐標(biāo)（87.391，96.108，103.607），格點(diǎn)盒子（Grid Box）為50× 46×66，格點(diǎn)間距為0.037 5 nm，進(jìn)行格點(diǎn)地圖運(yùn)算。采用拉馬克遺傳算法（Lamarckian GA），運(yùn)用Autodock進(jìn)行分子對接，選擇最佳對接構(gòu)象進(jìn)行結(jié)果分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 紅外光譜分析

2.1.1 配體

對合成的兩個配體在400～4 000 cm-1波數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行紅外光譜表征，結(jié)果如圖1所示。

圖1 配體L1（左）和L2（右）的紅外光譜

由圖1可見，3 417.86、3 442.94 cm-1處為—OH的伸縮振動峰，3 061.03、3 057.17cm-1處為芳環(huán)H的伸縮振動峰，2 962.66、2 958.80 cm-1處為—CH3伸縮振動峰，2 937.59、2 926.01 cm-1處為—CH2伸縮振動峰，1 730.15、1 722.43 cm-1處為C＝O的伸縮振動峰，1 676.14、1 614.42 cm-1處為酰胺 C＝O的伸縮振動峰，1 597.06、1 591.27 cm-1處為苯環(huán)骨架的伸縮振動峰，688.59、692.44 cm-1處為單取代苯環(huán)的彎曲振動峰。據(jù)此可推測得到合成的配體化合物結(jié)構(gòu)，如圖2所示。

圖2 配體L1（左）和L2（右）的結(jié)構(gòu)式

2.1.2 配合物

對合成的兩個配體的Ca、Zn配合物在400～ 4 000 cm-1波數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行了紅外光譜表征，其紅外譜圖如圖3～圖4所示。將各化合物的紅外特征峰進(jìn)行匯總，得到表1所示的配體及配合物的部分紅外光譜峰數(shù)據(jù)。

圖3 配體L1（左）和L2（右）鈣配合物的紅外光譜

圖4 配體L1（左）和L2（右）鋅配合物的紅外光譜

表1 配體及配合物的部分紅外光譜數(shù)據(jù) cm

化合物ν—OHνph—Hν—CH3νC＝Oν酰胺C＝Oν單取代苯νM—OνN—M L1＋Ca3 419.793 064.892 935.661 735.931 681.93692.44572.86495.71 L1＋Zn3 419.793 064.892 962.661 693.501 683.86692.52503.42453.27 L13 417.863 061.032 962.661 730.151 676.14688.59—— L2＋Ca3 400.503 057.172 926.011 705.071 620.21700.16507.28445.56 L2＋Zn3 427.513 059.102 926.011 714.721 610.56692.44509.21443.63 L23 442.943 057.172 926.011 722.431 614.42692.44——

注：表中“—”表示不出現(xiàn)

分析圖3～圖4和表1數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，Ca、Zn配合物的光譜圖在453.27～495.71、443.63～445.56 cm-1出現(xiàn)M—N的配位峰，在503.42～572.86、507.28～509.21 cm-1出現(xiàn)M—O的配位峰，表明金屬離子配位成功。配合物譜圖中3 419.79、3 400.50～3 427.51 cm-1處為O—H的伸縮振動峰，1 693.50～1 735.93、1 705.07～1 714.72 cm-1處為 C＝O的伸縮振動峰，而配體的O—H伸縮振動峰在3 417.86、3 442.94 cm-1，C＝O的伸縮振動峰在1 730.15、1 722.43 cm-1。與配體相比，配合物的O—H和C＝O伸縮振動峰發(fā)生明顯移動，表明O—H、N—H和C＝O參與配位。據(jù)此可以推斷出所合成配合物的結(jié)構(gòu)式，如圖5所示。

圖5 配體L1（左）和L2（右）所合成配合物的結(jié)構(gòu)式

2.2 配體及配合物的紫外表征分析

以無水乙醇為溶劑，在波長200～400 nm范圍處對配體及其金屬配合物進(jìn)行紫外光譜測定，結(jié)果如表2所示。從表2可以看出，在200～400 nm范圍內(nèi)，對合成的化合物進(jìn)行紫外光譜測定，在化合物的紫外光譜上，202～207 nm范圍吸收峰為K帶，多含有共軛雙鍵，歸屬于σ→π*躍遷。配 體與其配合物相比，發(fā)生了移動，表明配位反應(yīng)成功。

表2 配體及配合物的紫外光譜數(shù)據(jù) nm

化合物λmax K帶B帶R帶 L1＋Ca203253290 L1＋Zn207251290 L1202252284 L2＋Ca202253301 L2＋Zn202252302 L2207251289

由表2可知，240～260 nm范圍吸收峰為B帶，是芳香族化合物的特征吸收峰，歸屬于ππ*躍遷。配體與其配合物相比，吸收峰發(fā)生了變化，說明發(fā)生了反應(yīng)。284～302 nm范圍吸收峰為R帶，可能含C＝O、—N＝O、—N＝N—等基團(tuán)，歸屬于nπ* 躍遷，配體與其配合物相比，發(fā)生了紅移，表明配位反應(yīng)成功。綜上所述，化合物應(yīng)存在雙鍵，可能含有苯環(huán)等結(jié)構(gòu)。

2.3 MTT法測定菌絲脫氫酶活性結(jié)果分析

采用分光光度法在490 nm處測定各待測化合物與菌絲脫氫酶作用后DMSO溶液的吸光度。吸光度值越低，抑制率越大，表明該化合物對菌絲脫氫酶抑制能力越強(qiáng)。MTT法測定各化合物吸光度和抑制率數(shù)據(jù)如表3所示。

表3 MTT法測定化合物的吸光度和抑制率

化合物吸光度平均值抑制率/% L10.0960.1280.0760.10053.5 L1＋Zn0.0700.0960.0840.08361.4 L1＋Ca0.0670.0890.0760.07764.2 L20.0540.0560.0810.06470.2 L2＋Zn0.0740.0720.0890.07863.7 L2＋Ca0.0550.0680.1400.08859.1 Blank0.2550.1820.2080.215 0.0

由表3可知，合成的6個化合物對白玉菇菌絲脫氫酶活性均有一定的抑制能力，抑制能力由大到小的順序依次是：L2＞L1＋Ca＞L2＋Zn＞L1＋Zn＞L2＋Ca＞L1。對兩個配體而言，L2抑制效果遠(yuǎn)好于L1。配體與配合物相對比，L2好于其配合物，而L1弱于其配合物。

2.4 分子對接結(jié)果分析

分子對接法是利用空間結(jié)構(gòu)互補(bǔ)和能量最小化原則在受體活性位點(diǎn)區(qū)域進(jìn)行配體構(gòu)象搜尋，進(jìn)而確定配體與受體能否產(chǎn)生相互作用以及它們之間的最佳結(jié)合模式，該方法是研究酶與配體之間相互作用的重要手段之一[19]。本試驗(yàn)中以琥珀酸脫氫酶為受體，將原始配體泛醌、配體L1和配體L2分別對接到琥珀酸脫氫酶分子的活性中心，得到了對接的最穩(wěn)定構(gòu)象和最低對接能，結(jié)果如表4和圖6所示。

表4 配體與琥珀酸脫氫酶的分子對接結(jié)果

配體泛醌配體L1配體L2 最低對接能/kJ?mol-1-23.56-29.19-34.10 抑制常數(shù)/μm 77.78 8.08 1.12

圖6 配體L1（左）和配體L2（右）與琥珀酸脫氫酶對接的最穩(wěn)定構(gòu)象

從表4和圖6可以看出，配體L1、配體L2與琥珀酸脫氫酶的最低對接能低于原始配體泛醌與琥珀酸脫氫酶的最低對接能，表明配體L1、配體L2與琥珀酸脫氫酶的對接能力好于原始配體泛醌。配體L1與琥珀酸脫氫酶的最低對接能高于配體L2與琥珀酸脫氫酶的最低對接能，表明配體L2與琥珀酸脫氫酶的對接能力好于配體L1。從抑制常數(shù)的大小來看，也具有這樣的特點(diǎn)。此結(jié)果與MTT試驗(yàn)結(jié)果一致，說明配體L1和配體L2可能是通過與泛醌進(jìn)行結(jié)合競爭表現(xiàn)出對琥珀酸脫氫酶的抑制活性。

3 結(jié)論

本研究中通過結(jié)構(gòu)拼接方法將γ-氨基丁酸引入吡唑啉酮的藥物分子中，設(shè)計合成了γ-氨基丁酸吡唑啉酮衍生物及金屬配合物，利用紅外吸收光譜、紫外可見吸收光譜對化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，并采用MTT法測定了6種化合物對白玉菇菌絲脫氫酶活性的影響。研究發(fā)現(xiàn)，6種化合物對白玉菇菌絲脫氫酶的活性均有抑制作用，其中配體L2對白玉菇菌絲脫氫酶活性的抑制能力最強(qiáng)，配體L1最差。采用分子對接法研究了菌絲脫氫酶與泛醌、配體L1、配體L2的相互作用，發(fā)現(xiàn)兩個配體與菌絲脫氫酶的結(jié)合能力均好于原始配體泛醌，且配體L2好于配體L1，此結(jié)果與MTT試驗(yàn)結(jié)果一致。說明配體L1和配體L2可能是通過與泛醌進(jìn)行結(jié)合競爭表現(xiàn)出對琥珀酸脫氫酶的抑制活性。

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Synthesis of the derivatives from 4-acylpyrazolone-5 and γ-aminobutyric acid and their effects on the dehydrogenase activity ofmycelia

Wang Xina, Shi Xinyimeia, Xie Fenlana, Fu Zhuanga, Zhu Hualinga, Corresponding Author, Ban Litongb

（Tianjin Agricultural University, a. College of Basic Sciences, b. College of Agronomy and Resource Environment, Tianjin 300392, China）

A new ligand（L1）derived from γ-aminobutyric acid and 4-trifluoroacetyl-3- methyl-1-phenyl-5-pyrazolone, and a new ligand（L2）derived from γ-aminobutyric acid and 1-phenyl-3-methyl-4-benzoyl-5-pyrazolone were synthesized and characterized by IR and UV, so did their Ca, Zn complexes. The inhibititted effect of the compounds on the mycelium dehydrogenase activity ofwas determined by MTT methods. The results showed that ligand L2 had stronger inhibitition ability to mycelium dehydrogenase while ligand L1 was the weaker. Molecular docking method was used to analysize the interaction of the mycelium dehydrogenase and the ligands. The results suggested that the two new ligands showed higher interactions to mycelium dehydrogenase than original ubiquinone, and ligand L2 showed higher interactions to mycelium dehydrogenase than ligand L1.

γ-aminobutyric acid; derivatives; synthesis; scharacterization;; dehydrogenase activity

1008-5394（2022）02-0001-06

10.19640/j.cnki.jtau.2022.02.001

O621.1

A

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